CN107412733B - 一种高活性注射用脑蛋白水解物（ii）组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高活性注射用脑蛋白水解物（Ⅱ）的组合物及其应用，该组合物的配方组成为：总氮为27.45mg～33.55mg的注射用脑蛋白水解物（Ⅱ）与5～10mg的甘露聚糖肽。该高活性注射用脑蛋白水解物（Ⅱ）的组合物，其小分子多肽含量高于100mg，并首次将甘露聚糖肽和脑蛋白水解物（Ⅱ）配伍，通过合适的比例调配，激活细胞免疫，改善脑组织缺血缺氧，降低颅脑术后感染，促进伤口愈合，缩短病程，对提高患者的治愈率有较高的临床价值。

Description

一种高活性注射用脑蛋白水解物（II）组合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及到一种高活性的注射用脑蛋白水解物(Ⅱ) 组合物及其应用。
背景技术
脑蛋白水解物富含活性多肽和氨基酸，初步认为其药理作用是具有肽能神经营养作用。低分子肽具有强大的生物活性，能调节人体脑代谢、神经传递及神经生长，提高葡萄糖分解酶活性，增加脑对葡萄糖的无氧能量代谢，降低脑内乳酸的浓度，在缺血缺氧时对神经细胞的线粒体有保护作用。临床主要用于颅脑损伤、脑血管病后遗症、老年性痴呆症等。
脑蛋白水解物对大脑组织细胞的作用机制比较复杂，综合有关文献报道认为，脑蛋白水解物直接向脑细胞提供肽。肽类物质的供给在脑细胞代谢过程中发挥重要作用。颅脑损伤对营养的需求更高，给予脑蛋白水解物后脑细胞可以选择其所需的适宜的氨基酸序列的多肽。此外，脑蛋白水解物可以消除实验动物在血脑屏障区葡萄糖转运的抑制作用，增加葡萄糖供应，从而增加大脑活动所需的能量。
颅脑损伤是创伤性疾病中的高发类型，严重者常伴颅骨骨折、脑挫裂伤、颅内血肿等，需及时手术处理。由于患者常伴有创口污染，加之创作应激、手术打击、神经内分泌-免疫网络调节功能紊乱等，术后感染值得重视。基于目前国家严令加强抗生素的进一步规范管理，防止滥用抗生素的前提下尽量减少术后感染风险，提高愈合质量，成为当今值得重视的课题。
甘露聚糖肽由不同链长的甘露聚糖肽分子构成，分子质量约为71ku。甘露聚糖肽中总糖的含量为87.7％～90.3％，主要为甘露糖以及少量的葡萄糖残基；氨基酸总含量为4.5％～6.2％，主要为天门冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、丙氨酸和亮氨酸，其中糖链与肽链的连接有N—糖苷键连接和O—糖苷键连接两种方式。本品为免疫增强剂，对人的淋巴细胞有直接激活作用，能促进胸腺淋巴细胞分化与增殖，提高机体抗肿瘤免疫功能，激活吞噬细胞，使白细胞生成增加，促进补体和白细胞介素-1的生成，提高骨髓造血功能。
综上，高活性的脑蛋白水解物(Ⅱ)结合甘露聚糖肽具有如下功能优势：具有更多的小分子多肽，更高的生物活性，调节和改善神经元的代谢，促进突触的形成，诱导神经元分化，更好地保护神经细胞免受各种缺血和神经毒素的损害，显著降低颅脑术后感染，促进伤口愈合，缩短病程，二者结合明显改善脑缺血缺氧状态，提高颅脑损伤的治愈率。
发明内容
本发明的目的是提供一种高活性的注射用脑蛋白水解物(Ⅱ)的药用组合物及其应用。
一种高活性的注射用脑蛋白水解物(Ⅱ)的药用组合物，其特征在于组成是：
脑蛋白水解物(Ⅱ) 总氮27.45mg～33.55mg
甘露聚糖肽 5～10mg
甘露醇 400mg
一种高活性的注射用脑蛋白水解物(Ⅱ)的药用组合物，其特征在于脑蛋白水解物(Ⅱ)总氮为27.45mg～33.55mg，产品小分子多肽含量高于100mg；
一种高活性的注射用脑蛋白水解物(Ⅱ)的药用组合物，其特征在于含甘露聚糖肽5～10mg；
一种高活性的注射用脑蛋白水解物(Ⅱ)的药用组合物，其特征在于以下制备方法：
按比例称取甘露聚糖肽、甘露醇，加入脑蛋白水解物(Ⅱ)溶液中，搅拌溶解，按每支5ml装量灌装于10ml的管制瓶中，置真空冷冻干燥机中，冻干时间不长于30小时。
冻干曲线为：预冻－40℃为3～5小时、－40℃～－15℃为3～5小时、－ 15℃～－5℃为3～5小时、－5℃～5℃为2小时、5℃～40℃为3小时、40℃为 8～12小时。
本发明所述的一种高活性的注射用脑蛋白水解物(Ⅱ)的药用组合物具有如下显著优势：
1.组合后，组合物中小分子多肽的总含量增加，生物活性较单独使用注射用脑蛋白水解物(Ⅱ)和甘露聚糖肽明显增强；
2.发挥功能互补作用，同步修复和保护受损脑组织。甘露聚糖肽在对抗颅脑术后感染、促进伤口愈合的同时，注射用脑蛋白水解物(Ⅱ)通过调节和改善神经元代谢，保护神经细胞，改善脑缺血缺氧状态；
3.该药用组合物较单独使用注射用脑蛋白水解物(Ⅱ)和甘露聚糖肽，能加快伤口愈合速度，缩短病程，提高颅脑损伤的治愈率。
具体实施方式
实施例1
按以下处方制备脑蛋白水解物(Ⅱ)和甘露聚糖肽的冻干粉针：
脑蛋白水解物(Ⅱ) 总氮30.5mg
甘露聚糖肽 5mg
甘露醇 400mg
按比例称取甘露聚糖肽、甘露醇，加入脑蛋白水解物(Ⅱ)溶液中，搅拌溶解，按每支5ml装量灌装于10ml的管制瓶中，置真空冷冻干燥机中，冻干时间不长于30小时，制备1000支。
冻干曲线为：预冻－40℃为4小时、－40℃～－15℃为4小时、－15℃～－ 5℃为4小时、－5℃～+5℃为2小时、+5℃～+40℃为3小时、+40℃为10 小时。
实施例2
按以下处方制备脑蛋白水解物(Ⅱ)和甘露聚糖肽的冻干粉针：
脑蛋白水解物(Ⅱ) 总氮30.5mg
甘露聚糖肽 10mg
甘露醇 400mg
按比例称取甘露聚糖肽、甘露醇，加入脑蛋白水解物(Ⅱ)溶液中，搅拌溶解，按每支5ml装量灌装于10ml的管制瓶中，置真空冷冻干燥机中，冻干时间不长于30小时，制备1000支。
冻干曲线为：预冻－40℃为4小时、－40℃～－15℃为4小时、－15℃～－ 5℃为4小时、－5℃～+5℃为2小时、+5℃～+40℃为3小时、+40℃为10 小时。
对比例1
按以下处方制备甘露聚糖肽冻干粉针：
甘露聚糖肽 10mg
甘露醇 400mg
按比例称取甘露聚糖肽、甘露醇，加入水中，搅拌溶解，按每支5ml装量灌装于10ml的管制瓶中，置真空冷冻干燥机中，冻干时间不长于30小时，制备 1000支。
冻干曲线为：预冻－40℃为4小时、－40℃～－15℃为4小时、－15℃～－ 5℃为4小时、－5℃～+5℃为2小时、+5℃～+40℃为3小时、+40℃为10 小时。
对比例2
按以下处方制备脑蛋白水解物(Ⅱ)冻干粉针：
脑蛋白水解物(Ⅱ) 总氮30.5mg
甘露醇 400mg
按比例称取甘露醇，加入脑蛋白水解物(Ⅱ)溶液中，搅拌溶解，按每支 5ml装量灌装于10ml的管制瓶中，置真空冷冻干燥机中，冻干时间不长于30小时，制备1000支。
冻干曲线为：预冻－40℃为4小时、－40℃～－15℃为4小时、－15℃～－ 5℃为4小时、－5℃～+5℃为2小时、+5℃～+40℃为3小时、+40℃为10 小时。
实施例3
颅脑损伤治愈实验：
根据文献资料《解放军医学院学报》2017年第1期47-51页，构建大鼠中度颅脑损伤模型50只，实验鼠被随机分为5组，每组10只，具体如下所示：
(1)空白组：清理伤口并包扎；
(2)实验组1：清理伤口并包扎，静脉注射实施例1制备的脑蛋白水解物 (Ⅱ)和甘露聚糖肽的冻干粉针，注射量以配方中脑蛋白水解物为对照(0.5mg/kg 体重)；
(3)实验组2：清理伤口并包扎，静脉注射实施例2制备的脑蛋白水解物 (Ⅱ)和甘露聚糖肽的冻干粉针，注射量以配方中脑蛋白水解物为对照(0.5mg/kg 体重)；
(4)对照组1：清理伤口并包扎，静脉注射对比例1制备的甘露聚糖肽冻干粉针，注射量参照对照组2；
(5)对照组2：清理伤口并包扎，静脉注射对比例2制备的脑蛋白水解物 (Ⅱ)冻干粉针，注射量以配方中脑蛋白水解物为对照(0.5mg/kg体重)。
将以上五个组的实验鼠置于控制环境中，室温(22±2)℃、相对湿度(50 ±5)％、12h昼-12h夜循环照明环境中饲养，定时按以上实验方案注射药物，每日两次，间隔8小时，实验周期为4周，考察实验大鼠的治愈率，结果如下：
存活/治 第0周 第一周 第二周 第三周 第四周
空白组 10/0 3/0 0/0 0/0 0/0
实验组1 10/0 10/0 9/0 8/0 8/8
实验组2 10/0 10/0 10/0 9/0 9/8
对照组1 10/0 6/0 2/0 0/0 0/0
对照组2 10/0 6/0 1/0 0/0 0/0
实验结果显示：
第一周，空白组10只大鼠颅脑损伤都出现感染情况，其中7只死亡，3只中度感染，实验组1、实验组2未出现感染情况，对照组1表现轻度感染，但其中4只表现行为异常后死亡，表明脑神经受损严重，对照组2其中2只为重度感染死亡，2只表现行为异常后死亡。
第二周，空白组另外3只大鼠重度感染，死亡，实验组1、实验组2基本未出现感染情况，实验组1其只一只大鼠出现并发症，行为异常，死亡，对照组1 感染情况没有加重，但脑神经受损导致4只大鼠死亡，对照组2感染情况加重， 5只死亡。
第三周，实验组1、实验组2基本未出现感染情况，但分别各有1只大鼠出现并发症，死亡，其余大鼠基本好转，伤口表现愈合，对照组1、对照组2全部大鼠死亡。
第四周，实验组1大鼠外伤表现基本愈合，活动行为正常，实验组2其中一只伤口愈合但行为异常，大脑神经受损，其余外伤愈合，活动行为正常。
综上，实验组1、实验组2治愈率为80％，实验结果表明，以实验大鼠作为模型，本发明组合物可有效降低颅脑术后感染，促进伤口愈合，缩短病程，改善脑缺血缺氧状态，提高颅脑损伤的治愈率。

Claims (1)

1.一种甘露聚糖肽、甘露醇在制备脑蛋白水解物(Ⅱ)的冻干粉针的应用：
脑蛋白水解物(Ⅱ) 总氮30.5mg，
甘露聚糖肽 5mg，
甘露醇 400mg，
按比例称取甘露聚糖肽、甘露醇，加入脑蛋白水解物(Ⅱ)溶液中，搅拌溶解，按每支5ml装量灌装于10ml的管制瓶中，置真空冷冻干燥机中，冻干时间不长于30小时，制备1000支；
冻干曲线为：
预冻－40℃为4小时、
－40℃～－15℃为4小时、
－15℃～－5℃为4小时、
－5℃～+5℃为2小时、
+5℃～+40℃为3小时、
+40℃为10小时。
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