CN107412850A - 一种表面降解的可注射骨填充材料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种表面降解的可注射骨填充材料及其制备方法。以聚甲基丙烯酸甲酯为基材，添加可降解金属和/或合金颗粒，通过固相和液相成分设计，使其具有良好的可注射性和固化性能，经注射植入到体内后，可在体内发生固化。材料表面的可降解金属和/或合金颗粒与体液发生反应而降解，表面形成孔洞，通过骨长入表面孔洞形成骨组织与材料的机械咬合来增强材料/骨组织界面强度。本发明提供的材料可大幅提高聚甲基丙烯酸甲酯材料体系与骨组织的界面结合强度，同时具有良好生物安全性，注射性、固化性能和优异的力学强度，可用于骨缺损填充、关节成形术、股骨头坏死治疗及脊柱手术等领域。本发明制备方法工艺简单、设备要求低、重复性好。

Description

一种表面降解的可注射骨填充材料及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种骨填充材料及其制备方法，特别涉及一种表面降解的可注射骨填充材料及其制备方法。本发明涉及医用材料、医疗器械、医药卫生等领域。

背景技术

可注射骨填充材料在骨科手术，特别是微创手术中具有重要的应用价值。目前，可注射骨填充材料已经应用于骨缺损的填充、关节假体固定以及经皮椎体成形术等骨科手术领域。聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）体系可注射骨填充材料由于其优异的操作性能和力学性能等优势是目前应用最为广泛的可注射骨填充材料，甚至在目前在经皮椎体成形术等治疗中的唯一临床使用的可注射骨填充材料。

现有临床使用的PMMA骨填充材料缺乏有效的骨整合性能，因而其光滑的表面与周围骨组织的结合强度较差，导致材料后期松动，最终导致植入失败。

发明内容

本发明针对现有PMMA骨填充材料存在的不足，提供一种具有优异的材料/骨界面结合强度、力学强度、操作性、显影性和生物安全性的可注射骨填充材料及其制备方法。

实现本发明目的的技术方案是提供一种表面降解的可注射骨填充材料，它包括固态粉体组分和液体组分，按质量体积比（0.5～3g）：1ml混合形成；所述的固态粉体组分包括聚甲基丙烯酸甲酯粉体、过氧化苯甲酰、显影剂和可降解金属和/或合金颗粒，其中，聚甲基丙烯酸甲酯粉体、过氧化苯甲酰、显影剂的质量比为（50～70）：（0.1～3）：（27～50），可降解金属和/或合金颗粒占固态粉体质量百分数为3～40%；所述的液体组分包括甲基丙烯酸甲酯单体、N,N-二甲基聚合甲苯胺、对苯二酚，其中，甲基丙烯酸甲酯单体、N,N-二甲基聚合甲苯胺的质量比为（98～99.5）：（0.5～2），对苯二酚的浓度为5～10ppm。

本发明技术方案还包括一种表面降解的可注射骨填充材料的制备方法，步骤如下：

（1）按质量比（50～70）：（0.1～3）：（27～50），将聚甲基丙烯酸甲酯粉体、过氧化苯甲酰、显影剂混合，再加入可降解金属和/或合金颗粒混合均匀，得到固态粉体；可降解金属和/或合金颗粒占固态粉体质量百分数为3～40%；

（2）将甲基丙烯酸甲酯单体、N,N-二甲基聚合甲苯胺、对苯二酚液体均匀混合，其中，甲基丙烯酸甲酯单体、N,N-二甲基聚合甲苯胺的质量比为（98～99.5）：（0.5～2），对苯二酚的浓度为5～10ppm；

（3）将步骤（1）得到的固态粉体和步骤（2）得到的液体在温度为4-23℃的条件下保温1小时以上, 再后在温度为23±1℃的条件下，将步骤（2）所述液体加入到步骤（1）所述固态粉体中，固态粉体与液体的质量体积比为（0.5～3g）：1ml，充分搅拌混合后，得到一种表面降解的可注射骨填充材料。

本发明所述的可降解金属和/或合金颗粒为粒径80～1000μm的纯锌、锌合金、纯镁和镁合金中的一种，或任意组合。所述的纯锌，其锌元素质量分数＞99%；所述的锌合金中含有元素铜、镁、银、锰、硒、锶、钙、铁、锆、硅、稀土元素中的一种，或任意组合，其中，合金元素质量分数总和为1～50%；所述的纯镁，其镁元素质量分数＞99%；所述的镁合金中含有合金元素锌、铜、银、锰、硒、锶、钙、铁、锆、硅、稀土元素中的一种，或任意组合，其中，合金元素质量分数总和为1～50%。所述的稀土元素为钪、钇、镧、铈、镨、钕、钜、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥中的一种，或任意组合。

所述的聚甲基丙烯酸甲酯粉体的粒径为5～100μm。

所述的显影剂为粒径5～50μm的氧化锆粉体，或粒径为0.5～5μm的硫酸钡粉体。

本发明将可降解金属和/或合金颗粒复合到PMMA基体中，制备一种表面降解的可注射骨填充材料。通过可降解金属和/或合金的加入，本发明提供的材料植入体内后，表面逐渐形成孔洞；通过限定可降解金属和/或合金的尺寸，可以获得适宜的表面孔径尺寸以诱导骨长入；同时通过限定可降解金属和/或合金的质量比，保证材料表面形成足够多的孔洞以形成有效的材料与骨组织的机械咬合，从而显著提高材料与骨组织的界面结合强度，防止材料失稳，提高手术植入成功率。另一方面，通过限定可降解金属和/或合金的含量及粒径，同时可以避免可降解金属颗粒相互接触而引起的材料内部降解所导致的材料力学性能下降。

大量金属和/或合金颗粒的添加恶化PMMA体系的注射性和固化性，使其失去临床使用价值。本发明通过在体系中添加过氧化苯甲酰、N,N-二甲基聚合甲苯胺、对苯二酚，并控制材料中各成分比例和制备温度，优化材料的注射性和固化性。此外，通过在配方中添加了适量显影剂，使得该可注射材料体系在手术中X光清晰可见，真正具有临床应用价值。

相对于可降解高分子和可降解陶瓷基粉体材料，可降解金属和/或合金粉体的粒径和形状易于控制；而且金属类粉体不易团聚，易于控制其在基体中的分散状态，从而控制降解后材料表面的孔径和孔分布；此外，金属材料优异的力学性能保证了制备的PMMA基材料良好的力学性能。

综上，本发明通过对材料体系的成分设计及其比例优化，得到的表面降解的可注射骨填充材料具有优异的材料/骨界面结合强度、力学强度、操作性、显影性和生物安全性。与现有骨填充材料及制备方法相比，本发明具有如下有益效果：

1.本发明在保持PMMA材料的固化性能、注射性能和力学性能的同时，通过表面可降解材料的降解形成孔洞并伴随骨长入，提高材料与骨界面结合强度。

2.本发明利用的可降解金属颗粒，制备简单，原料来源丰富，成本低廉，且对环境友好，对人体无害。

3.本发明所制备的材料具有X光显影性和生物安全性，可用于骨缺损填充、关节成形术、股骨头坏死治疗及椎体成形术等骨科手术领域，尤其是微创骨科手术领域。

4.相对于PMMA基骨填充材料，本发明所制备的材料固化放热显著降低，避免产生高温造成组织损伤。

5.本发明提供了一种可持续释放有益金属离子的骨填充材料。所述材料植入体内后可向周围持续地释放适量有益金属离子，如铜、锌、镁、硅、锶。上述金属离子为人体中的有益元素，特别是对骨骼健康具有重要作用。在体内适量释放上述离子，可为骨骼系统补充有益元素，并且可以防治由于上述元素缺乏引起的一些疾病。

6.本发明通过对可降解金属颗粒的成分设计，可以同时实现材料抗感染和促血管化的功能。

附图说明

图1是本发明实施例1提供的一种表面降解的可注射骨填充材料（20%-Mg）的扫描电镜图。

图2是本发明实施例1制备的2%-Mg可注射骨填充材料的扫描电镜图。

图3是本发明实施例1制备的不可降解可注射骨填充材料（PMMA）的扫描电镜图。

图4是本发明实施例1制备的20%-Mg可注射骨填充材料浸泡30天后表面扫描电镜图。

图5 是本发明实施例1制备的2%-Mg可注射骨填充材料浸泡30天后表面扫描电镜图。

图6是本发明实施例1制备的不可降解可注射骨填充材料（PMMA）浸泡30天后表面扫描电镜图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明技术方案作进一步说明。

实施例1：

将PMMA粉体、过氧化苯甲酰、二氧化锆以质量比60：2：38均匀混合，然后将Mg-Cu合金（1.5wt.% Cu）加入，其质量百分数占总粉体的20%，均匀混合。将MMA单体、N,N-二甲基聚合甲苯胺以质量比99:1混合，然后加入对苯二酚，使其浓度为5ppm。将上述固态粉体与液体在4℃放置1小时，然后在23℃下，以质量体积比3g：1ml进行混合，制备表面降解的可注射骨填充材料，记作20%-Mg。其中PMMA粉体粒径为50～70μm，氧化锆粉体粒径为5～20μm，Mg-Cu合金粉体粒径为80～150μm。上述材料简称为20%-Mg，

在其它制备条件相同的情况下，以 Mg-Cu合金质量百分数占总粉体的2%的材料（记作2%-Mg），不含Mg-Cu合金粉体的不可降解可注射骨填充材料材料（记作PMMA）作为两个对照组。

参见附图1、2和3，扫描电镜观察显示，图1的20%-Mg骨填充材料均匀分布大量镁合金颗粒，图2的2%-Mg骨填充材料则几乎看不到镁合金颗粒的分布，图3为PMMA骨填充材料,其中无镁颗粒。

利用体外浸泡实验测试材料的降解性能，采用模拟体液作为浸泡液，浸泡比例为1.25cm²/ml，每天更新浸泡液。参见附图4、5和6，浸泡30天后，扫描电镜观察显示，图4的20%-Mg骨填充材料表面产生大量孔洞，而图5的2%-Mg骨填充材料产生极少孔洞，图6的PMMA骨填充材料表面则无明显变化。

通过模具，制备直径1.9mm，长度8mm的材料样品。利用手钻在SD大鼠股骨干双侧皮质打穿，孔直径2mm。将含有Mg-Cu合金材料和对照组材料植入，然后封创，每组4个样本。两个月将大鼠处死，将带有材料样品的骨组织取出进行推出实验。结果显示20%-Mg骨填充材料组的平均推出力（11.8±2.2N）显著高于2%-Mg骨填充材料组（8.3±2.7N）和PMMA材料组（8.1±3.7N），而2%-Mg骨填充材料组和PMMA材料组无明显差异。扫描电镜对植入后样品表面进行观察，显示20%-Mg骨填充材料组样品表面有大量孔洞，而2%-Mg骨填充材料组无明显孔洞，PMMA材料组则表面光滑无孔洞。

实施例2：

将PMMA粉体、过氧化苯甲酰、硫酸钡以质量比70：2：28均匀混合，然后将Zn-Ag合金（5wt.% Ag）加入，其质量百分数占总粉体的25%，然后均匀混合。将MMA单体、N,N-二甲基聚合甲苯胺以质量比98.5:1.5混合，然后加入对苯二酚，浓度为8ppm。将上述固态粉体与液体在10℃放置2小时，然后在23℃下，以质量体积比2.5g：1ml进行混合，制备可注射骨填充材料。其中PMMA粉体粒径为50～70μm，硫酸钡粉体粒径为1～2μm，Zn-Ag合金粉体粒径均为300-400μm。其它制备条件相同，不含Zn-Ag合金粉体的PMMA基材料作为对照组。

利用体外浸泡实验测试材料的降解性能，采用模拟体液作为浸泡液，浸泡比例为1.25cm²/ml，每天更新浸泡液。浸泡30天后，扫描电镜观察显示含有Zn-Ag合金的PMMA基材料表面产生大量孔洞，而对照组材料无明显变化。

将大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌种植在含Zn-Ag的材料及对照材料表面。24小时后，利用细菌活死染色观察骨填充材料表面细菌粘附和活死情况，结果显示含Zn-Ag骨填充材料表面总细菌量，活细菌量和死活细菌比均明显低于对照组骨填充材料，结果有显著性差异。将成骨细胞种植在三种骨填充材料表面，24小时后进行细胞活死染色，结果显示成骨细胞在含Zn-Ag骨填充材料表面活细胞数量大于对照组骨填充材料，而死活细胞比例低于对照组骨填充材料。

通过模具，制备直径1.9mm，长度8mm的材料样品。利用手钻在SD大鼠股骨干双侧皮质打穿，孔直径2mm。将含有Zn-Ag合金材料和对照组材料植入，然后封创，每组4个样本。三个月将大鼠处死，将带有材料样品的骨组织取出进行推出实验。结果显示含有Zn-Ag合金的材料组的平均推出力（15.6±2.7N）显著高于对照组（9.2±3.4N）。扫描电镜对植入后样品表面进行观察，显示含有Zn-Ag合金的材料组样品表面有大量孔洞，孔洞内部有类骨质，而对照组表面光滑无孔洞。

实施例3：

将PMMA粉体、过氧化苯甲酰、氧化锆以质量比65：2：33均匀混合，然后将分别将纯锌（Zn＞99.5wt.%）、Zn-Cu、Zn-Ag、Zn-Mg加入，合金成分及合金质量百分数见表1，然后均匀混合。将MMA单体、N,N-二甲基聚合甲苯胺以质量比99:1混合，然后加入对苯二酚，浓度为6ppm。将上述固态粉体与液体在20℃放置12小时，然后在23℃下，以质量体积比2g：1ml进行混合，制备骨填充材料。其中PMMA粉体粒径为50-70μm，二氧化锆粉体粒径为10～20μm，金属及合金粉体粒径均为100～200μm。其它制备条件相同，但不含合金粉体的骨填充材料作为对照组。

利用体外浸泡实验测试材料的降解性能，样品尺寸为直径10mm，厚度2mm。采用模拟体液作为浸泡液，浸泡比例为1.25cm²/ml，每天更新浸泡液。浸泡前称量每个样品的质量，浸泡60天后，回收样品，然后烘干，称重。计算失重率，失重率=（原始质量-浸泡后质量）/原始质量×100%。

同时，根据国标GBT16886.5-2003医疗器械生物学评价，对骨填充材料浸出液对NIH3T3细胞（小鼠成纤维细胞）的细胞毒性进行了评价，结果见表1。

结果显示加入金属颗粒的骨填充材料均产生失重，表明金属颗粒发生降解。同时，加入金属颗粒的骨填充材料的细胞相容性满足生物安全性要求。

表1 实施例3骨填充材料的失重率和生物安全性测试结果

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实施例4：

将PMMA粉体、过氧化苯甲酰、硫酸钡以质量比59：1：40均匀混合，然后将分别将不同成分的纯镁、Mg-Zn、Mg-Sr、Mg-Zn-Ag、Mg-Zn-Zr合金粉体加入，合金成分及所占质量百分数见表2，然后均匀混合。将MMA单体、N,N-二甲基聚合甲苯胺以质量比99:1混合，然后加入对苯二酚，浓度为6ppm。将上述固态粉体与液体在23℃放置24小时，然后在23℃下，以质量体积比2g：1ml进行混合，制备表面降解可注射骨填充材料。其中PMMA粉体粒径为70～90μm，硫酸钡粉体粒径为1～2μm，合金粉体粒径均为200～300μm。其它制备条件相同，但不含合金粉体的骨填充材料作为对照组1。

利用实施例3所述方法测量了上述骨填充材料的失重率；同时对骨填充材料浸出液对NIH3T3细胞的细胞毒性进行了评价，结果见表2。

为了表明添加剂的效果，按照以下方法（不含添加剂）制备材料：分别将上述不同成分的纯镁、Mg-Zn、Mg-Sr、Mg-Zn-Ag、Mg-Zn-Zr合金粉体加入PMMA粉体，然后均匀混合。将上述固态粉体与MMA单体在23℃放置24小时，然后在23℃下，以质量体积比2g：1ml进行混合，制备可注射骨填充材料。其它制备条件相同，但不含合金粉体的骨填充材料作为对照组2。

按照以下方法测试所有含有添加剂和不含添加剂配方骨填充材料的注射性：将等量各组混合后的粉体和液体混合物分别加入到同规格注射器中，在混合物不粘乳胶手套时开始以50N的恒力将其推出，最终推出的材料与原始材料质量比定义为注射率，该值越高注射性越佳。根据ASTM C266-99标准和ISO 5833: 2002标准对所有含有添加剂和不含添加剂配方骨填充材料的固化时间和聚合温度进行测量。测量结果见表3。

结果显示加入金属颗粒的骨填充材料均产生失重，表明金属颗粒发生降解。同时，加入金属颗粒的骨填充材料的细胞相容性满足生物安全性要求。无添加剂的含金属颗粒材料体系注射性和固化时间相对于无添加剂无金属颗粒材料体系（参考材料）相比有较大变化，不适合临床使用。而含添加剂的材料上述性能相对于无添加剂无金属颗粒材料体系则无显著性差异。此外，含有金属颗粒的材料聚合温度相对于无金属颗粒材料显著降低。

表2 实施例4骨填充材料的性能测试结果

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表3实施例4骨填充材料的注射性、固化时间和聚合温度测试结果

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Claims (7)

1.一种表面降解的可注射骨填充材料，其特征在于：[Xiao1] 所述的固态粉体组分包括聚甲基丙烯酸甲酯粉体、过氧化苯甲酰、显影剂和可降解金属和/或合金颗粒，其中，聚甲基丙烯酸甲酯粉体、过氧化苯甲酰、显影剂的质量比为（50～70）：（0.1～3）：（27～50），可降解金属和/或合金颗粒占固态粉体质量百分数为3～40%；所述的液体组分包括甲基丙烯酸甲酯单体、N,N-二甲基聚合甲苯胺、对苯二酚，其中，甲基丙烯酸甲酯单体、N,N-二甲基聚合甲苯胺的质量比为（98～99.5）：（0.5～2），对苯二酚的浓度为5～10ppm。

2.根据权利要求1所述的一种表面降解的可注射骨填充材料，其特征在于：所述的可降解金属和/或合金颗粒为粒径80～1000μm的纯锌、锌合金、纯镁和镁合金中的一种，或任意组合。

3.根据权利要求1所述的一种表面降解的可注射骨填充材料，其特征在于：所述的聚甲基丙烯酸甲酯粉体的粒径为5～100μm。

4.根据权利要求1所述的一种表面降解的可注射骨填充材料，其特征在于：所述的显影剂为粒径5～50μm的氧化锆粉体，或粒径为0.5～5μm的硫酸钡粉体。

5.根据权利要求2所述的一种表面降解的可注射骨填充材料，其特征在于：所述的纯锌，其锌元素质量分数＞99%；所述的锌合金中含有元素铜、镁、银、锰、硒、锶、钙、铁、锆、硅、稀土元素中的一种，或任意组合，其中，合金元素质量分数总和为1～50%；所述的纯镁，其镁元素质量分数＞99%；所述的镁合金中含有合金元素锌、铜、银、锰、硒、锶、钙、铁、锆、硅、稀土元素中的一种，或任意组合，其中，合金元素质量分数总和为1～50%。

6.根据权利要求5所述的一种表面降解的可注射骨填充材料，其特征在于：所述的稀土元素为钪、钇、镧、铈、镨、钕、钜、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥中的一种，或任意组合。

7.如权利要求1所述的一种表面降解的可注射骨填充材料的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）按质量比（50～70）：（0.1～3）：（27～50），将聚甲基丙烯酸甲酯粉体、过氧化苯甲酰、显影剂混合，再加入可降解金属和/或合金颗粒混合均匀，得到固态粉体；可降解金属和/或合金颗粒占固态粉体质量百分数为3～40%；

（2）将甲基丙烯酸甲酯单体、N,N-二甲基聚合甲苯胺、对苯二酚液体均匀混合，其中，甲基丙烯酸甲酯单体、N,N-二甲基聚合甲苯胺的质量比为（98～99.5）：（0.5～2），对苯二酚的浓度为5～10ppm；

（3）将步骤（1）得到的固态粉体和步骤（2）得到的液体在温度为4-23℃的条件下保温1小时以上, 再后在温度为23±1℃的条件下，将步骤（2）所述液体加入到步骤（1）所述固态粉体中，固态粉体与液体的质量体积比为（0.5～3g）：1ml，充分搅拌混合后，得到一种表面降解的可注射骨填充材料。