CN107400122A - 化合物及其制备方法、组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了如式I所示的化合物：并公开了其制备方法、组合物以及其在制备血管紧张素II受体拮抗剂中的应用，或者在制备用于预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病的药物中的应用。本发明的化合物进入人体内后在释放出阿齐沙坦的同时释放出羟基川芎嗪或NO，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用，具有更强效和更长效的降血压功效和更明显且持久的降心率作用，且安全性高，对患者心肾功能有较理想的保护作用。

Description

化合物及其制备方法、组合物和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种苯并咪唑衍生物的钾盐及其制备方法、组合物和应用。
背景技术
高血压(Hypertension)是最常见的心血管疾病，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。抗高血压药物在高血压的治疗与防治中起着关键作用。随着对高血压发病机制认识的不断深入，许多具有较佳疗效的抗高血压药物，比如利尿剂、β-受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI，普利类)、血管紧张素II AT1受体拮抗剂(ABR，沙坦类)，不断被发现并成功应用于临床。经过多年的临床实践，确证AT1受体拮抗剂沙坦类药物由于其降血压平稳、疗效佳、作用时间长、患者耐受性好，尤其在预防卒中、延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全、改善左心室肥厚、对靶器官的保护作用等方面具有较多优势，且不影响缓激肽降解和前列腺素合成，从而不引起干咳和血管神经性水肿，现已成为全球抗高血压药物市场的主流品种。但是沙坦类抗高血压药物的降血压有效率仅约为50-60％，且具有一定程度的不良反应。因此，开发降压效果更强、不良反应更少，并对靶器官有较佳保护作用的小剂量长效降压药已成为一个热门的研究方向。
公开号为CN103709154A的中国专利申请首次公开了结构如下式II所示的化合物：
上述化合物是偶联了川芎嗪或NO供体的沙坦类药物，是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂阿齐沙坦(TAK-536)的前药，该化合物在体内释放出羟基川芎嗪或NO，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用，增强抗高血压疗效，具有一定的降心率作用，减少不良反应，对患者心肾也具有较理想的保护作用。
发明内容
本发明的目的在于提供具有更强效和更长效降压效果的抗高血压药物，该药物同时具有更明显且持久的降心率效果，且安全性高，对患者心肾功能具有较理想的保护作用，能够用于预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病等。
根据本发明的一个方面，本发明提供一种如式I所示的化合物：
其中，R代表 或者a＝0、1、2、3、4、5或6；
所述R1代表C2-C8烷基、C2-C8烯烃基、C2-C8炔烃基、(CH2)nO(CH2)m、苯基、取代苯基、芳杂环或取代芳杂环，其中的中的b、c＝0、1、2、3、4、5或6，其中的(CH2)nO(CH2)m中的n、m＝1、2、3、4、5或6；
所述R2代表氢、卤素、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、硝基、磺酰胺基、氨基或腈基；
所述R3代表C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯烃氧基、C2-C8炔烃氧基、(C1-C6)O(C1-C6)、苯基、取代苯基、芳杂环或取代芳杂环，其中的中的b、c＝0、1、2、3、4、5或6；
所述R4代表苯基、取代苯基、苯磺酰基、5-6元芳杂环、5-6元取代芳杂环、腈基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯或者C1-C8烷基；
所述R5代表苯基、取代苯基、5-6元芳杂环、5-6元取代芳杂环、腈基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯、C1-C8烷基、C1-C8烯烃基、C1-C8炔烃基、 或(CH2)nO(CH2)m，其中R3、R4、a、m、n如上所定义；
所述R6和R7代表氢、C1-C8烷氧基或C1-C8烷基；
所述R8和R9代表氢、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯或C1-C8烷基；
所述的取代苯基是指一个或多个选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲基、-CH＝CHCO2R11取代的苯基，各取代基可相同或不同，其中的R11代表氢或C1-C6烷基；
所述的芳杂环是指1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子各自独立的选自O、S或N；
所述的取代芳杂环为任选被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代，各取代基可相同或不同。
在优选的实施方案中，本发明的化合物具有如下式所示结构：
根据本发明的另一个方面，本发明还提供了式I化合物的制备方法，包括如下步骤：将如式II所示的化合物与钾盐试剂接触反应。其中，式II所示的化合物可以通过本领域已知的方法，例如CN103709154A中公开的方法制备得到，在此将CN103709154A全文引入。
其中，R的定义同上。以QR01019K为例，其制备方法包括将QR01019与钾盐试剂接触反应的步骤。其中，OR01019的结构如下式所示：
在本发明中，优选将如式II所示的化合物与钾盐试剂在溶剂中接触反应。本领域技术人员可以理解，各种溶剂均可用于本发明中。优选，溶剂选自极性溶剂、非极性溶剂中的一种或多种的混合物，或者溶剂选自水、醚类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂、腈类溶剂中的一种或多种的混合物。更优选，溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁甲乙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、硝基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙二腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、戊烷、正庚烷中的一种或多种的混合物。
本领域技术人员可以理解，式II化合物无需完全溶解在溶剂中，甚至是在不使用溶剂的情况下，其与钾盐试剂接触后反应仍然可以发生，因此可以不使用或者使用任意量的溶剂。在优选的实施方案中，每克式II化合物所用溶剂的量至少为约0.1ml，进一步优选约2-300ml，更优选约5-100ml，最优选约10-50ml。
在本发明中，钾盐试剂选自有机酸钾盐、无机酸钾盐中的一种或多种的混合物。优选，有机酸钾盐选自邻苯二甲酸氢钾，乙酸钾，甲酸钾，磷酸二叔丁酯钾，甘草酸二钾、2-乙基己酸钾、乙基黄原酸钾、山梨酸钾、邻苯二甲酰亚胺钾、马来酰亚胺钾、草酸钾、烯酸钾、柠檬酸钾、苹果酸钾、葡萄酸钾、乳酸钾、酒石酸钾、水杨酸钾、富马酸钾、硬脂酸钾、月桂酸钾中的一种或多种的混合物；无机酸钾盐选自硝酸钾，硫酸钾，亚硫酸钾，溴酸钾，碳酸氢钾，硫氰酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，邻苯二甲酸氢钾中的一种或多种的混合物。烯酸钾选自C3以上的烯烃酸钾，优选C3-26的烯烃酸钾，例如丙烯酸钾、丁烯酸钾、十八碳烯酸钾等等。
本领域技术人员可以理解，钾盐试剂无需事先溶解，当然也可以事先溶解在上述溶剂中，另外，有些钾盐试剂因不稳定或者比较危险而被保存在溶剂中，此时可以直接使用这些被保存在溶剂中的钾盐试剂。在优选的实施方案中，式II化合物和钾盐试剂中K的摩尔比为约1:0.3-3，更优选约1:0.9-2，最优选约1:0.95-1.5。
在优选的实施方案中，先将式II化合物置于溶剂中，然后再加入钾盐试剂。优选，在将式II化合物置于溶剂中后，温度可处于在室温至所述溶剂的回流温度之间；进一步优选，在加入钾盐试剂后，温度可处于在0℃至所述溶剂的回流温度之间，更优选温度在室温至所述溶剂的回流温度之间。术语“室温”指约18℃至约30℃，优选约20℃至约24℃，更优选约22℃。
本领域技术人员可以理解，在本发明中，因产物在不同溶剂中的溶解度不同，以及反应后反应体系的温度不同，产物可能会溶解在溶液中，也可能会从溶液中直接析出。
在优选的实施方案中，对于产物从溶液中直接析出的情况，在反应后，过滤，干燥得到式I化合物。优选，在过滤前冷却，冷却温度为约-50℃至约30℃，更优选约-10℃至约10℃，最优选约0℃至约5℃。
在优选的实施方案中，对于产物溶解在溶液中的情况，在反应后，过滤去除杂质，去除溶液中的溶剂得到式I化合物或者在溶液中加入反溶剂，过滤，干燥得到式I化合物。去除溶剂的方式例如旋干等。优选，在过滤前冷却，冷却温度为约-50℃至约30℃，优选约-10℃至约10℃，最优选约0℃至约5℃。优选，反溶剂选自化合物在其中溶解性比所选溶剂差的试剂，例如甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、二氯甲烷，1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、硝基乙烷、正己烷、环己烷、戊烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种的混合物。
根据本发明的另一个方面，本发明还提供了一种药物组合物，含有治疗有效量的式I所示化合物，还可根据需要含有药学上可接受的载体。本发明的药物组合物可以制成用于口服的散剂、片剂、(包括各种包衣片剂、缓释或控释片剂)、锭剂、胶囊剂(包括软胶囊和硬胶囊)、颗粒剂、丸剂、可分散粉末、水性或油性混悬剂、水性或油性溶液剂、乳剂、酏剂、糖浆剂等等；适于吸入使用的粉末或液体气雾剂；适于局部使用的霜剂、软膏剂、凝胶、水性或油性溶液剂、水性或油性混悬剂等等；适于经胃肠外给药的静脉内、皮下或肌内注射用无菌水性或油性的注射剂或冻干粉针剂、栓剂等等。药学上可接受的载体包括但不限于赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、水溶性聚合物、无机盐、溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲液、防腐剂、抗氧剂、着色剂、甜味剂、酸味剂、起泡剂和调味剂等等。
本发明的药物组合物中还可以进一步含有其他活性成分，例如其他用于预防和/或治疗高血压的活性成分，如钙离子拮抗剂(二氢吡啶类、芳烷基胺类、苯硫氮革类和三苯哌嗪类)。
本领域技术人员根据常规方法能够确定药物组合物中式I化合物以及各种药学上可接受的载体和/或其他活性成分的合适的量。术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以因以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物联合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了本发明所述式I化合物或本发明所述药物组合物在制备血管紧张素II受体拮抗剂中的应用，或者在制备用于预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病的药物中的应用。
本申请人还对式II化合物与其他碱性金属试剂成盐反应进行了研究，包括钠、镁、钙盐等均进行了试验，分别选择了多种不同的有机和无机的碱金属试剂与之进行反应，但是所得到的盐稳定性均不佳，所得产品纯度均不高，无法成药。
本发明的有益效果是：
1、本发明的化合物与式II化合物相比，具有更强效和更长效的降血压和降心率效果；
2、本发明的化合物与式II化合物相比，溶解性能更好，生物利用度更高；
3、本发明的化合物进入人体在释放出阿齐沙坦的同时释放出羟基川芎嗪或NO，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用；
4、本发明的化合物安全性高，对患者心肾功能具有较理想的保护作用。
附图说明
图1是实施例1中QR01019K的H-NMR图谱；
图2是实施例1中QR01019K的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明化合物钾盐及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当更改工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本技术。
实施例1：
将QR01019(1.0g)溶于的二氯甲烷(5ml)中，室温搅拌形成溶液，往溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(0.27g)，保温反应4h，冷却至-50℃，过滤，溶剂旋干所得固体为无定型的QR01019K。
熔点：135-145℃。
MS/HRMS m/z：717[M+H]+；677[M-K]-。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.44(t，3H)，1.46(t，3H)，2.38(s，3H)，2.41(s，3H)，2.44(s，3H)，4.64(q，2H)，5.29(d，1H)，5.32(d，1H)，5.52(d，1H)，5.56(d，1H)，6.86(q，1H)，6.90(d，2H)，7.18(m，2H)，7.22(d，2H)，7.33(m，1H)，7.36(m，1H)，7.46(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.75(d，1H)。
H-NMR图谱和X射线粉末衍射图谱分别见图1和图2。
实施例2：
将化合物QR01019(1.0g)溶于回流的乙醇(15ml)中，形成溶液，将溶液冷却至50℃，往溶液中慢慢滴加2-乙基己酸钾(0.30g)的乙醇(1ml)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，60℃减压烘干，所得固体为无定型的QR01019K。
MS/HRMS m/z：717[M+H]+；677[M-K]-。
实施例3：
将QR01019(1.0g)溶于回流的二氯甲烷(20ml)中，形成溶液，将溶液冷却至室温，往溶液中加入乙酸钾(0.16g)，保温反应2h，过滤，溶剂旋干所得固体为无定型的QR01019K。
MS/HRMS m/z：717[M+H]+；677[M-K]-。
实施例4：
将QR01019(1.0g)溶于的1,4-二氧六环(30ml)中，加热至50℃形成溶液，往溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(0.27g)，保温反应30min，冷却至-50℃，过滤，溶剂旋干所得固体为无定型的QR01019K。
MS/HRMS m/z：717[M+H]+；677[M-K]-。
实施例5：
将化合物QR01019(1.0g)溶于回流的丙酮(20ml)中，形成溶液，将溶液冷却至40℃，往溶液中慢慢滴加2-乙基己酸钾(0.30g)的丙酮(1ml)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，60℃减压烘干，所得固体为无定型的QR01019K。
MS/HRMS m/z：717[M+H]+；677[M-K]-。
实施例6：
将QR01019(1.0g)溶于二氯甲烷(5ml)中，室温搅拌形成溶液，往溶液中加入马来酰亚胺钾(0.20g)，保温反应4h，冷却至-50℃，过滤，溶剂旋干所得固体为无定型的QR01019K。
MS/HRMS m/z：717[M+H]+；677[M-K]-。
实施例7：
将QR01019(1.0g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，室温搅拌形成溶液，往溶液中加入硝酸钾(0.15g)，升温至30℃，保温反应4h，冷却至室温，过滤，滤液中加入100ml正己烷，过滤，所得固体为无定型的QR01019K。
MS/HRMS m/z：717[M+H]+；677[M-K]-。
实施例8：
将QR01019(1.0g)溶于二甲亚砜(5ml)中，室温搅拌形成溶液，往溶液中加入硫氰酸钾(0.14g)，升温至40℃，保温反应4h，冷却至室温，过滤，滤液中加入100ml甲基叔丁基醚，过滤，所得固体为无定型的QR01019K。
MS/HRMS m/z：717[M+H]+；677[M-K]-。
实施例9：
将QR01019(1.0g)溶于四氢呋喃(5ml)中，室温搅拌形成溶液，往溶液中加入磷酸氢二钾(0.20g)，保温反应4h，冷却至-50℃，过滤，溶剂旋干所得固体为无定型的QR01019K。
MS/HRMS m/z：717[M+H]+；677[M-K]-。
实施例10：
将QR01019(1.0g)溶于1,4-二氧六环(5ml)中，加热至50℃搅拌形成溶液，往溶液中加入磷酸二氢钾(0.20g)，保温反应4h，冷却至室温，过滤，溶剂旋干所得固体为无定型的QR01019K。
MS/HRMS m/z：717[M+H]+；677[M-K]-。
实施例11：QR01019钠盐的制备
将QR01019(0.5g)溶于甲苯(2.5ml)中，加热至80℃形成溶液，冷却至室温，往溶液中加入60％氢化钠(0.029g)，搅拌反应4h，往反应液中加入正己烷(25ml)，析出固体，过滤，烘干所得固体为QR01019钠盐。
MS：701[M+H]+；677[M-Na]-。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.40(d，3H)，1.41(t，3H)，2.35(s，3H)，2.39(s，3H)，2.40(s，3H)，4.61(q，2H)，5.27(q，2H)，5.49(q，2H)，6.80(q，1H)，6.83(d，2H)，7.15(m，4H)，7.32(td，2H)，7.43(m，2H)，7.72(dd，1H)。
实施例12：QR01019K在自发性高血压大鼠上的抗高血压药效试验
取12周龄的自发性高血压大鼠(以下简称SHR，购自北京维通利华实验动物技术有限公司)，以2.5％的戊巴比妥钠进行腹腔注射麻醉，将血压植入子的血压感应导管插入腹主动脉，植入子固定于腹壁，缝合后进行术后日常看护。选取收缩压超过160mm Hg的动物进入分组，每组8只动物，共3组。对照组给予0.5％的羧甲基纤维素钠(下称CMC-Na)；OR01019组和QR01019K组采用0.5％CMC-Na溶解，给药剂量均以1mg/kg阿齐沙坦有效剂量计，给药体积为4mL/kg，均灌胃给药，以给药前动物的收缩压和心率为基准值，比较给药前、后各时间点SHR的收缩压和心率变化，每个时间点测三次取平均值。结果见下表1和表2。
表1.QR01019、QR01019K口服给药前、后各时间点收缩压变化(平均值(mmHg)±标准误差)
*P<0.01(相对于对照组)。
从表1结果可以看出，给药3小时后各给药组与对照组比较收缩压均显著下降，在给药5-7小时药效达峰，QR01019K组具有比QR01019更强效和长效的降压效果。
表2.QR01019、QR01019K口服给药前、后各时间点心率变化(平均值(次/分钟)±标准误差)
*P＜0.05(相对于对照组单因素方差比较)。
从表2结果可以看出，QR01019K组具有比QR01019更强效和长效的降心率效果。
还按照上述相同方法测试了如下化合物(钾盐)的药效试验，发现这些化合物与QR01019K类似，均具有比其相应的未成盐化合物更强效和更长效的降血压和降心律效果。
实施例13：药代动力学研究
取SD大鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)12只，SPF级，体重为180-220g，雌雄各半。随机分成2组，每组6只，雌雄各三只。以0.5％的CMC-Na溶解QR010109和QR01019K，药物浓度(以阿齐沙坦计)为0.1mg/mL，灌胃给药，给药体积为10ml/kg，给药剂量为1.0mg/kg(以阿齐沙坦计)。于给药后不同时间点(分别为给药前以及给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10和24h)颈静脉采血，收集血样，检测血浆阿齐沙坦的浓度，各项药代动力学参数见下表3。
表3.各化合物大鼠单次静脉给药主要药代动力学参数
Cmax：血药达峰浓度，Tmax:血压达峰时间，AUClast：时间曲线下面积，T1/2:半衰期
从表3结果可以看出，QR01019的生物利用度约为QR01019K的1/3。
实施例14：化合物的稳定性试验
申请人对化合物稳定性进行了考察，取QR01019K和QR01019钠盐化合物各200mg，采用如下方式进行考察：内层PVC材质自封袋抽真空,中层铝箔抽真空,外层铝箔干燥剂抽真空充氮气；考察条件：25℃，60％湿度。考察指标为总杂质含量，于不同时间点取样检测，每批次取样检测三次，取平均值，取样时间为：0、15、30天，实施例11制备得到的化合物由于纯度无法提高，达不到入药标准。试验结果见下表4。
表4.稳定性试验(总杂质含量％)
实施例15：QR01019钾盐的平衡溶解度测定
分别称取QR01019和QR01019K各20mg，投入10mL溶解介质中，在37±2℃，250r/min的速度下震荡24h，测定平衡溶解度，结果见下表5。
表5.24h平衡溶解度(μg/ml)
溶解介质 QR01019/以阿齐沙坦计 QR01019K/以阿齐沙坦计
pH 1.0(盐酸溶液) 2.01 18.70
pH 4.5(醋酸盐缓冲液) 0.06 2.30
pH 6.8(磷酸盐缓冲液) 1.60 25.90
pH 7.8(磷酸盐缓冲液) 13.60 400.50
纯水 0.74 542.00
从表5结果可以看出，QR01019K在酸性和中性介质中的加和浓度都远高于QR01019。

Claims (10)

1.一种式I所示的化合物：
其特征在于，式I中R代表 或者a＝0、1、2、3、4、5或6；
所述R1代表C2-C8烷基、C2-C8烯烃基、C2-C8炔烃基、(CH2)nO(CH2)m、苯基、取代苯基、芳杂环或取代芳杂环，其中的中的b、c＝0、1、2、3、4、5或6，其中的(CH2)nO(CH2)m中的n、m＝1、2、3、4、5或6；
所述R2代表氢、卤素、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、硝基、磺酰胺基、氨基或腈基；
所述R3代表C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯烃氧基、C2-C8炔烃氧基、(C1-C6)O(C1-C6)、苯基、取代苯基、芳杂环或取代芳杂环，其中的中的b、c＝0、1、2、3、4、5或6；
所述R4代表苯基、取代苯基、苯磺酰基、5-6元芳杂环、5-6元取代芳杂环、腈基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯或者C1-C8烷基；
所述R5代表苯基、取代苯基、5-6元芳杂环、5-6元取代芳杂环、腈基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯、C1-C8烷基、C1-C8烯烃基、C1-C8炔烃基、 或(CH2)nO(CH2)m，其中R3、R4、a、m、n如上所定义；
所述R6和R7代表氢、C1-C8烷氧基或C1-C8烷基；
所述R8和R9代表氢、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯或C1-C8烷基；
所述的取代苯基是指一个或多个选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲基、-CH＝CHCO2R11取代的苯基，各取代基可相同或不同，其中的R11代表氢或C1-C6烷基；
所述的芳杂环是指1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子各自独立的选自O、S或N；
所述的取代芳杂环为任选被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代，各取代基可相同或不同。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有如下式所示结构：
3.如权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将如式II所示的化合物与钾盐试剂接触反应；优选，将如式II所示的化合物与钾盐试剂在溶剂中接触反应
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自极性溶剂、非极性溶剂中的一种或多种的混合物，或者所述溶剂选自水、醚类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂、腈类溶剂中的一种或多种的混合物；
优选，所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁甲乙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、硝基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙二腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、戊烷、正庚烷中的一种或多种的混合物；
优选，每克式II化合物所用溶剂的量至少为约0.1ml，进一步优选约2-300ml，更优选约5-100ml，最优选约10-50ml。
5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：所述钾盐试剂选自有机酸钾盐、无机酸钾盐中的一种或多种的混合物；
优选，所述有机酸钾盐选自邻苯二甲酸氢钾，乙酸钾，甲酸钾，磷酸二叔丁酯钾，甘草酸二钾、2-乙基己酸钾、乙基黄原酸钾、山梨酸钾、邻苯二甲酰亚胺钾、马来酰亚胺钾、草酸钾、烯酸钾、柠檬酸钾、苹果酸钾、葡萄酸钾、乳酸钾、酒石酸钾、水杨酸钾、富马酸钾、硬脂酸钾、月桂酸钾中的一种或多种的混合物；所述无机酸钾盐选自硝酸钾，硫酸钾，亚硫酸钾，溴酸钾，碳酸氢钾，硫氰酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，邻苯二甲酸氢钾中的一种或多种的混合物；
优选，式II化合物和钾盐试剂中K的摩尔比为约1:0.3-3，更优选约1:0.9-2，最优选约1:0.95-1.5。
6.如权利要求3-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，先将式II化合物置于溶剂中，然后再加入钾盐试剂；
优选，在将式II化合物置于溶剂中后，温度在室温至所述溶剂的回流温度之间；
优选，在加入钾盐试剂后，温度在0℃至所述溶剂的回流温度之间，更优选温度在室温至所述溶剂的回流温度之间。
7.如权利要求3-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，在反应后，过滤，干燥得到式I化合物；优选，在过滤前冷却，冷却温度为约-50℃至约30℃，优选约-10℃至约10℃，最优选约0℃至约5℃。
8.如权利要求3-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，在反应后，过滤去除杂质，去除溶液中的溶剂得到式I化合物或者在溶液中加入反溶剂，过滤，干燥得到式I化合物；
优选，在过滤前冷却，冷却温度为约-50℃至约30℃，优选约-10℃至约10℃，最优选约0℃至约5℃；
优选，反溶剂选自甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、二氯甲烷，1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、硝基乙烷、正己烷、环己烷、戊烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种的混合物。
9.一种药物组合物，含有治疗有效量的如权利要求1或2所述的化合物以及药学上可接受的载体。
10.如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求9所述的药物组合物在制备血管紧张素II受体拮抗剂中的应用，或者在制备用于预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病的药物中的应用。
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