CN107383024A - 含咪唑稠合三环类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有式(I)所示结构的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。该类化合物具有调节IDO1活性的作用，这类化合物通过阻断免疫检查点IDO1，可以增强T细胞激活，用于治疗IDO1介导的免疫抑制，从而能够成为治疗恶性肿瘤的有效药物。与检查点蛋白的抗体药物或其他抗癌药物合用，可以增强抗癌效果。同时也有潜力有效治疗与IDO1异常有关的免疫抑制性疾病，有较大的应用价值。

Description

含咪唑稠合三环类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种含咪唑稠合三环类化合物及其应用。
背景技术
在细胞免疫中蛋白类抗原经抗原提呈细胞(APC)加工处理、降解为多肽，与MHC结合并移至APC表面，并与T细胞表面TCR结合，产生活化TCR信号。而抗原与T淋巴细胞表面的有关受体结合就产生协同刺激信号，即共刺激信号(co-stimulatory)和共抑制信号(co-inhibitory)，分别行使正向、负向调节功能。在双信号刺激下，T淋巴细胞被激活。绝大多数肿瘤免疫治疗都是通过间接或者直接激活人体T细胞清除肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用。肿瘤细胞可以通过异常上调抑制信号免疫检查点及其相关配体，抑制T细胞激活，从而逃避免疫杀伤。阻断免疫检查点，增强T细胞激活，是近些年抗肿瘤药物开发聚焦点。
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA-4)、程序性死亡蛋白-1(Programmed Death-1,PD-1)程序性死亡蛋白配体1(Programmed death-ligand 1，PD-L1)是近年来临床验证的重要免疫检查点。经美国FDA批准，免疫检查点PD-1单克隆抗体Nivolumab用于霍奇金淋巴瘤、晚期肾细胞癌、晚期非小细胞肺癌、黑色素瘤和头颈鳞状细胞癌；另一个PD-1抗体Pembrolizumab用于晚期非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌、霍奇金淋巴瘤和膀胱癌的治疗；PD-L1抗体atezolizumab作为二线药物用于治疗晚期膀胱癌和转移性非小细胞肺癌；CTLA-4抗体Ipilimumab用于治疗不可切除的或转移性的黑色素瘤。
吲哚胺-(2,3)加双氧酶(IDO)和色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)是参与肿瘤免疫逃逸的另一个免疫检查点。IDO在前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢肿瘤、肾癌、黑色素瘤等肿瘤表达(Nat Med.9:1269-74，2003)。IDO1和TDO是色氨酸降解成犬尿氨酸通路的限速酶。色氨酸消耗和犬尿氨酸积聚诱导效应T细胞凋亡或功能障碍和免疫抑制。当色氨酸浓度的降低，升高T细胞内的不带电荷的tRNA水平，导致GCN2(amino acid-sensitivegeneral control nondepressible 2)应激激酶通路激活和外周T细胞的无反应状态。而犬尿氨酸及其代谢产物(3-羟基犬尿氨酸和3-羟基邻氨基苯甲酸)升高，产生淋巴细胞毒性，引起细胞周期阻断和凋亡；还可诱导幼稚T细胞向免疫抑制调节T细胞(Tregs)分化。和其他免疫检查点相似，IDO1和TDO是免疫治疗的重要靶点(Nat.Immunol.14,1014–1022,2013；Nat Rev Drug Discov 14,603–622(2015)。
IDO1抑制剂Indoximod(NLG-8189)、Epacadostat(INCB24360)和GDC-0919(NLG919)等正在临床试验阶段。根据clinicaltrials.gov信息,IDO1抑制剂用于多种血液肿瘤和实体瘤治疗临床试验正在进行，包括胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、神经胶质肉瘤、恶性脑肿瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、乳腺癌、黑色素瘤，胰腺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、胃癌、食管癌、结直肠肿瘤、前列腺癌、癌膀胱癌、泌尿系统移行细胞癌、卵巢肿瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、肾细胞癌、原发性腹膜癌、急性髓细胞白血病、淋巴瘤等。早期临床研究结果证明IDO1抑制剂具有很好的安全性，与检查点蛋白的抗体药物或其它抗肿瘤药物联合使用，可显著增强抗肿瘤活性。
发明内容
基于此，本发明提供了一种含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，该类化合物能作为IDO1抑制剂，具有较好的抗肿瘤活性。
具体技术方案如下：
具有式(I)所示结构的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：
其中：
n选自：0，1，2，3或4；
X选自CR6或N；
Y选自(CH2)y或CR7R8，其中，y选自0或1；
W选自(CH2)z，CR7R8或-N(R)2，其中，z选自0或1；
R1选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；
R2和R3分别独立选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)R,-C(O)OR,-C(O)N(R)2,-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2,-N(R)C(O)R；
R4和R5分别独立选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，-OR，-N(R)2，-SR，氰基，硝基，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2,-N(R)C(O)R；或R4和R5一起形成G，G选自＝O或＝N-OR；
R6选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，-OR；
R7和R8分别独立选自：C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，-OR，-N(R)2，-SR，-S(O)2R；
R选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基的取代C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基；
环A选自8-16元取代的或未取代的双环并环或三环并环，所述双环并环或三环并环为饱和、部分不饱和或芳香的双环并环或三环并环，所述双环并环或三环并环的环上的原子选自C、O、N和S中的一种或化学上可接受的几种的组合。
在其中一些实施例中，环A选自：
其中：
m选自0,1或2；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别独立选自CR9或N；
R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；
R10选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基；
R选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，环A选自：
在其中一些实施例中，环A选自：
在其中一些实施例中，环A选自：
在其中一些实施例中，环A选自：
在其中一些实施例中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别独立选自CR9。
在其中一些实施例中，R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代C1-C6烷基，芳基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R；
R选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，苯基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R。
在其中一些实施例中，R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，苯基，-OR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2；R选自：H，C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R9选自：H，卤素，甲基，三氟甲基，甲氧基，羟甲基，羟基异丙基，苯基，-C(O)OC2H5，-C(O)NH2。
在其中一些实施例中，R10选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代C1-C6烷基，羟基取代C1-C6烷基，烷氧基取代C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R10选自H或C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子具有式Ⅱ或式III所示结构：
在其中一些实施例中，
X为CR6；
Y选自CH2或CR7R8；
W为(CH2)z，z选自0或W为-N(R)2；
R6选自H或C1-C6烷基；
R7和R8分别独立选自：C1-C6烷基，-OR，-N(R)2，-SR；
R选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子具有式IV所示结构：
在其中一些实施例中，
n选自0，1或2；
R1选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；
R选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，n选自0，1或2；R1选自：H，卤素，-OR，R为C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R2和R3分别独立选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2,-N(R)C(O)R；
R选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R2和R3分别独立选自：H，卤素。
在其中一些实施例中，R4和R5分别独立选自：H，羟基取代的C1-C6烷基，-OR，-N(R)2，-SR，氰基，硝基，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2,-N(R)C(O)R；或R4和R5一起形成G，G选自＝O或＝N-OR；
R选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R4和R5分别独立选自：-OR，或R4和R5一起形成G，G选自＝O或＝N-OR；R选自：H，C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R4和R5中的一个选自H，另一个选自-OH。
在其中一些实施例中，所述化合物选自：
本发明还提供了上述化合物的应用。
具体技术方案如下：
上述含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备IDO1抑制剂中的应用。
上述含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备防治肿瘤的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述肿瘤为实体肿瘤或血液肿瘤。
在其中一些实施例中，所述实体肿瘤为乳腺癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、头颈肿瘤、食道癌、卵巢癌或宫颈癌；所述血液肿瘤为淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。尤其是乳腺癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、头颈肿瘤、淋巴瘤等。
本发明白还提供了一种防治肿瘤的药物组合物。
具体技术方案如下：
一种防治肿瘤的药物组合物，其活性成分包含上述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。所述药物组合物的活性成分还可以包含其它检查点蛋白抑制药物或其它抗肿瘤药物；所述其它检查点蛋白抑制剂包括但是不限于PD1单克隆抗体药、PD-L1单克隆抗体药和CTLA-4单克隆抗体药；所述其它抗肿瘤药物包括但是不限于化疗药、激素药、靶向治疗药和免疫治疗药。上述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子与其它检查点蛋白抑制药物或其它抗肿瘤药物联用可以增强抗肿瘤活性。
在其中一些实施例中，所述肿瘤包括：乳腺癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、头颈肿瘤、食道癌、卵巢癌、宫颈癌、淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。
本发明的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，是一系列新的化合物，该类化合物具有调节IDO1活性的作用，这类化合物通过阻断免疫检查点IDO1，可以增强T细胞激活，用于治疗IDO1介导的免疫抑制，从而能够成为治疗恶性肿瘤的有效药物。与检查点蛋白的抗体药物或其他抗癌药物合用，可以增强抗癌效果。同时也有潜力有效治疗与IDO1异常有关的免疫抑制性疾病，有较大的应用价值。
附图说明
图1为实施例48中化合物2的立体异构体分离的HPLC图；
图2为实施例48中化合物8的立体异构体分离的HPLC图；
图3为化合物NLG919、化合物2、8、11、36和42的大鼠灌胃给药(20mg/kg)的血药浓度图。
具体实施方式
本发明所述化合物中，当任何变量(例如R1、R2等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。
本文所用术语“烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C6烷基”中“C1-C6”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的基团。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。
正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”意指包括氯、氟、溴和碘。
本发明包括式Ⅰ-IV化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐、其立体异构体及其前药分子。本文中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化了的盐。术语“游离形式”指以非盐形式的胺类化合物。包括在内的药学上可接受盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式Ⅰ-IV化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等制备的盐，也包括得自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2一乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'－二苄基乙二胺、二乙胺、2一二乙基氨基乙醇、2一二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N一乙基吗啉、N一乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪,哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下合成方案(方案1-13中的方法制备本发明化合物。结合下述的合成方案，能够对本发明中所述的化合物以及合成方法进行更好的理解。所述的合成方案描述了可以用于制备本发明中所述的化合物的方法，所述的方法仅仅是为说明目的的说明性方案描述，并不构成对本发明所具有的范围的限制。
以下结合实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。
实施例1：1-(苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(benzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物1)的制备(按照方案一和二线路制备)
步骤1a:4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(4-iodo-1-trityl-1H-imidazole)(化合物0102-1)的制备:4-碘咪唑(0101-1)(10.0克，51.6毫摩尔，1.0当量)溶解于150毫升四氢呋喃中，加入三苯基氯甲烷(17.2克，61.7毫摩尔，1.2当量)和三乙胺(14.5毫升，10.4毫摩尔，2.0当量)，加热至80℃，反应过夜。冷却至室温，减压浓缩，加入乙酸乙酯，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入甲醇和少量二氯甲烷搅拌半小时，抽滤，所得固体，用甲醇洗两次，真空干燥，得到白色固体4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(16克，收率：71％)。LCMS(ESI):m/z437[M+1]+。
步骤1b:2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)benzaldehyde(化合物0105-1的制备):在氮气保护下，将四三苯基膦钯(2.0克，1.7毫摩尔，0.074当量)、4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(0102-1)(10.0克，23.0毫摩尔，1.0当量)、2-醛基苯硼酸(0103-1)(4.1克，27.5毫摩尔，1.2当量)和磷酸三钾(12.0克，46毫摩尔，2.0当量)加入到180毫升二甲基甲酰胺和水(5：1)的混合液中，加热至90℃，反应6小时。冷却至室温，经过硅藻土抽滤，所得滤液用乙酸乙酯稀释至1000毫升，用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝8：1和石油醚：二氯甲烷＝2：1)，得到白色固体2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(5.2克，收率：54％)。LCMS(ESI):m/z 415[M+1]+。
步骤1c:4-羟基-3碘苯甲酸(4-hydroxy-3-iodobenzoic acid)(化合物0203-1)的制备。将对羟基苯甲酸(0201-1)(3.45克，25毫摩尔，1.0当量)溶于60毫升甲醇中，然后加入碘化钠(3.75克，25毫摩尔，1.0当量)和氢氧化钠(2.0克，50毫摩尔，2.0当量)。冰浴下冷却后，缓慢滴加饱和次氯酸钠溶液(45毫升，25毫摩尔，1.0当量)，控制温度在5℃以下。最后混合物在室温下搅拌反应2小时。反应结束后，加入亚硫酸氢钠饱和溶液(100毫升)淬灭，加入100毫升水，搅拌过夜。浓盐酸调pH值到3-4，析出固体，过滤，水洗，固体溶于乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体化合物4-羟基-3碘苯甲酸(5.71克，收率：86.5％)。LCMS(ESI):m/z 265[M+1]+。
步骤1d:4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(methyl 4-hydroxy-3-iodobenzoate)(化合物0204-1)的制备:将化合物4-羟基-3碘苯甲酸(0203-1)(2.5克，9.47毫摩尔，1.0当量)溶解于30毫升的无水甲醇中。然后加入盐酸甲醇溶液(10毫升，3摩尔/升的甲醇溶液，30毫摩尔，3.2当量)。混合物在65℃下搅拌反应过夜。反应结束后，减压除去甲醇，残留物混悬在100毫升水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH到4左右，过滤收集固体，水洗一遍，干燥得到白色固体4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(2.86克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 279[M+1]+。
步骤1e:4-羟基-3-(三甲基硅乙炔基)苯甲酸甲酯(methyl4-hydroxy-3-((trimethylsilyl)ethynyl)benzoate)(化合物0205-1)的制备:在氮气的氛围下，将化合物4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(0204-1)(2.78毫克，9.998毫摩尔，1.0当量)，碘化亚铜(28毫克，0.15毫摩尔，0.015当量)，双三苯基磷二氯化钯(210毫克，0.3毫摩尔，0.03当量)和三甲基硅乙炔(1.37克，13.997毫摩尔，1.4当量)溶解于20毫升四氢呋喃和40毫升氯仿的混合液中。置换氮气三次，再缓慢滴入三乙胺(3.15克，31.14毫摩尔，3.0当量)。混合物加热到50℃反应4小时。反应结束后，降至室温，加入100毫升氯仿，用稀盐酸水溶液洗两遍，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到褐色固体4-羟基-3-(三甲基硅乙炔基)苯甲酸甲酯(2.35克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 248[M+1]+。
步骤1f:苯并呋喃-5-羧酸甲酯(methyl benzofuran-5-carboxylate)(化合物0206-1)的制备:将化合物4-羟基-3-(三甲基硅乙炔基)苯甲酸甲酯(0205-1)(1.5克，6.046毫摩尔，1.0当量)溶于50毫升甲醇中，然后加入碘化亚铜(57毫克，0.302毫摩尔，0.05当量)和二异丙基乙胺(687毫克，6.79毫摩尔，1.1当量)。混合物在60℃下搅拌反应16小时。反应结束后，降温，减压除去溶剂，所得残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1)纯化，得到白色固体苯并呋喃-5-羧酸甲酯(400毫克，收率：37.56％)。LCMS(ESI):m/z177[M+1]+。
步骤1g:(2-(苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(benzofuran-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0207-1)的制备。在氮气的氛围下，将甲基磷酸二甲酯(211毫克，1.703毫摩尔，1.5当量)溶解于10毫升的干燥的四氢呋喃中。干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(0.7毫升，2.5摩尔/升的正己烷溶液，1.703毫摩尔，1.5当量)。混合物在-60℃下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0206-1)(200毫克，1.135毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(10毫升)溶液。混合物在-60℃下搅拌反应0.5小时再升至室温反应4小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到无色油状液体(2-(苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(226毫克，收率：74.2％)。LCMS(ESI):m/z 269[M+1]+。
步骤1h:(Z)-1-(苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮[(Z)-1-(benzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one](化合物0208-1)的制备:在氮气的氛围和冰浴的条件下，将60％的氢化钠(34毫克，0.844毫摩尔，1.0当量)溶解于15毫升的四氢呋喃中。再缓慢加入(2-(苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0207-1)(226毫克，0.844毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃溶液(15毫升)。混合物搅拌15分钟后，滴加2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(350毫克，0.844毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(20毫升)溶液。混合物在冰浴条件下搅拌反应0.5小时。升至室温搅拌反应过夜。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状物。所得黄色油状物通过硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)纯化，得到黄色油状物(Z)-1-(苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(356毫克，收率：75.7％)。LCMS(ESI):m/z 557[M+1]+。
步骤1i:1-(苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(benzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)[化合物1(化合物0209-1)]的制备:将化合物(Z)-1-(苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0208-1)(350毫克，0.63毫摩尔，1.0当量)和醋酸(5毫升)混合于甲醇(100毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应过夜。反应结束后，降至室温。用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至10，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，得到黄色固体目标产物1-(苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(165毫克，收率：83.4％)。LCMS(ESI):m/z 315[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.75(m,2H),7.63(t,J＝7.1Hz,2H),7.44-7.27(m,2H),7.16(s,1H),7.09(m,1H),5.82(dd,J＝8.5,4.0Hz,1H),4.11(dd,J＝18.5,4.1Hz,1H),3.74(dd,J＝18.5,8.5Hz,1H)。
实施例2：1-(苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物2)的制备(按照方案二线路制备)
将化合物1-(苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0209-1)(165毫克，0.525毫摩尔，1.0当量)溶解于50毫升甲醇中。再缓慢加入硼氢化钠(40毫克，1.05毫摩尔，2.0当量)。混合物在室温下搅拌反应3小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，搅拌10分钟，减压除去乙醇，加入饱和碳酸钠水溶液(50毫升)，用二氯甲烷(100毫升)萃取，有机相用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1至100/8)纯化，得到米白色固体目标产物1-(苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(126毫克，收率：75.9％)。LCMS(ESI):m/z 317[M+1]+。熔点：58～62℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.99-7.83(m,2H),7.70-7.47(m,4H),7.40-7.23(m,3H),7.17-7.09(m,1H),6.93(m,1H),5.81-5.70(m,1H),5.52-5.35(m,1H),5.10(m,1H),2.55-1.82(m,2H).
实施例3：1-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzo[b]thiophen-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物7)的制备(按照方案三线路制备)
步骤3a:苯并[b]噻吩-5-羧酸(benzo[b]thiophene-5-carboxylic acid)(化合物0302-7)的制备:在氮气保护下，在圆底烧瓶中，加入5-溴苯并噻吩(0301-7)(1.0克，4.69毫摩尔，1.0当量)和35毫升无水四氢呋喃，于干冰-乙醇浴中冷却至-72℃，滴加2.5M正丁基锂四氢呋喃溶液(2.8毫升，7.04毫摩尔，1.5当量)，搅拌一个小时，通入二氧化碳，搅拌反应1小时。滴加2M盐酸水溶液至水相呈pH为1，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得到黄色固体苯并[b]噻吩-5-羧酸(924毫克，粗品)。
步骤3b:苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯methyl benzo[b]thiophene-5-carboxylate(化合物0303-7)的制备:将苯并[b]噻吩-5-羧酸(0302-7)(1.0克，5.6毫摩尔，1.0当量)溶解于30毫升甲醇中，加入HATU(2.56克，6.7毫摩尔，1.2当量)和三乙胺(1.0毫升，7.1毫摩尔，1.3当量)，室温下搅拌4小时。减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝8：1)，得到黄色固体产物苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯(584毫克，收率：54％)。
步骤3c:(2-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯dimethyl(2-(benzo[b]thiophen-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0304-7)的制备:在氮气保护下，在圆底烧瓶中，加入甲基膦酸二甲酯(513毫克，4.14毫摩尔，1.5当量)和30毫升无水四氢呋喃，于干冰-乙醇浴中冷却至-72℃，滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液(2.2毫升，5.52毫摩尔，2.0当量)，搅拌一个小时，于-72℃滴加苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯(0303-7)(530毫克，2.76毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。加水和乙酸乙酯，分液，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝8：1)，得到微黄色液体产物(2-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(1.06克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 285[M+1]+。
步骤3d:(E)-1-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮[(E)-1-(benzo[b]thiophen-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)phenyl)prop-2-en-1-one](化合物0305-7)的制备:将(2-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0304-7)(267毫克，0.97毫摩尔，1.1当量)、2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(350毫克，0.85毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(418毫克，1.28毫摩尔，1.5当量)加入到30毫升异丙醇中，在室温下搅拌反应8小时，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到微黄色固体产物(E)-1-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(500毫克，收率：90％)。LCMS(ESI):m/z 573[M+1]+。
步骤3e:1-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(benzo[b]thiophen-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0306-7)的制备:将(E)-1-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0305-7)(500毫克，0.88毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，加入乙酸5毫升，加热回流过夜。冷却到室温，减压浓缩，加入水，用2M氢氧化钠水溶液调节pH至12，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝15：1)，得到黄色固体产物1-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(200毫克，收率：68％)。LCMS(ESI):m/z 331[M+1]+。
步骤3f:1-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzo[b]thiophen-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物7)的制备:将1-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0306-7)(200毫克，0.60毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(34毫克，0.9毫摩尔，1.5当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到黄色固体产物1-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(28毫克，收率：14％)。LCMS(ESI):m/z 333[M+1]+。熔点：78～80℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00-7.91(m,2H),7.76-7.72(m,1H),7.62-7.52(m,2H),7.42-7.28(m,5H),7.18-7.11(m,1H),6.39-6.27(m,1H),5.53-5.38(m,1H),5.34(m,1H),2.49-2.01(m,2H).
实施例4：1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物8)的制备(按照方案二线路制备)
步骤4a：2-氟-4-羟基-5-碘苯甲酸(2-fluoro-4-hydroxy-5-iodobenzoic acid)(化合物0203-8)的制备。将碳酸钾(2.65克，19.2毫摩尔，3当量)溶解于5毫升，加入碘单质(1.625克，6.4毫摩尔，1当量)，搅拌1小时，再滴加化合物2-氟-4-羟基苯甲酸(0201-8)(1克，6.4毫摩尔，1当量)的15毫升氨水溶液。混合物在室温下搅拌反应2小时。反应结束后，用2N盐酸水溶液调节pH至1，再加入亚硫酸氢钠水溶液5毫升。最后用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，减压浓缩，得到白色固体2-氟-4-羟基-5-碘苯甲酸(1.6克，粗品)。
步骤4b：2-氟-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(methyl 2-fluoro-4-hydroxy-5-iodobenzoate)(化合物0204-8)的制备:将化合物2-氟-4-羟基-5-碘苯甲酸(0203-8)(1.6克，5.67毫摩尔，1当量)溶解于30毫升甲醇。冰浴下缓慢滴加入氯化亚砜(1.5毫升)。混合物在回流的条件下搅拌反应2小时。反应结束后，减压浓缩，再用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷)，得到白色固体2-氟-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(900毫克，收率：53.57％)。
步骤4c：2-氟-4-羟基-5-(三甲基硅乙炔基)苯甲酸甲酯(methyl2-fluoro-4-hydroxy-5-((trimethylsilyl)ethynyl)benzoate)(化合物0205-8)的制备:在氮气保护下，将2-氟-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(0204-8)(900毫克，3.04毫摩尔，1.0当量)，三甲基硅乙炔(417毫克，4.26毫摩尔，1.4当量)，碘化亚铜(8.6毫克，0.04毫摩尔，0.015当量)和四三苯基膦钯(64毫克，0.09毫摩尔，0.03当量)加入到10毫升四氢呋喃和20毫升氯仿的混合液中，然后滴加三乙胺(921.1毫克，9.12毫摩尔，3当量)，混合物加热至50℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压浓缩得产物2-氟-4-羟基-5-(三甲基硅乙炔基)苯甲酸甲酯，直接用于下一步反应。
步骤4d：6-氟苯并呋喃-5-羧酸甲酯(methyl 6-fluorobenzofuran-5-carboxylate)(化合物0206-8)的制备:用50毫升无水甲醇稀释2-氟-4-羟基-5-(三甲基硅乙炔基)苯甲酸甲酯(0205-8)浓缩液(3.04毫摩尔，1.0当量)，加入N，N-二异丙基乙胺(784毫克，6.08毫摩尔，2.0当量)和碘化亚铜(57毫克，0.304毫摩尔，0.1当量)，于60℃下反应4小时，加入碳酸钾(839毫克，6.08毫摩尔，2.0当量)，于60℃下搅拌过夜。冷却至室温，抽滤，所得滤液减压浓缩，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝25：1)，得到白色固体6-氟苯并呋喃-5-羧酸甲酯(180毫克，收率：30.52％)。LCMS(ESI):m/z 195[M+1]+。
步骤4e：(2-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0207-8)的制备:在氮气的氛围下，将甲基膦酸二甲酯(173毫克，1.395毫摩尔，1.5当量)溶解于5毫升的干燥的四氢呋喃中。干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(0.7毫升，2.5摩尔/毫升的正己烷溶液，1.86毫摩尔，2当量)。混合物在-60℃下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物6-氟苯并呋喃-5-羧酸甲酯(180毫克，0.93毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(1毫升)溶液。混合物在-60℃下搅拌反应1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物(2-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(200毫克，收率：75.47％)为透明油状物。LCMS(ESI):m/z 287[M+1]+。
步骤4f：1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0208-8)的制备:将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(263毫克，0.635毫摩尔，1当量),化合物(2-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0207-8)(200毫克，0.699毫摩尔，1.1当量)和碳酸铯(619毫克，1.905毫摩尔，2当量)混合于异丙醇(10毫升)中，混合物在室温下搅拌反应16小时。反应结束后，用水淬灭，过滤，得到目标产物1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(304毫克，收率：83.38％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 575[M+1]+。
步骤4g：1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0209-8)的制备:将化合物1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0208-8)(304毫克，0.529毫摩尔，1当量)和醋酸(2毫升)混合于甲醇(4毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应16小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH值至12，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(300毫克，粗品)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 333[M+1]+。
步骤4h：1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物8)的制备:将1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0209-8)(150毫克，0.45毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(26毫克，0.68毫摩尔，1.5当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到黄色固体1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(75毫克，收率：49.7％)。LCMS(ESI):m/z 335[M+1]+。熔点：77～79℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01-7.79(m,3H),7.62-7.29(m,5H),7.18-7.10(m,1H),7.00(m,1H),5.96-5.86(m,1H),5.55-5.45(m,1H),5.32(m,1H),2.38-1.81(m,2H).
实施例5：1-(7-氟苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(7-fluorobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物14)的制备(按照方案二线路制备)
步骤5a：3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(methyl 3-fluoro-4-hydroxybenzoate)(化合物0202-14)的制备：将3-氟-4-羟基苯甲酸(0201-14)(1.0克，6.41毫摩尔，1.0当量)溶解于50毫升甲醇，缓慢滴加入浓硫酸(3毫升)。混合物在50℃的条件下搅拌反应过夜。反应结束后，除去溶剂，将残留物加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，浓缩得到米白色固体产物3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(1.25克，粗品)。LCMS(ESI):m/z171[M+1]+。
步骤5b：3-氟-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(methyl 3-fluoro-4-hydroxy-5-iodobenzoate)(化合物0204-14)的制备：将碳酸钾(1.62克，11.74毫摩尔，2.0当量)和化合物3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(0202-14)(1.0克，5.87毫摩尔，1.0当量)溶解于50毫升的四氢呋喃中，加入碘单质(1.79克，7.05毫摩尔，1.2当量)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入亚硫酸氢钠水溶液15毫升。最后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，减压浓缩，得到米白色固体产物3-氟-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(1.25克，收率：71.9％)。LCMS(ESI):m/z 297[M+1]+。
步骤5c：3-氟-4-羟基-5-(三甲基硅乙炔基)苯甲酸甲酯(methyl3-fluoro-4-hydroxy-5-((trimethylsilyl)ethynyl)benzoate)(化合物0205-14)的制备:在氮气保护下，将3-氟-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(0204-14)(1.57克，5.3毫摩尔，1.0当量)，三甲基硅乙炔(729毫克，7.42毫摩尔，1.4当量)，碘化亚铜(15毫克，0.08毫摩尔，0.015当量)和双三苯基磷二氯化钯(112毫克，0.16毫摩尔，0.03当量)加入到30毫升四氢呋喃和15毫升氯仿中，然后滴加三乙胺(1.61克，15.9毫摩尔，3.0当量)，混合物加热至50℃，搅拌反应3小时。冷却至室温，过滤，减压浓缩得到产物3-氟-4-羟基-5-(三甲基硅乙炔基)苯甲酸甲酯(1.73g，粗品)，直接用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z 267[M+1]+。
步骤5d：7-氟苯并呋喃-5-羧酸甲酯(methyl 7-fluorobenzofuran-5-carboxylate)(化合物0206-14的制备)：用50毫升无水甲醇稀释3-氟-4-羟基-5-(三甲基硅乙炔基)苯甲酸甲酯(0205-14)粗品(1.73克，6.49毫摩尔，1.0当量)，加入N，N-二异丙基乙胺(722毫克，7.14毫摩尔，1.1当量)和碘化亚铜(62毫克，0.32毫摩尔，0.05当量)。于60℃下反应4小时后，加入少量碳酸钾，于60℃下搅拌过夜。冷却至室温，抽滤，所得滤液减压浓缩，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝25：1)，得到白色固体产物7-氟苯并呋喃-5-羧酸甲酯(728毫克，收率：61.9％)。LCMS(ESI):m/z 195[M+1]+。
步骤5e：(2-(7-氟苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(7-fluorobenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0207-14)的制备:在氮气的氛围下，将甲基膦酸二甲酯(192毫克，1.55毫摩尔，1.5当量)溶解于10毫升的干燥的四氢呋喃中。干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(0.62毫升，2.5摩尔/升的正己烷溶液，1.55毫摩尔，1.5当量)。混合物在-60℃下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物7-氟苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0206-14)(200毫克，1.03毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(10毫升)溶液。混合物在-60℃下搅拌反应0.5小时。升至室温反应4小时，反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物(2-(7-氟苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(278毫克，收率：94.3％)为无色油状液体。LCMS(ESI):m/z 287[M+1]+。
步骤5f：1-(7-氟苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(7-fluorobenzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0208-14)的制备:在氮气的氛围和冰浴的条件下，将60％的氢化钠(38毫克，0.97毫摩尔，1.0当量)溶解于15毫升的四氢呋喃中，再缓慢加入(2-(7-氟苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0207-14)(278毫克，0.97毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃溶液(15毫升)。混合物搅拌15分钟后，将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(402毫克，0.97毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(20毫升)溶液滴加入其中。混合物在冰浴条件下搅拌反应0.5小时。升至室温搅拌反应过夜。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状物。所得物通过硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)纯化，得到目标产物1-(7-氟苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(252毫克，收率：45.2％)为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z 575[M+1]+。
步骤5g：1-(7-氟苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙酮(1-(7-fluorobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0209-14)的制备:将化合物1-(7-氟苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0208-14)(252毫克，0.44毫摩尔，1.0当量)和醋酸(4毫升)混合于甲醇(80毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应过夜。反应结束后，降至室温。用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至10，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，得到目标产物1-(7-氟苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(122毫克，收率：83.5％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 333[M+1]+。
步骤5h：1-(7-氟苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(7-fluorobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物14)的制备:将化合物1-(7-氟苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)乙酮(0209-14)(122毫克，0.367毫摩尔，1.0当量)溶解于50毫升甲醇中，再缓慢加入硼氢化钠(28毫克，0.734毫摩尔，2.0当量)。混合物在室温下搅拌反应3小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，搅拌10分钟，减压除去乙醇，加入饱和碳酸钠水溶液(50毫升)，用二氯甲烷(100毫升)萃取，有机相用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1至100/8)纯化，得到目标产物1-(7-氟苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(107毫克，收率：87.2％)为白色固体。LCMS(ESI):m/z 335[M+1]+。熔点：165～168℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.09-8.08(m,1H),8.07-7.89(m,1H),7.64-7.48(m,3H),7.42-7.27(m,3H),7.25-7.03(m,2H),5.98-5.85(m,1H),5.38-4.35(m,1H),5.06(m,1H),2.35-1.99(m,2H).
实施例6：1-(6-氯苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(6-chlorobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物17)的制备(按照方案二线路制备)
步骤6a:2-氯-4-羟基-5-碘苯甲酸(2-chloro-4-hydroxy-5-iodobenzoic acid)(化合物0203-17)的制备:将2-氯-4-羟基苯甲酸(0201-17)(100毫克，0.581毫摩尔，1.0当量)加入10毫升水中，然后加入氨水(1毫升)。冰浴下冷却后，缓慢滴加碘化钾(0.319克，1.94毫摩尔，3.0当量)和碘(0.146克，0.581毫摩尔，1.0当量)的水溶液(20毫升)，控制滴加温度在5℃以下。最后混合物在室温下搅拌反应2小时。反应结束后，加入亚硫酸氢钠饱和溶液(10毫升)淬灭，加入50毫升水，搅拌过夜。浓盐酸调pH到3-4，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物2-氯-4-羟基-5-碘苯甲酸(0.17克粗品)。LCMS(ESI):m/z 299[M+1]+。
步骤6b:4-羟基-5-碘-2-氯苯甲酸甲酯(methyl 4-hydroxy-5-iodo-2-chloro-benzoate(化合物0204-17)的制备:将化合物2-氯-4-羟基-5-碘苯甲酸(0203-17)(0.17克)溶解于30毫升的无水甲醇中。然后加入浓硫酸(0.05克)。混合物在65℃下搅拌反应过夜。反应结束后，减压除去甲醇，残留物混悬在100毫升水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH到4左右，过滤收集固体，水洗一遍，干燥得到目标产物4-羟基-5-碘-2-氯苯甲酸甲酯(1.80克，收率100％)为白色固体。LCMS(ESI):m/z 313[M+1]+。
步骤6c:2-氯-4-羟基-5-(三甲基硅乙炔基)苯甲酸甲酯(methyl 4-hydroxy-2-chloro-5-((trimethylsilyl)ethynyl)benzoate(化合物0205-17)的制备:在氮气保护下，将4-羟基-5-碘-2-氯苯甲酸甲酯(0204-17)(0.100克，0.320毫摩尔，1.0当量)，三甲基硅乙炔(47毫克，0.48毫摩尔，1.5当量)，碘化亚铜(3.8毫克，0.02毫摩尔，0.015当量)和双三苯基磷二氯化钯(7.1毫克，0.01毫摩尔，0.03当量)加入到10毫升四氢呋喃和10毫升氯仿的混合液中，然后滴加三乙胺(0.098克，0.96毫摩尔，3.0当量)，混合物加热至50℃，搅拌反应3小时。冷却至室温，过滤，减压浓缩得到残留物2-氯-4-羟基-5-(三甲基硅乙炔基)苯甲酸甲酯(0.10g，粗品)，直接用于下一步。LCMS(ESI):m/z 283[M+1]+。
步骤6d:6-氯苯并呋喃-5-羧酸甲酯(methyl 6-chlorobenzofuran-5-carboxylate(化合物0206-17)的制备)：用50毫升无水甲醇稀释2-氯-4-羟基-5-(三甲基硅乙炔基)苯甲酸甲酯(0205-17)(0.100克，0.320毫摩尔，1.0当量)，加入N，N-二异丙基乙胺(35.3毫克，0.352毫摩尔，1.1当量)和碘化亚铜(3毫克，0.016毫摩尔，0.05当量)。于60℃下反应4小时后，加入少量碳酸钾，于60℃下搅拌过夜。冷却至室温，抽滤，所得滤液减压浓缩，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝25：1)，得到白色固体6-氯苯并呋喃-5-羧酸甲酯(45毫克，收率：66.6％)。LCMS(ESI):m/z 211[M+1]+。
步骤6e:(2-(6-氯苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(6-chlorobenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate(化合物0207-17)的制备:在氮气的氛围下，将甲基膦酸二甲酯(186毫克，1.5毫摩尔，1.5当量)溶解于5毫升干燥的四氢呋喃中。干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(0.8毫升，2.5摩尔/毫升的正己烷溶液，1.86毫摩尔，2当量)。混合物在-60℃下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物6-氯苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0206-17)(211毫克，1.0毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(5毫升)溶液。混合物在-60℃下搅拌反应1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物(2-(6-氯苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(200毫克，收率70.7％)为透明油状物。LCMS(ESI):m/z 303[M+1]+。
步骤6f:1-(6-氯苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(6-chlorobenzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0208-17)的制备:将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(266毫克，0.644毫摩尔，1当量),(2-(6-氯苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0207-17)(200毫克，0.709毫摩尔，1.1当量)和碳酸铯(460毫克，1.418毫摩尔，2当量)混合于异丙醇(10毫升)中，混合物在室温下搅拌反应16小时。反应结束后，用水淬灭，过滤，得到目标产物1-(6-氯苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(290毫克，收率：70.1％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 591[M+1]+。
步骤6g:1-(6-氯苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(6-chlorobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0209-17)的制备:将化合物1-(6-氯苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0208-17)(290毫克，0.490毫摩尔，1当量)和醋酸(2毫升)混合于甲醇(4毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应16小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH至12，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物1-(6-氯苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(200毫克，粗品)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 349[M+1]+。
步骤6h:1-(6-氯苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(6-chlorobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物17)的制备:将1-(6-氯苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0209-17)(200毫克，0.573毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中冷却至0℃后，加入硼氢化钠(33毫克，0.859毫摩尔，1.5当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到化合物1-(6-氯苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(100毫克，收率：49.8％)黄色固体。LCMS(ESI):m/z 351[M+1]+。熔点：110～112℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.15-7.92(m,3H),7.72-7.33(m,5H),7.30-7.01(m,2H),6.12-5.98(m,1H),5.59(s,1H),5.42(m,1H),2.42-2.12(m,2H).
实施例7：2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(6-甲氧基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(6-methoxybenzofuran-5-yl)ethan-1-ol)(化合物22)的制备(按照方案二线路制备)
步骤7a:4-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(methyl 4-hydroxy-2-methoxybenzoate)(化合物0202-22)的制备:将化合物2,4-二羟基苯甲酸甲酯(0201-22)(800毫克，4.76毫摩尔，1当量)和碳酸钾(4克，28.56毫摩尔，6当量)混合于50毫升的丙酮中，再缓慢加入对甲苯磺酰氯(900毫克，4.76毫摩尔，1当量)。混合物在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体1.5克。所得固体用10毫升DMF溶解，再加入碳酸钾(1.28克，9.32毫摩尔，2当量)和碘甲烷(793.8毫克，5.59毫摩尔，1.2当量)，混合物在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到白色固体2-甲氧基-4-对甲苯磺酰基苯甲酸甲酯(1.5克，收率：93.75％)。LCMS(ESI):m/z 337[M+1]+。将上述得到的化合物2-甲氧基-4-对甲苯磺酰基苯甲酸甲酯(1.5克，4.46毫摩尔，1当量)溶解在15毫升甲醇中，再加入甲醇钠(361毫克，6.69毫摩尔，1.5当量)。混合物在回流的条件下，搅拌反应2小时。反应结束后，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体4-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(600毫克，收率：73.44％)。LCMS(ESI):m/z 183[M+1]+。
步骤7b:4-羟基-5-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(methyl 4-hydroxy-5-iodo-2-methoxybenzoate)(化合物0204-22)的制备:将化合物4-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0202-22)(500毫克，2.74毫摩尔，1当量)，碘单质(835毫克，3.29毫摩尔，1.2当量)和碳酸钾(570毫克，4.11毫摩尔，1.5当量)混合于10毫升DMF中。混合物在室温下搅拌反应3小时。反应结束后，用亚硫酸氢钠水溶液淬灭，再加入水，析出固体，过滤，滤渣用水洗，干燥，得到白色固体4-羟基-5-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(845毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 309[M+1]+。
步骤7c:4-羟基-2-甲氧基-5-(三甲基硅乙炔基)苯甲酸甲酯(methyl4-hydroxy-2-methoxy-5-((trimethylsilyl)ethynyl)benzoate)(化合物0205-22)的制备:在氮气保护下，将4-羟基-5-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0204-22)(845毫克，2.74毫摩尔，1.0当量)，三甲基硅乙炔(537毫克，5.48毫摩尔，2当量)，碘化亚铜(7.8毫克，0.04毫摩尔，0.015当量)和四三苯基膦钯(57毫克，0.08毫摩尔，0.03当量)加入到10毫升四氢呋喃和20毫升氯仿的混合液中，然后滴加三乙胺(830毫克，8.22毫摩尔，3当量)，混合物加热至50℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压浓缩，所得浓缩液直接用于下一步反应。
步骤7d:6-甲氧基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(methyl 6-methoxybenzofuran-5-carboxylate)(化合物0206-22的制备):用50毫升无水甲醇稀释4-羟基-2-甲氧基-5-(三甲基硅乙炔基)苯甲酸甲酯(0205-22)浓缩液(2.74毫摩尔，1.0当量)，加入N，N-二异丙基乙胺(559毫克，5.48毫摩尔，2.0当量)和碘化亚铜(52毫克，0.274毫摩尔，0.1当量)，于60℃下反应4小时。反应结束后，冷却至室温，抽滤，所得滤液减压浓缩，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝25：1)，得到黄色固体。所得固体用四氢呋喃溶解，再加入四丁基氟化铵三水化合物(30毫克)。室温下搅拌5分钟，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状物6-甲氧基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(503毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 207[M+1]+。
步骤7e:(2-(6-甲氧基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(6-methoxybenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)化合物(0207-22)的制备:在氮气的氛围下，将甲基膦酸二甲酯(451毫克，3.64毫摩尔，1.5当量)溶解于5毫升的干燥的四氢呋喃中。干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(2毫升，2.5摩尔/毫升的正己烷溶液，4.86毫摩尔，2当量)。混合物在-60℃下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物6-甲氧基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0206-22)(503毫克，2.43毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(1毫升)溶液。混合物在-60℃下搅拌反应1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物(2-(6-甲氧基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(638毫克，粗品)为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z 299[M+1]+。
步骤7f:1-(6-甲氧基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(6-methoxybenzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0208-22)的制备:将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(207毫克，0.5毫摩尔，1当量),化合物(2-(6-甲氧基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0207-22)(179毫克，0.6毫摩尔，1.2当量)和碳酸铯(325毫克，1毫摩尔，2当量)混合于异丙醇(10毫升)中，混合物在室温下搅拌反应16小时。反应结束后，用水淬灭，过滤，得到目标产物1-(6-甲氧基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(248毫克，粗品)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 587[M+1]+。
步骤7g:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(6-甲氧基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(6-methoxybenzofuran-5-yl)ethan-1-one)(化合物0209-22)的制备:将化合物1-(6-甲氧基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0208-22)(248毫克，0.422毫摩尔，1当量)和醋酸(2毫升)混合于甲醇(4毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应16小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH至12，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(6-甲氧基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(210毫克，粗品)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 345[M+1]+。
步骤7h:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(6-甲氧基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(6-methoxybenzofuran-5-yl)ethan-1-ol)(化合物22)的制备:将2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(6-甲氧基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(0209-22)(210毫克，0.6毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中冷却至0℃，加入硼氢化钠(45毫克，1.2毫摩尔，2当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到黄色固体2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(6-甲氧基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇(100毫克，收率：47.39％)。LCMS(ESI):m/z347[M+1]+。熔点：92～95℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99-7.10(m,9H),6.90(s,1H),5.78-5.33(m,3H),3.77-3.71(m,3H),2.33-1.82(m,2H).
实施例8：2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(7-甲氧基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(7-methoxybenzofuran-5-yl)ethan-1-ol)(化合物23)的制备(按照方案二线路制备)
步骤8a:4-羟基-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯(methyl 4-hydroxy-3-iodo-5-methoxybenzoate)(化合物0204-23)的制备:将4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0202-23)(1.82克，0.01摩尔，1.0当量)溶解于15毫升三氟乙酸中，加入N-碘代丁二酰亚胺(2.7克，0.012摩尔，1.2当量)，于室温下搅拌反应3小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：二氯甲烷＝4：3)，得到白色固体产物4-羟基-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯(840毫克，收率：27.2％)。
步骤8b:4-羟基-3-甲氧基-5-(三甲基硅乙炔基)苯甲酸甲酯(methyl4-hydroxy-3-methoxy-5-((trimethylsilyl)ethynyl)benzoate)(化合物0205-23)的制备:在氮气保护下，将4-羟基-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0204-23)(800毫克，2.6毫摩尔，1.0当量)，三甲基硅乙炔(1.27克，13.0毫摩尔，5.0当量)，二异丙胺(657毫克，6.5毫摩尔，2.5当量)，碘化亚铜(10毫克，0.05毫摩尔，0.02当量)和四三苯基膦钯(140毫克，0.13毫摩尔，0.05当量)加入到45毫升四氢呋喃中，加热回流反应过夜。冷却至室温，减压浓缩得产物4-羟基-3-甲氧基-5-(三甲基硅乙炔基)苯甲酸甲酯，直接用于下一步反应。
步骤8c:7-甲氧基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(methyl 7-methoxybenzofuran-5-carboxylate)(化合物0206-23)的制备:用50毫升无水甲醇稀释4-羟基-3-甲氧基-5-(三甲基硅乙炔基)苯甲酸甲酯(0205-23)浓缩液(2.6毫摩尔，1.0当量)，加入二异丙胺(0.71毫升，5.2毫摩尔，2.0当量)和碘化亚铜(152毫克，0.8毫摩尔，0.3当量)，加热回流反应8小时，冷却至50℃加入碳酸钾(718毫克，5.2毫摩尔，2.0当量)，于50℃下搅拌过夜。冷却至室温，抽滤，所得滤液减压浓缩，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得到白色固体产物7-甲氧基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(256毫克，收率：47.8％)。LCMS(ESI):m/z207[M+1]+。
步骤8d:(2-(7-甲氧基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(7-methoxybenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0207-23)的制备:在氮气保护下，在圆底烧瓶中，加入甲基膦酸二甲酯(308毫克，2.48毫摩尔，2.0当量)和20毫升无水四氢呋喃，于干冰-乙醇浴中冷却至-72℃，滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液(1.3毫升，3.1毫摩尔，2.5当量)，搅拌一个小时，于-72℃滴加7-甲氧基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0206-23)(256毫克，1.24毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分液，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，得到微黄色油状液体产物(2-(7-甲氧基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(317毫克，收率：85.9％)。LCMS(ESI):m/z 299[M+1]+。
步骤8e:1-(7-甲氧基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(7-methoxybenzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0208-23)的制备:将(2-(7-甲氧基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0207-23)(317毫克，1.1毫摩尔，1.25当量)、2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(331毫克，0.8毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(553毫克，1.6毫摩尔，2.0当量)加入到40毫升异丙醇中，在室温下搅拌反应过夜，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到微黄色固体产物1-(7-甲氧基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(390毫克，收率：62.6％)。LCMS(ESI):m/z 587[M+1]+。
步骤8f:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(7-甲氧基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(7-methoxybenzofuran-5-yl)ethan-1-one)(化合物0209-23)的制备:将1-(7-甲氧基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0208-23)(390毫克，0.66毫摩尔，1.0当量)溶解到25毫升甲醇中，加入乙酸5毫升，加热回流过夜。冷却到室温，减压浓缩，加入水，用2M氢氧化钠水溶液调节pH至12，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝15：1)，得到微黄色固体产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(7-甲氧基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(160毫克，收率：70.4％)。LCMS(ESI):m/z 345[M+1]+。
步骤8g:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(7-甲氧基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(7-methoxybenzofuran-5-yl)ethan-1-ol)(化合物23)的制备:将2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(7-甲氧基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(0209-23)(150毫克，0.43毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(25毫克，0.65毫摩尔，1.5当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到微黄色固体产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(7-甲氧基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇(116毫克，收率：77.8％)。LCMS(ESI):m/z 347[M+1]+。熔点：64～66℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00-7.87(m,2H),7.63-7.49(m,2H),7.42-7.24(m,3H),7.18-7.10(m,1H),6.98-6.90(m,2H),5.89-5.76(m,1H),5.38-5.35(m,1H),5.07(m,1H),2.30-2.20(m,2H).
实施例9：1-(6-甲基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(6-methyl benzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol)(化合物25)的制备(按照方案二线路制备)
步骤9a：4-羟基-5-碘-2-甲基苯甲酸(4-hydroxy-5-iodo-2-methylbenzoicacid)(化合物0203-25)的制备:将4-羟基-2-甲基苯甲酸(0201-25)(1.0克，6.6毫摩尔，1.0当量)加入10(毫升)水中，然后加入氨水(1毫升)。冰浴下冷却后，缓慢滴加碘化钾(3.26克，19.8毫摩尔，3.0当量)和碘(1.66克，6.6毫摩尔，1.0当量)的水溶液(20毫升)，控制温度在5度以下。最后混合物在室温下搅拌反应2小时。反应结束后，加入亚硫酸氢钠饱和溶液(10毫升)淬灭，加入50毫升水，搅拌过夜。浓盐酸调PH值到3-4，析出固体，过滤，水洗，固体溶于乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物4-羟基-5-碘-2-甲基苯甲酸(1.8克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 278[M+1]+。
步骤9b：4-羟基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(methyl 4-hydroxy-5-iodo-2-methylbenzoate)(化合物0204-25)的制备:将化合物4-羟基-5-碘-2-甲基苯甲酸(0203-25)(1.8克)溶解于30毫升的无水甲醇中，然后加入浓硫酸(0.5克)。混合物在65度下搅拌反应过夜。反应结束后，减压除去甲醇，残留物混悬在100毫升水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH到4左右，过滤收集固体，水洗一遍，干燥得到目标产物4-羟基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(1.90克，收率100％)为白色固体。LCMS(ESI):m/z 293[M+1]+。
步骤9c：4-羟基-2-甲基-5–(三甲基甲硅乙炔基)苯甲酸甲酯(methyl 4-hydroxy-2-methyl-5-((trimethylsilyl)ethynyl)benzoate)(化合物0205-25)的制备:在氮气保护下，将4-羟基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(0204-25)(1.0克，3.4毫摩尔，1.0当量)，三甲基硅乙炔(500毫克，5.1毫摩尔，1.5当量)，碘化亚铜(38毫克，0.2毫摩尔，0.015当量)和双三苯基磷二氯化钯(71毫克，0.1毫摩尔，0.03当量)加入到10毫升四氢呋喃和10毫升氯仿的混合液中，然后滴加三乙胺(1.04克，10.2毫摩尔，3.0当量)，混合物加热至50℃，搅拌反应3小时。冷却至室温，过滤，减压浓缩得到残留物4-羟基-2-甲基-5–(三甲基甲硅乙炔基)苯甲酸甲酯(1.0g，粗品)，直接用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z 263[M+1]+。
步骤9d：6-甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(methyl 6-methylbenzofuran-5-carboxylate)(化合物0206-25)的制备:用50毫升无水甲醇稀释4-羟基-2-甲基-5–(三甲基甲硅乙炔基)苯甲酸甲酯粗品(0205-25)(1.0克，3.4毫摩尔，1.0当量)，加入N，N-二异丙基乙胺(378毫克，3.74毫摩尔，1.1当量)和碘化亚铜(30毫克，0.17毫摩尔，0.05当量)。于60℃下反应4小时后，加入少量碳酸钾，于60℃下搅拌过夜。冷却至室温，抽滤，所得滤液减压浓缩，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝25：1)，得到白色固体产物6-甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(450毫克，收率：69.6％)。LCMS(ESI):m/z 191[M+1]+。
步骤9e：(2-(6-甲基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)膦酸二甲酯(dimethyl(2-(6-methylbenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0207-25)的制备:在氮气的氛围下，将甲基膦酸二甲酯(186毫克，1.5毫摩尔，1.5当量)溶解于5毫升的干燥的四氢呋喃中。干冰/乙醇冷却到-60度，缓慢滴加入正丁基锂(0.8毫升，2.5摩尔/毫升的正己烷溶液，1.86毫摩尔，2当量)，混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物6-甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0206-25)(190毫克，1.0毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(1毫升)溶液。混合物在-60度下搅拌反应1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物(2-(6-甲基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)膦酸二甲酯(200毫克，收率70.9％)为透明油状物。LCMS(ESI):m/z 283[M+1]+。
步骤9f：1-(6-甲基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(6-methylbenzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0208-25)的制备:将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(266毫克，0.644毫摩尔，1当量),化合物(2-(6-甲基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)膦酸二甲酯(0207-25)(200毫克，0.709毫摩尔，1.1当量)和碳酸铯(460毫克，1.418毫摩尔，2当量)混合于异丙醇(10毫升)中，混合物在室温下搅拌反应16小时。反应结束后，用水淬灭，过滤，得到目标产物1-(6-甲基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(310毫克，收率：84.4％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 571[M+1]+。
步骤9g：1-(6-甲基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(6-methylbenzofuran-5-yl)ethan-1-one)(化合物0209-25)的制备:将化合物1-(6-甲基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0208-25)(310毫克，0.543毫摩尔，1当量)和醋酸(2毫升)混合于甲醇(4毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应16小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH值至12，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物1-(6-甲基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(200毫克，粗品)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 329[M+1]+。
步骤9h：1-(6-甲基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(6-methyl benzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol)(化合物25)的制备:将1-(6-甲基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0209-25)(200毫克，0.609毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(35毫克，0.915毫摩尔，1.5当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到化合物1-(6-甲基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(110毫克，收率：54.56％)黄色固体。LCMS(ESI):m/z 331[M+1]+。熔点：95～97℃；1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.25-8.05(m,1H),7.87～7.21(m,8H),6.89(m,1H),5.65(m,2H),5.29(m,1H),2.43～2.10(m,5H)。
实施例10：2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(6-三氟甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(6-(trifluoromethyl)benzofuran-5-yl)ethan-1-ol)(化合物30)的制备(按照方案二线路制备)
步骤10a：2-三氟甲基-4-羟基苯甲酸甲酯(methyl 4-hydroxy-2-(trifluoromethyl)benzoate)(化合物0202-30)的制备:将2-三氟甲基-4-羟基苯甲酸(0201-30)(600毫克，2.91毫摩尔，1.0当量)溶解于30毫升甲醇，缓慢滴加入氯化亚砜(2毫升)。混合物在50度的条件下搅拌反应过夜。反应结束后，除去溶剂，将残留物加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，浓缩得到褐色固体2-三氟甲基-4-羟基苯甲酸甲酯(612毫克，收率：95.6％)。LCMS(ESI):m/z 221[M+1]+。
步骤10b：2-三氟甲基-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(methyl 4-hydroxy-5-iodo-2-(trifluoromethyl)benzoate)(化合物0204-30)的制备:将碳酸钾(891毫克，6.46毫摩尔，2.0当量)和化合物2-三氟甲基-4-羟基苯甲酸甲酯(0202-30)(712毫克，3.23毫摩尔，1.0当量)溶解于50毫升的四氢呋喃中，加入碘单质(985毫克，3.88毫摩尔，1.2当量)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入亚硫酸氢钠水溶液15毫升。最后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，减压浓缩，得到黄色油状体2-三氟甲基-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(1.02克，收率：91.3％)。LCMS(ESI):m/z 347[M+1]+。
步骤10c:6-三氟甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(methyl 6-(trifluoromethyl)benzofuran-5-carboxylate)(化合物0206-30)的制备:在氮气保护下，将2-三氟甲基-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(0204-30)(800毫克，2.31毫摩尔，1.0当量)，三甲基硅乙炔(341毫克，3.46毫摩尔，1.5当量)，碘化亚铜(7毫克，0.035毫摩尔，0.015当量)和双三苯基磷二氯化钯(48毫克，0.07毫摩尔，0.03当量)加入到30毫升四氢呋喃中，然后滴加三乙胺(701毫克，6.93毫摩尔，3.0当量)，混合物加热至50℃，搅拌反应3小时。冷却至室温，加入10毫升甲醇和碳酸钾(956毫克，6.93毫摩尔，3.0当量)。于60℃下反应过夜。冷却至室温，抽滤，所得滤液减压浓缩，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝25：1)，得到白色固体产物6-三氟甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(203毫克，收率：35.99％)。LCMS(ESI):m/z 245[M+1]+。
步骤10d:(2-氧代-2-(6-三氟甲基苯并呋喃-5-基)乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-oxo-2-(6-(trifluoromethyl)benzofuran-5-yl)ethyl)phosphonate)化合物(0207-30)的制备：在氮气的氛围下，将甲基膦酸二甲酯(152毫克，1.23毫摩尔，1.5当量)溶解于15毫升的干燥的四氢呋喃中。干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(0.5毫升，2.5摩尔/升的正己烷溶液，1.23毫摩尔，1.5当量)，混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物0206-30(200毫克，0.819毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(15毫升)溶液。混合物在-60℃搅拌反应0.5小时。升至室温反应4小时，反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物6-三氟甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(262毫克，粗品)为黄色油状液体，直接用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z 337[M+1]+。
步骤10e:1-(6-三氟甲基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(6-(trifluoromethyl)benzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0208-30)的制备:将化合物(2-氧代-2-(6-三氟甲基苯并呋喃-5-基)乙基)磷酸二甲酯(0207-30)(262毫克，0.78毫摩尔，1.2当量)，2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(270毫克，0.65毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(847毫克，2.6毫摩尔，4.0当量)混合于异丙醇(20毫升)中，混合物在室温下搅拌反应16小时。反应结束后，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残留物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～1/1)得到目标产物(176毫克，收率：43.3％)为黄色胶状体。LCMS(ESI):m/z 625[M+1]+。
步骤10f:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(6-三氟甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(6-(trifluoromethyl)benzofuran-5-yl)ethan-1-one)(化合物0209-30)的制备:将化合物1-(6-三氟甲基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0208-30)(173毫克，0.277毫摩尔，1.0当量)和醋酸(2毫升)混合于甲醇(30毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应过夜。反应结束后，降至室温。用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至10，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，得到目标产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(6-三氟甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(93毫克，收率：87.8％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 383[M+1]+。
步骤10g:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(6-三氟甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(6-(trifluoromethyl)benzofuran-5-yl)ethan-1-ol)(化合物30)的制备:将化合物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(6-三氟甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(0209-30)(93毫克，0.24毫摩尔，1.0当量)溶解于40毫升乙醇中。再缓慢加入硼氢化钠(18毫克，0.48毫摩尔，2.0当量)。混合物在室温下搅拌反应3小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，搅拌10分钟，减压除去乙醇，加入饱和碳酸钠水溶液(50毫升)，用二氯甲烷(100毫升)萃取，有机相用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至100/8)纯化，得到目标产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(6-三氟甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇(82毫克，收率：88.1％)为白色固体。LCMS(ESI):m/z 385[M+1]+。熔点：124～126℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.26-8.13(m,3H),7.94-7.91(m,1H),7.69(m,1H),7.56(m,1H),7.44-7.11(m,4H),6.15-6.08(m,1H),5.69(m,1H),5.49-5.33(m,1H),2.61-2.43(m,1H),2.01-1.72(m,1H).
实施例11：1-(1H-苯并呋喃-5-基)-2-(7-甲氧基-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzofuran-5-yl)-2-(7-methoxy-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物31)的制备(按照方案一和二线路制备)
步骤11a:5-甲氧基-2-频哪醇硼酸酯苯甲醛(5-methoxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde)(化合物0104-31)的制备:氮气保护下，将化合物2-溴-5-甲氧基苯甲醛(1克，4.65毫摩尔，1当量)，双联频哪醇硼酸酯(1.77克，6.975毫摩尔，1.5当量)，醋酸钾(1.37克，3当量)，四三苯基磷钯(538毫克，0.465毫摩尔，0.1当量)混合于10毫升甲苯中，并在110℃下搅拌反应16小时。反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到黑色油状物产物5-甲氧基-2-频哪醇硼酸酯苯甲醛(1.5克，粗品)，直接用于下一步反应。
步骤11b:5-甲氧基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲醛(5-methoxy-2-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)benzaldehyde)(化合物0105-31)的制备:氮气保护下，将化合物5-甲氧基-2-频哪醇硼酸酯苯甲醛(0104-31)(610毫克，2.32毫摩尔，1.4当量)，5-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(0101-1)(725毫克，1.66毫摩尔，1当量)，四三苯基磷钯(192毫克，0.166毫摩尔，0.1当量)，磷酸三钾(865毫克，3.32毫摩尔，2当量)混合于DMF/H2O(50/10毫升)中，并在95℃下搅拌反应3小时。反应结束后，冷却至室温，过滤，减压浓缩，浓缩液用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10/1/1)，得到白色固体产物5-甲氧基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲醛(440毫克，收率：59.62％)。
步骤11c:1-(苯并呋喃-5-基)-3-(5-甲氧基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(benzofuran-5-yl)-3-(5-methoxy-2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0208-31)的制备:将(2-(苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0207-1)(175毫克，0.652毫摩尔，1.3当量)，化合物5-甲氧基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲醛(0105-31)(220毫克，0.5毫摩尔，1当量)和碳酸铯(325毫克，1毫摩尔，2当量)混合于异丙醇(10毫升)中，混合物在室温下搅拌反应16小时。反应结束后，用水淬灭，过滤，得到目标产物1-(苯并呋喃-5-基)-3-(5-甲氧基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(280毫克，收率：96.55％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 587[M+1]+。
步骤11d:1-(1H-苯并呋喃-5-基)-2-(7-甲氧基-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(benzofuran-5-yl)-2-(7-methoxy-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0209-31))的制备:将化合物1-(苯并呋喃-5-基)-3-(5-甲氧基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0208-31)(280毫克，0.478毫摩尔，1当量)和醋酸(2毫升)混合于甲醇(4毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应16小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH值至12，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水＝150/1/1),得到目标产物1-(1H-苯并呋喃-5-基)-2-(7-甲氧基-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(160毫克，收率：97.08％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 345[M+1]+。
步骤11e:1-(1H-苯并呋喃-5-基)-2-(7-甲氧基-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzofuran-5-yl)-2-(7-methoxy-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物31)的制备:将1-(1H-苯并呋喃-5-基)-2-(7-甲氧基-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0209-31)(160毫克，0.465毫摩尔，1.0当量)溶解到10毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(35毫克，0.93毫摩尔，2当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水＝150/1/1)，得到黄色固体1-(1H-苯并呋喃-5-基)-2-(7-甲氧基-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(51毫克，收率：31.69％)。LCMS(ESI):m/z 347[M+1]+。熔点：180～181℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.94-7.93(m,1H),7.89-7.73(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.50-7.44(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.16-7.03(m,1H),6.99-7.86(m,3H),5.80-5.70(m,1H),5.44-5.25(m,1H),5.05(m,1H),3.79-3.70(m,3H),2.53-1.75(m,2H).
实施例12：1-(1H-苯并呋喃-5-基)-2-(7-氟-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzofuran-5-yl)-2-(7-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物32)的制备(按照方案一和二线路制备)
步骤12a:5-氟-2-频哪醇硼酸酯苯甲醛(5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde)(化合物0104-32)的制备:氮气保护下，将化合物2-溴-5-氟苯甲醛(500毫克，2.46毫摩尔，1当量)，双联频哪醇硼酯(937毫克，3.69毫摩尔，1.5当量)，醋酸钾(724克，7.38毫摩尔，3当量)，四三苯基磷钯(284毫克，0.246毫摩尔，0.1当量)混合于10毫升甲苯中，并在110℃下搅拌反应16小时。反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状物产物5-氟-2-频哪醇硼酸酯苯甲醛(1.5克，粗品)，直接用于下一步反应。
步骤12b:5-氟-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲醛(5-fluoro-2-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)benzaldehyde)(化合物0105-32)的制备:氮气保护下，将化合物5-氟-2-频哪醇硼酸酯苯甲醛(0104-32)(1.5克，2.46毫摩尔，1.4当量)，5-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(0101-1)(715毫克，1.64毫摩尔，1当量)，四三苯基磷钯(189毫克，0.164毫摩尔，0.1当量)，磷酸三钾(854毫克，3.28毫摩尔，2当量)混合于DMF/H2O(50/10毫升)中，并在95℃下搅拌反应3小时。反应结束后，冷却至室温，过滤，减压浓缩，所得物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10/1/1)，得到黄色固体产物5-氟-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲醛(300毫克，收率：42.37％)LCMS(ESI):m/z 433[M+1]+。
步骤12c:1-(苯并呋喃-5-基)-3-(5-氟-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(benzofuran-5-yl)-3-(5-fluoro-2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0208-32)的制备:将(2-(苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0207-1)(175毫克，0.652毫摩尔，1.3当量),化合物5-氟-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲醛(0105-32)(216毫克，0.5毫摩尔，1当量)和碳酸铯(325毫克，1毫摩尔，2当量)混合于异丙醇(10毫升)中，混合物在室温下搅拌反应16小时。反应结束后，用水淬灭，过滤，得到目标产物1-(苯并呋喃-5-基)-3-(5-氟-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(200毫克，收率：69.57％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 575[M+1]+。
步骤12d:1-(1H-苯并呋喃-5-基)-2-(7-氟-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(benzofuran-5-yl)-2-(7-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0209-32)的制备:将化合物1-(苯并呋喃-5-基)-3-(5-氟-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0208-32)(200毫克，0.35毫摩尔，1当量)和醋酸(2毫升)混合于甲醇(4毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应16小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH值至12，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水＝150/1/1),得到目标产物1-(1H-苯并呋喃-5-基)-2-(7-氟-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(110毫克，收率：94.83％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 333[M+1]+。
步骤12e:1-(1H-苯并呋喃-5-基)-2-(7-氟-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzofuran-5-yl)-2-(7-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物32)的制备:将1-(1H-苯并呋喃-5-基)-2-(7-氟-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0209-32)(110毫克，0.331毫摩尔，1.0当量)溶解到10毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(25毫克，0.662毫摩尔，2当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水＝150/1/1)，得到产物黄色固体(61毫克，收率：54.95％)。LCMS(ESI):m/z 335[M+1]+。熔点：83～85℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.05-7.91(m,2H),7.77-7.74(m,1H),7.70-7.68(m,1H),7.62-7.44(m,3H),7.32-7.30(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.00-6.98(m,1H),5.91-5.76(m,1H),5.60-5.44(m,1H),5.11(m,1H),2.64-1.93(m,2H).
实施例13：1-(苯并呋喃-5-基)-2-(6-氟-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzofuran-5-yl)-2-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物33)的制备(按照方案一和二线路制备)
步骤13a:2-氟-6-频哪醇硼酸酯苯甲醛(2-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde)(化合物0104-33)的制备:将化合物2-溴-6-氟苯甲醛(2.0克，9.84毫摩尔，1.0当量)，双联频哪醇硼酸酯(3.75克，14.76毫摩尔，1.5当量)，醋酸钾(2.89克，29.52毫摩尔，3.0当量)，四三苯基磷钯(568毫克，0.49毫摩尔，0.05当量)混合于50毫升甲苯中，置换氮气3次以上，然后在110℃下搅拌反应过夜。反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到黑色油状物产物2-氟-6-频哪醇硼酸酯苯甲醛(3.23克，粗品)，直接用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z 251[M+1]+。
步骤13b:2-氟-6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲醛(2-fluoro-6-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)benzaldehyde)(化合物0105-33)的制备:氮气保护下，将化合物2-氟-6-频哪醇硼酸酯苯甲醛(0104-33)(3.23克，12.9毫摩尔，1.5当量)，5-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(0101-1)(3.75克，8.6毫摩尔，1.0当量)，四三苯基磷钯(994毫克，0.86毫摩尔，0.1当量)，磷酸三钾(3.65克，17.2毫摩尔，2.0当量)混合于DMF/H2O(80/10毫升)中，并在95℃下搅拌反应过夜。反应结束后，冷却至室温，一边搅拌，一边将反应液加进水中，用乙酸乙酯萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗两遍，干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/1)，得到黄色油状物产物2-氟-6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲醛(220毫克，收率：5.9％)。LCMS(ESI):m/z 433[M+1]+。
步骤13c:1-(苯并呋喃-5-基)-3-(2-氟-6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(benzofuran-5-yl)-3-(2-fluoro-6-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0208-33)的制备:将(2-(苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0207-1)(81毫克，0.3毫摩尔，1.3当量),化合物2-氟-6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲醛(0105-33)(100毫克，0.23毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(150毫克，0.46毫摩尔，2.0当量)混合于异丙醇(10毫升)中，混合物在室温下搅拌反应16小时。反应结束后，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残留物通过柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1～1/1)得到目标产物1-(苯并呋喃-5-基)-3-(2-氟-6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(108毫克，收率：81.8％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 575[M+1]+。
步骤13d:1-(苯并呋喃-5-基)-2-(6-氟-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(benzofuran-5-yl)-2-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0209-33)的制备:将化合物1-(苯并呋喃-5-基)-3-(2-氟-6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0208-33)(108毫克，0.188毫摩尔，1.0当量)和醋酸(2毫升)混合于甲醇(20毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应16小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH值至12，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1～10/1),得到目标产物1-(苯并呋喃-5-基)-2-(6-氟-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(61毫克，收率：97.6％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 333[M+1]+。
步骤13e:1-(苯并呋喃-5-基)-2-(6-氟-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzofuran-5-yl)-2-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物33)的制备:将化合物1-(苯并呋喃-5-基)-2-(6-氟-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0209-33)(61毫克，0.18毫摩尔，1.0当量)溶解到20毫升乙醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(14毫克，0.36毫摩尔，2.0当量)，搅拌反应1小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1～10/1)，得到产物白色固体(40毫克，收率：66.6％)。LCMS(ESI):m/z 335[M+1]+。熔点：68～70℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.99-7.91(m,2H),7.58(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.41-7.35(m,2H),7.26-6.95(m,3H),6.90-6.87(m,1H),5.81-5.69(m,1H),5.50-5.44(m,1H),4.97-4.78(m,1H),2.55-1.84(m,2H).
实施例14：1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物36)的制备(按照方案四线路制备)
步骤14a:2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯(methyl 2,3-dihydrobenzofuran-5-carboxylate)(化合物0402-36)的制备:将化合物2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸(0401-36)(900毫克，5.5毫摩尔，1.0当量)溶解于50毫升甲醇中。冰浴冷却，缓慢滴加氯化亚砜(0.8毫升，11.0毫摩尔，2.0当量)。混合物在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，减压浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠溶液，调至碱性，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到产物2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯(900毫克，收率：91.6％)。LCMS(ESI):m/z179[M+1]+。
步骤14b:(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0403-36)的制备:在氮气保护下，将甲基磷酸二甲酯(888毫克，7.16毫摩尔，1.5当量)溶解于20毫升的干燥的四氢呋喃中，冷却到-70℃，缓慢滴加入正丁基锂(3.8毫升，2.5摩尔/升的四氢呋喃溶液，9.5毫摩尔，2.0当量)，混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯(0402-36)(850毫克，4.77毫摩尔，1.0当量)的1毫升四氢呋喃溶液，搅拌反应过夜。反应结束后，加水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1～50/1)纯化，得到产物(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(600毫克，收率：47％)。LCMS(ESI):m/z 271[M+1]+。
步骤14c:(Z)-1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮[(Z)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one](化合物0404-36)的制备:将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(500毫克，1.2毫摩尔，1.0当量),化合物(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0402-36)(420毫克，1.5毫摩尔，1.3当量)和碳酸铯(782毫克，2.4毫摩尔，2.0当量)混合于异丙醇(30毫升)中，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1～50/1)纯化，得到产物(Z)-1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(500毫克，收率：74％)。LCMS(ESI):m/z 559[M+1]+。
步骤14d:1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0405-36)的制备:将化合物(Z)-1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0404-36)(500毫克，0.9毫摩尔，1.0当量)和醋酸(10毫升)混合于甲醇(40毫升)中，混合物在90℃下搅拌反应过夜。反应结束后，减压浓缩。残留物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和剩余的酸，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1～50/1)纯化，得到产物1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(250毫克，收率：88％)。LCMS(ESI):m/z 317[M+1]+。
步骤14e:1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物36)的制备:将化合物1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0405-36)(250毫克，0.79毫摩尔，1.0当量)溶解于10毫升甲醇中，再缓慢加入硼氢化钠(121毫克，3.2毫摩尔，4.0当量)，冷却至0℃。混合物在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入2毫升丙酮淬灭，减压浓缩，所得物硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1～50/1)纯化，得到产物1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(100毫克，收率：40％)，黄色固体。LCMS(ESI):m/z 319[M+1]+。熔点60℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.94-7.83(m,1H),7.60-7.46(m,2H),7.40-7.24(m,3H),7.15-7.09(m,2H),6.70-6.67(m,1H),5.63-5.52(m,1H),5.47-5.30(m,1H),4.93-4.89(m,1H),4.52-4.47(m,2H),3.14(m,2H),2.48-1.70(m,2H).
实施例15：1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物42)的制备(按照方案四线路制备)
步骤15a:6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯(methyl 6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-carboxylate)(化合物0402-42)的制备:将化合物6-氟苯并呋喃-5-羧酸甲酯(300毫克，1.54毫摩尔，1当量)溶解于10毫升甲醇中，再加入30毫克钯碳，氢气置换，混合物在室温下搅拌反应2小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色固体6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯(303毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 197[M+1]+。
步骤15b:(2-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0403-42)的制备:在氮气的氛围下，将甲基膦酸二甲酯(286毫克，2.31毫摩尔，1.5当量)溶解于5毫升的干燥的四氢呋喃中。干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(1.2毫升，2.5摩尔/毫升的正己烷溶液，3.08毫摩尔，2当量)。混合物在-60℃下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0402-42)(303毫克，1.54毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(1毫升)溶液。混合物在-60℃下搅拌反应1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物(2-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(377毫克，粗品)为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z 289[M+1]+。
步骤15c:1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0404-42)的制备:将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(263毫克，0.635毫摩尔，1当量),化合物(2-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0403-42)(377毫克，1.3毫摩尔，1.3当量)和碳酸铯(412毫克，1.27毫摩尔，2当量)混合于异丙醇(10毫升)中，混合物在室温下搅拌反应16小时。反应结束后，用水淬灭，过滤，得到目标产物1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(280毫克，粗品)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 577[M+1]+。
步骤15d:1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0405-42)的制备:将化合物1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0404-42)(280毫克，0.486毫摩尔，1当量)和醋酸(2毫升)混合于甲醇(4毫升)中。混合物在90度下搅拌反应16小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH至12，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(150毫克，粗品)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z335[M+1]+。
步骤15e:1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物42)的制备:将1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0405-42)(150毫克，0.45毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(34毫克，0.9毫摩尔，2当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到白色固体1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(148毫克，收率：97.36％)。LCMS(ESI):m/z 337[M+1]+。熔点：67-70℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96-7.80(m,1H),7.61-7.30(m,5H),7.16-7.09(m,1H),6.56(m,1H),5.67(s,1H),5.50-5.36(m,1H),5.16(m,1H),4.57(m,2H),3.14(m,2H),2.47-1.71(m,2H).
实施例16：1-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-醇(1-(furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物49)的制备(按照方案二线路制备)
步骤16a:6-羟基-5-碘烟酸甲酯(methyl 6-hydroxy-5-iodonicotinate)(化合物0204-49)的制备:将6-羟基烟酸(0201-49)(2.8克，20毫摩尔，1.0当量)溶解于50毫升甲醇。缓慢滴加入浓硫酸(3毫升)。混合物在60℃的条件下搅拌反应过夜。冷却至室温，加入碘代丁二酰亚胺(5.4克，24毫摩尔，1.2当量)，加热到60摄氏度，反应4小时。反应结束后，加入亚硫酸氢钠水溶液15毫升。最后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，减压浓缩，得到黄色固体产物6-羟基-5-碘烟酸甲酯(1.6克，收率：28.6％)。LCMS(ESI):m/z 280[M+1]+。
步骤16b:呋喃并[2,3-b]吡啶-5-碳酸甲酯(methyl furo[2,3-b]pyridine-5-carboxylate)(化合物0206-49)的制备：在氮气保护下，将6-羟基-5-碘烟酸甲酯(0204-49)(1.45克，5.2毫摩尔，1.0当量)，三甲基硅乙炔(2.55克，26毫摩尔，5.0当量)，碘化亚铜(494毫克，2.6毫摩尔，0.5当量)和四三苯基磷钯(168毫克，0.16毫摩尔，0.03当量)加入到30毫升四氢呋喃中，然后滴加二异丙基乙胺(1.3克，13毫摩尔，2.5当量)，混合物加热至65℃，搅拌反应过夜。冷却至室温，过滤，减压浓缩得到残留物用50毫升无水甲醇稀释，加入碳酸钾(1.07克，7.8毫摩尔，1.5当量)和碘化亚铜(1.0克，5.2毫摩尔，1.0当量)。于60℃下反应4小时后，冷却至室温，抽滤，所得滤液减压浓缩，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝25：1)，得到产物黄色固体(150毫克，收率：16.2％)。LCMS(ESI):m/z 178[M+1]+。
步骤16c:(2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0207-49)的制备:在氮气的氛围下，将甲基膦酸二甲酯(42毫克，0.338毫摩尔，1.5当量)溶解于5毫升的干燥的甲苯中。干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(0.14毫升，2.5摩尔/升的正己烷溶液，0.338毫摩尔，1.5当量)。混合物在-60℃下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物呋喃并[2,3-b]吡啶-5-碳酸甲酯(0206-49)(40毫克，0.225毫摩尔，1.0当量)的甲苯(5毫升)溶液。混合物在-60℃下搅拌反应0.5小时。升至室温反应1小时，反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物(2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(53毫克，粗品)为无色油状液体。LCMS(ESI):m/z 270[M+1]+。
步骤16d:1-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0208-49)的制备:在氮气的氛围和冰浴的条件下，将60％的氢化钠(9.5毫克，0.394毫摩尔，2.0当量)溶解于10毫升的四氢呋喃中。再缓慢加入(2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0207-49)(53毫克，0.197毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃溶液(10毫升)。混合物搅拌15分钟后，将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(82毫克，0.197毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(10毫升)溶液滴加入其中。混合物在冰浴条件下搅拌反应0.5小时。升至室温搅拌反应过夜。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状物。所得黄色油状物通过硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)纯化，得到目标产物1-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(22毫克，收率：20％)为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z 558[M+1]+。
步骤16e:1-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-酮(1-(furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0209-49)的制备:将化合物1-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0208-49)(22毫克，0.039毫摩尔，1.0当量)和醋酸(0.5毫升)混合于甲醇(10毫升)中。混合物在70℃下搅拌反应过夜。反应结束后，降至室温。用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至10，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得目标粗产物1-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-酮(16毫克，粗品)为黄色油状体，直接用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z316[M+1]+。
步骤16f:1-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-醇(1-(furo[2,3-b]pyridin-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物49)的制备:将化合物1-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-酮(0209-49)(16毫克，0.05毫摩尔，1.0当量)溶解于10毫升甲醇中。再缓慢加入硼氢化钠(4毫克，0.1毫摩尔，2.0当量)。混合物在室温下搅拌反应3小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，搅拌10分钟，减压除去乙醇，用二氯甲烷(10毫升)萃取，有机相用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物通过大薄层析板(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到目标产物1-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-醇(11毫克，收率：69.3％)为米白色固体。LCMS(ESI):m/z 318[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.30(m,1H),8.13-8.05(m,3H),7.67-7.50(m,2H),7.43-7.22(m,3H),6.99(m,1H),5.99-5.89(m,1H),5.57-5.45(m,1H),5.12(m,1H),2.47-1.91(m,2H).
实施例17：1-(2-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(2-(hydroxymethyl)benzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物50)的制备(按照方案二线路制备)
步骤17a:4-羟基-3-(3-羟基丙烷-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(methyl 4-hydroxy-3-(3-hydroxyprop-1-yn-1-yl)benzoate)(化合物0205-50)的制备：常温下将4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(1克，3.6毫摩尔)和丙炔醇(0.24克，4.3毫摩尔)溶于四氢呋喃(15毫升)中，然后加入三乙胺(0.73克，7.2毫摩尔)、碘化亚酮(69毫克，0.36毫摩尔)和双三苯基膦二氯化钯(0.25克，0.36毫摩尔)，氮气保护下加热到55℃反应过夜，然后真空条件下除去溶剂，柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝3:1)后得到黄色固体产物1-(2-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(0.33克，产率44.5％)。LCMS(ESI):m/z207[M+1]+。
步骤17b:2-(((叔丁氧羰基)氧基)甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(I-6-57-A4)(methyl 2-(((tert-butoxycarbonyl)oxy)methyl)benzofuran-5-carboxylate(化合物0206-50)的制备：将4-羟基-3-(3-羟基丙烷-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(0205-50)(0.25克，1.2毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，然后加入碘化亚酮(23毫克，0.12毫摩尔)和二异丙胺(100毫克)。加热到120℃反应过夜，萃取干燥后，通过柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到产物黄色固体2-(羟甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(0.17克，产率68％)。LCMS(ESI):m/z 207[M+1]+。常温下将上述得到的2-(羟甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(0.16克，0.78毫摩尔)和碳酸二叔丁酯(0.25克，1.2毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)，然后加热对二甲氨基吡啶(10毫克)和三乙胺(0.24克，2.3毫摩尔)，常温下反应2小时，萃取，旋干后，通过柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到黄色液体产物2-(((叔丁氧羰基)氧基)甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(0.23克，产率100％)。LCMS(ESI):m/z 307[M+1]+。
步骤17c:((5-(2-(二甲氧基磷酸酯)乙酰基)苯并呋喃-2-基)甲基)碳酸叔丁酯(tert-butyl((5-(2-(dimethoxyphosphoryl)acetyl)benzofuran-2-yl)methyl)carbonate)(化合物0207-50)的制备：将甲基磷酸二甲酯(0.13克，1毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中，冷却至负78℃，然后滴加正丁基锂(2.5摩尔每升的正己烷溶液，0.5毫升)，保持温度反应半小时，然后滴加2-(((叔丁氧羰基)氧基)甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(0206-50)(0.23克，0.78毫摩尔)，-78℃反应2小时，常温反应过夜，萃取旋干后，通过柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50:1)得到黄色油状物产物((5-(2-(二甲氧基磷酸酯)乙酰基)苯并呋喃-2-基)甲基)碳酸叔丁酯(0.16克，产率100％)。LCMS(ESI):m/z 399[M+1]+。
步骤17d:((5-(3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烯酰基)苯并呋喃-2-基)甲基)碳酸叔丁酯(tert-butyl((5-(3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)phenyl)acryloyl)benzofuran-2-yl)methyl)carbonate)(化合物0208-50)的制备：将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲醛(0105-1)(200毫克，0.483毫摩尔，1当量)，化合物((5-(2-(二甲氧基磷酸酯)乙酰基)苯并呋喃-2-基)甲基)碳酸叔丁酯(0207-50)(211毫克，0.531毫摩尔，1.1当量)和碳酸铯(314毫克，0.966毫摩尔，2当量)混合于异丙醇(10毫升)中，混合物在室温下搅拌反应16小时。反应结束后，用水淬灭，过滤，得到目标产物(305毫克，收率：92.14％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 687[M+1]+。
步骤17e:1-(2-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(2-(hydroxymethyl)benzofuran-5-yl)-2-(5H-pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0209-50)的制备：将化合物((6-(3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烯酰基)苯并呋喃-2-基)甲基)碳酸叔丁酯(0208-50)(305毫克，0.445毫摩尔，1当量)和醋酸(2毫升)混合于甲醇(4毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应16小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH值至12，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液用5毫升甲醇溶解，滴加入0.5毫升浓盐酸，混合物搅拌反应2小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH值至12，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物(300毫克，粗品)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z345[M+1]+。
步骤17f:1-(2-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(2-(hydroxymethyl)benzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物50)的制备：将1-(2-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0209-50)(210毫克，0.61毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(27毫克，0.70毫摩尔，1.15当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到黄色固体产物1-(2-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(88毫克，收率：41.6％)。LCMS(ESI):m/z 347[M+1]+。熔点：68～70℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99-7.82(m,1H),7.65-7.22(m,7H),7.17-7.10(m,1H),6.73(s,1H),5.87-5.76(m,1H),5.49-5.35(m,2H),5.09(m,1H),4.56(m,2H),2.37-1.79(m,2H).
实施例18：2-(5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)苯并呋喃-2-基)丙烷-2-醇2-(5-(1-hydroxy-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl)benzofuran-2-yl)propan-2-ol(化合物59)的制备(按照方案二线路制备)
步骤18a:2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-羧酸甲酯(methyl 2-(2-hydroxypropan-2-yl)benzofuran-5-carboxylate)(化合物0206-59)的制备:在氮气的氛围下，将3-碘-4羟基苯甲酸甲酯(0204-1)(1.0克，3.6毫摩尔，1.0当量)，碘化亚铜(10毫克，0.05毫摩尔，0.015当量)，双三苯基磷二氯化钯(76毫克，0.11毫摩尔，0.03当量)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(424毫克，5.0毫摩尔，1.4当量)溶解于20毫升的四氢呋喃和20毫升的氯仿的混合液中。置换氮气三次，再缓慢滴入三乙胺(1.09克，10.8毫摩尔，3.0当量)。混合物加热到50℃反应4小时。然后在80℃下回流过夜。反应结束后，降至室温，加入100毫升氯仿，用稀盐酸水溶液洗两遍，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1～4/1)纯化，得到目标产物2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-羧酸甲酯(624毫克，收率：74％)为黄色油体。LCMS(ESI):m/z 235[M+1]+。
步骤18b:(2-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(2-(2-hydroxypropan-2-yl)benzofuran-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0207-59)的制备。在氮气的氛围下，将甲基膦酸二甲酯(265毫克，2.13毫摩尔，2.5当量)溶解于15毫升的干燥的四氢呋喃中。干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(0.85毫升，2.5摩尔/升的正己烷溶液，2.13毫摩尔，2.5当量)。混合物在-60℃下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0206-59)(200毫克，0.85毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(15毫升)溶液。混合物在-60℃下搅拌反应0.5小时。升至室温反应1小时，反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物(2-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(426毫克，粗品)为黄色油状液体。LCMS(ESI):m/z327[M+1]+。
步骤18c:1-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(2-(2-hydroxypropan-2-yl)benzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0208-59)的制备：将化合物(2-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0207-59)(391毫克，1.2毫摩尔，2.0当量)，化合物2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(250毫克，0.6毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(489毫克，1.5毫摩尔，2.5当量)混合于异丙醇(30毫升)中，混合物在室温下搅拌反应16小时。反应结束后，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残留物通过柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1～1/1)得到目标产物1-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(273毫克，收率：74％)为黄色胶状体。LCMS(ESI):m/z 615[M+1]+。
步骤18d:1-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(2-(2-hydroxypropan-2-yl)benzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0209-59)的制备:将化合物1-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0208-59)(273毫克，0.44毫摩尔，1.0当量)和醋酸(3毫升)混合于甲醇(50毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应过夜。反应结束后，降至室温。用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至10，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1～10/1)纯化，得到目标产物1-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(143毫克，收率：87.3％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 373[M+1]+。
步骤18e:2-(5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)苯并呋喃-2-基)丙烷-2-醇(2-(5-(1-hydroxy-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl)benzofuran-2-yl)propan-2-ol)(化合物59)的制备:将化合物1-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0209-59)(70毫克，0.188毫摩尔，1.0当量)溶解于30毫升甲醇中。再缓慢加入硼氢化钠(14毫克，0.376毫摩尔，2.0当量)。混合物在室温下搅拌反应3小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，搅拌10分钟，减压除去乙醇，加入饱和碳酸钠水溶液(50毫升)，用二氯甲烷(80毫升)萃取，有机相用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1至100/8)纯化，得到目标产物2-(5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)苯并呋喃-2-基)丙烷-2-醇(57毫克，收率：80.9％)为米白色固体。LCMS(ESI):m/z375[M+1]+。熔点：187～189℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22-8.16(m,1H),7.70-7.24(m,8H),6.62(m,1H),5.83-5.76(m,1H),5.58-5.49(m,1H),5.38(s,1H),5.13-5.02(m,1H),2.34-1.90(m,2H),1.50(s,6H).
实施例19：2-(6-氟-5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)苯并呋喃-2-基)丙烷-2-醇(2-(6-fluoro-5-(1-hydroxy-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl)benzofuran-2-yl)propan-2-ol)(化合物60)的制备(按照方案二线路制备)
步骤19a:6-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-羧酸甲酯(methyl 6-fluoro-2-(2-hydroxypropan-2-yl)benzofuran-5-carboxylate)(化合物0206-60)的制备):在氮气保护下，将2-氟-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(0204-1)(700毫克，2.36毫摩尔，1.0当量)，2-甲基-3-丁炔-2-醇(595毫克，7.08毫摩尔，3.0当量)，三乙胺(0.99毫升，7.08毫摩尔，3.0当量)，碘化亚铜(9毫克，0.05毫摩尔，0.02当量)，四丁基氟化铵(870毫克，2.36毫摩尔，)和四三苯基膦钯(136毫克，0.12毫摩尔，0.05当量)加入到25毫升四氢呋喃中，于60℃下，反应过夜。冷却至室温，减压浓缩，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝8：1)，得到黄色固体6-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-羧酸甲酯(400毫克，收率：67.2％)。LCMS(ESI):m/z 253[M+1]+。
步骤19b:(2-(6-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(6-fluoro-2-(2-hydroxypropan-2-yl)benzofuran-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0207-60)的制备:在氮气保护下，在圆底烧瓶中，加入甲基膦酸二甲酯(912毫克，7.35毫摩尔，5.0当量)和30毫升无水四氢呋喃，于干冰-乙醇浴中冷却至-72℃，滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液(3.53毫升，8.82毫摩尔，6.0当量)，搅拌一个小时，于-72℃滴加6-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0206-60)(370毫克，1.47毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分液，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得到微黄色油状液体(2-(6-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(400毫克，粗产品)。LCMS(ESI):m/z 345[M+1]+。
步骤19c:1-(6-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(6-fluoro-2-(2-hydroxypropan-2-yl)benzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0208-60)的制备:将(2-(6-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0207-60)(400毫克，1.47毫摩尔，3.3当量)、2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(180毫克，0.44毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(958毫克，2.94毫摩尔，2.0当量)加入到40毫升异丙醇中，在室温下搅拌反应过夜，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色固体1-(6-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(540毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 633[M+1]+。
步骤19d:1-(6-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(6-fluoro-2-(2-hydroxypropan-2-yl)benzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0209-60)的制备:将1-(6-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0208-60)(370毫克，0.59毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，加入乙酸6毫升，加热回流过夜。冷却到室温，减压浓缩，加入水，用2M氢氧化钠水溶液调节pH至12，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝15：1)，得到微黄色固体1-(6-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(150毫克，收率：65.2％)。LCMS(ESI):m/z 391[M+1]+。
步骤19e:2-(6-氟-5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)苯并呋喃-2-基)丙烷-2-醇(2-(6-fluoro-5-(1-hydroxy-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl)benzofuran-2-yl)propan-2-ol)(化合物60的制备)：将1-(6-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0209-60)(150毫克，0.38毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(29毫克，0.76毫摩尔，2.0当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到微黄色固体2-(6-氟-5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)苯并呋喃-2-基)丙烷-2-醇(40毫克，收率：26.8％)。LCMS(ESI):m/z 393[M+1]+。熔点：122～124℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23-8.09(m,1H),7.79-7.62(m,3H),7.48-7.24(m,4H),6.70-6.78(m,1H),5.89(m,1H),5.57(m,1H),5.47-5.40(m,1H),5.34-5.18(m,1H),2.40-1.97(m,2H),1.50(s,6H).
实施例20：2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(2-甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(2-methylbenzofuran-5-yl)ethan-1-ol)(化合物68的制备)(按照方案三线路制备)
步骤20a:5-溴-2-甲基苯并呋喃(5-bromo-2-methylbenzofuran)(化合物0301-68)的制备:将2-溴丙酸乙酯(2.7克，15毫摩尔，1.5当量)，加入到5-溴水杨醛(2克，10毫摩尔，1.0当量)和碳酸钾(2.8克，20毫摩尔，2.0当量)的70毫升乙腈溶液中，室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩除去乙腈后，加入70毫升甲醇，70℃下搅拌反应4小时。冷却至室温，加入水100毫升，滴加浓盐酸至水相呈pH为1，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得到白色固体。将白色固体溶于50毫升醋酸酐中，加入醋酸钠(2.5克，30毫摩尔，3.0当量)，140℃下搅拌过夜，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得到无色油状物产物5-溴-2-甲基苯并呋喃(1.5克，收率71.1％)。
步骤20b:2-甲基苯并呋喃-5-羧酸(2-methylbenzofuran-5-carboxylic acid)(化合物0302-68)的制备:在氮气保护下，在圆底烧瓶中，加入5-溴-2-甲基苯并呋喃(0301-68)(1.4克，6.6毫摩尔，1.0当量)和50毫升无水四氢呋喃，于干冰-乙醇浴中冷却至-72℃，滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液(4.8毫升，11.9毫摩尔，1.8当量)，搅拌一个小时，通入二氧化碳，搅拌反应1小时。滴加2M盐酸水溶液至水相呈pH为1，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得到黄色固体产物2-甲基苯并呋喃-5-羧酸(1.6克，粗品)。
步骤20c:2-甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(methyl 2-methylbenzofuran-5-carboxylate)(化合物0303-68)的制备:将2-甲基苯并呋喃-5-羧酸(0302-68)(1.5克，6.6毫摩尔，1.0当量)溶解于40毫升甲醇中，缓慢滴加二氯亚砜(1.8毫升，25.5毫摩尔，3.0当量)和两滴DMF，加热回流反应三小时。冷却至室温，减压浓缩，加入乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝6：1)，得到产物黄色固体(1.08克，收率：86.1％)。
步骤20d:(2-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(2-methylbenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0304-68)的制备:在氮气保护下，在圆底烧瓶中，加入甲基膦酸二甲酯(645毫克，5.2毫摩尔，2.0当量)和30毫升无水四氢呋喃，于干冰-乙醇浴中冷却至-72℃，滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液(2.6毫升，6.5毫摩尔，2.5当量)，搅拌一个小时，于-72℃滴加2-甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(500毫克，2.6毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。加水和乙酸乙酯，分液，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到微黄色液体产物(2-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(635毫克，收率：86.6％)。LCMS(ESI):m/z 283[M+1]+。
步骤20e:1-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(2-methylbenzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0305-68)的制备:将(2-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0304-68)(226毫克，0.80毫摩尔，1.1当量)、2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(300毫克，0.73毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(473毫克，1.45毫摩尔，2.0当量)加入到40毫升异丙醇中，在室温下搅拌反应8小时，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色固体产物1-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(500毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 571[M+1]+。
步骤20f:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(2-甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(2-methylbenzofuran-5-yl)ethan-1-one)(0306-68)的制备:将1-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0305-68)(500毫克，0.73毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，加入乙酸5毫升，加热回流过夜。冷却到室温，减压浓缩，加入水，用2M氢氧化钠水溶液调节pH至12，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝15：1)，得到黄色固体2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(2-甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(200毫克，收率：84.0％)。LCMS(ESI):m/z 329[M+1]+。
步骤20g:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(2-甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(2-methylbenzofuran-5-yl)ethan-1-ol)(化合物68)的制备:将2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(2-甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(0306-68)(200毫克，0.61毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(47毫克，1.22毫摩尔，2.0当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到黄色固体产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(2-甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇(150毫克，收率：74.6％)。LCMS(ESI):m/z 331[M+1]+。熔点：92～94℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.08-7.97(m,1H),7.65-7.49(m,3H),7.42-7.17(m,5H),6.54(s,1H),5.83-5.75(m,1H),5.54-5.42(m,1H),5.07(m,1H),2.42(s,3H),2.38-2.18(m,2H).
实施例21：1-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(2-phenylbenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物79)的制备(按照方案二线路制备)
步骤21a:2-苯基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(methyl 2-phenylbenzofuran-5-carboxylate)(化合物0206-79)的制备：在氮气的氛围下，将化合物4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(0204-1)(2.78克，9.998毫摩尔，1.0当量)，碘化亚铜(28毫克，0.15毫摩尔，0.015当量)，双三苯基磷二氯化钯(210毫克，0.3毫摩尔，0.03当量)和苯乙炔(1.42克，13.997毫摩尔，1.4当量)溶解于20毫升四氢呋喃和40毫升氯仿的混合液中。置换氮气三次，再缓慢滴入三乙胺(3.15克，31.14毫摩尔，3.0当量)。混合物加热到50℃反应16小时。反应结束后，降至室温，加入100毫升氯仿，用稀盐酸水溶液洗两遍，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1)纯化得到目标产物2-苯基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(450毫克，收率：49.61％)为白色固体。LCMS(ESI):m/z 253[M+1]+。
步骤21b:(2-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-oxo-2-(2-phenylbenzofuran-5-yl)ethyl)phosphonate)(化合物0207-79)的制备:在氮气的氛围下，将甲基磷酸二甲酯(211毫克，1.703毫摩尔，1.5当量)溶解于10毫升的干燥的四氢呋喃中。干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(0.7毫升，2.5摩尔/升的正己烷溶液，1.703毫摩尔，1.5当量)，混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物2-苯基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0206-79)(286毫克，1.135毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(10毫升)溶液。混合物在-60℃下搅拌反应0.5小时。升至室温反应4小时，反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物(2-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(254毫克，收率：65.1％)为无色油状液体。LCMS(ESI):m/z 345[M+1]+。
步骤21c:1-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(2-phenylbenzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0208-79)的制备:将(2-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0207-79)(254毫克，0.738毫摩尔，1.0当量)，2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(305毫克，0.738毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(480毫克，1.476毫摩尔，2.0当量)的异丙醇溶液(10毫升)在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状物。所得黄色油状物通过硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)纯化，得到目标产物1-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(306毫克，收率：65.7％)为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z 633[M+1]+。
步骤21d:1-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(2-phenylbenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0209-79)的制备:将化合物1-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0208-79)(306毫克，0.484毫摩尔，1.0当量)和醋酸(5毫升)混合于甲醇(200毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应过夜。反应结束后，降至室温。用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至10，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，得到目标产物1-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(157毫克，收率：83.4％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 391[M+1]+。
步骤21e:1-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(2-phenylbenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物79)的制备:将化合物1-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0209-79)(157毫克，0.402毫摩尔，1.0当量)溶解于50毫升甲醇中。再缓慢加入硼氢化钠(30毫克，0.804毫摩尔，2.0当量)。混合物在室温下搅拌反应2小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，搅拌10分钟，减压除去乙醇，加入饱和碳酸钠水溶液(50毫升)，用二氯甲烷(100毫升)萃取，有机相用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1至100/8)纯化，得到目标产物1-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(126毫克，收率：80.9％)为淡黄色固体。LCMS(ESI):m/z 393[M+1]+。熔点：92-94℃；1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.20-8.11(m,1H),7.99-7.96(m,2H),7.76-7.24(m,12H),5.94-5.86(m,1H),5.63-5.54(m,1H),5.17(m,1H),2.44-1.90(m,2H).
实施例22：1-(6-氟-2-苯基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(6-fluoro-2-phenylbenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物80)的制备(按照方案二线路制备)
步骤22a:6-氟-2-苯基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(methyl 6-fluoro-2-phenylbenzofuran-5-carboxylate)(化合物0206-80)的制备:在氮气保护下，将2-氟-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(0204-8)(800毫克，2.7毫摩尔，1.0当量)，苯乙炔(408毫克，4.056毫摩尔，1.5当量)，碘化亚铜(7.6毫克，0.04毫摩尔，0.015当量)，四丁基碘化铵(1.49克，4.056毫摩尔，1.5当量)和四三苯基膦钯(56毫克，0.09毫摩尔，0.03当量)加入到10毫升四氢呋喃和20毫升氯仿混合溶液中，然后滴加三乙胺(816毫克，8.11毫摩尔，3当量)，混合物加热至55℃，搅拌反应过夜。冷却至室温，减压浓缩，所得浓缩液经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝50：1)，得到黄色固体6-氟-2-苯基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(358毫克，收率：49.10％)。LCMS(ESI):m/z 271[M+1]+。
步骤22b:(2-(6-氟-2-苯基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(6-fluoro-2-phenylbenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)化合物(0207-80)的制备:在氮气的氛围下，将甲基膦酸二甲酯(105毫克，0.83毫摩尔，1.5当量)溶解于5毫升的干燥的四氢呋喃中。干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(0.45毫升，2.5摩尔/毫升的正己烷溶液，1.2毫摩尔，2当量)。混合物在-60℃下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物6-氟-2-苯基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0206-80)(150毫克，0.56毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(1毫升)溶液。混合物在-60℃下搅拌反应1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物(2-(6-氟-2-苯基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(300毫克，粗品)为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z 363[M+1]+。
步骤22c:1-(6-氟-2-苯基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(6-fluoro-2-phenylbenzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0208-80)的制备:将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(287毫克，0.693毫摩尔，1当量),化合物(2-(6-氟-2-苯基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0207-80)(300毫克，0.83毫摩尔，1.2当量)和碳酸铯(450毫克，1.386毫摩尔，2当量)混合于异丙醇(10毫升)中，混合物在室温下搅拌反应16小时。反应结束后，用水淬灭，过滤，得到目标产物1-(6-氟-2-苯基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(250毫克，粗品)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 651[M+1]+。
步骤22d:1-(6-氟-2-苯基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(6-fluoro-2-phenylbenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0209-80)的制备:将化合物1-(6-氟-2-苯基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0208-80)(250毫克，0.38毫摩尔，1当量)和醋酸(2毫升)混合于甲醇(4毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应16小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH至12，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物1-(6-氟-2-苯基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(200毫克，粗品)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 409[M+1]+。
步骤22e:1-(6-氟-2-苯基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(6-fluoro-2-phenylbenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物80)的制备:将1-(6-氟-2-苯基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0209-80)(200毫克，0.49毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(37毫克，0.9毫摩尔，2当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到白色固体1-(6-氟-2-苯基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(51毫克，收率：25.37％)。LCMS(ESI):m/z 411[M+1]+。熔点：116～118℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.08-7.82(m,4H),7.65-7.62(m,2H),7.54-7.33(m,7H),7.21-7.13(m,1H),5.98-5.89(m,1H),5.58-5.49(m,1H),5.31(m,1H),2.45-1.98(m,2H).
实施例23:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(3-甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(3-methylbenzofuran-5-yl)ethan-1-ol)(化合物95)的制备(按照方案十线路制备)
步骤23a:4-乙酰基苯甲酸甲酯(methyl 4-acetoxybenzoate)(化合物1002-95)的制备：冰浴下，将乙酰氯(10.4克，132毫摩尔，2.0当量)滴加到对羟基苯甲酸甲酯(1001-95)(10克，66毫摩尔，1.0当量)和三乙胺(20克，198毫摩尔，3.0当量)的200毫升二氯甲烷溶液中，室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得到黄色固体4-乙酰基苯甲酸甲酯(14克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 195[M+1]+。
步骤23b:3-乙酰基-4-羟基苯甲酸(3-acetyl-4-hydroxybenzoic acid)(化合物1003-95)的制备:将4-乙酰基苯甲酸甲酯(1002-95)(14克，66毫摩尔，1.0当量)碾成粉末后加入三氯化铝(26.3克，198毫摩尔，3.0当量)，于140℃下搅拌5小时，反应完后成深褐色凝结固体，冷却至室温。用勺子碾碎，加到300毫升水溶液当中，加热回流3小时，反应液成澄清状，冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为1，大量白色固体析出，过滤，干燥得到白色固体3-乙酰基-4-羟基苯甲酸(11.5克，两步总收率96.8％)。LCMS(ESI):m/z 181[M+1]+。
步骤23c:3-乙酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(methyl 3-acetyl-4-hydroxybenzoate)(化合物1004-95)的制备:将3-乙酰基-4-羟基苯甲酸(1003-95)(4克，22.2毫摩尔，1.0当量)溶解于50毫升甲醇中，加入0.3毫升浓硫酸，回流搅拌反应过夜。减压浓缩出去甲醇，加入乙酸乙酯和水溶解，用碳酸氢钠调节pH至中性，萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得到黄色固体3-乙酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(4.5克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 195[M+1]+。
步骤23d:3-甲基苯并呋喃-5-羧酸(3-methylbenzofuran-5-carboxylic acid)(化合物1005-95)的制备:将2-溴乙酸甲酯(2.36克，15.4毫摩尔，1.5当量)，加入到3-乙酰基-4-羟基苯甲酸(1004-95)(2.0克，10.3毫摩尔，1.0当量)和碳酸钾(2.84克，20.6毫摩尔，2.0当量)的70毫升乙腈溶液中，室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩除去乙腈后，加入30毫升四氢呋喃和2N氢氧化钠溶液15毫升，70℃下搅拌反应4小时。冷却至室温，加入水100毫升，滴加浓盐酸至水相呈pH为1，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得到白色固体。将此白色固体溶于50毫升醋酸酐中，加入醋酸钠(2.6克，30.9毫摩尔，3.0当量)，140℃下搅拌过夜，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得到黄色油状物3-甲基苯并呋喃-5-羧酸(2.5克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 177[M+1]+。
步骤23e:3-甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(methyl 3-methylbenzofuran-5-carboxylate)(化合物1006-95)的制备:将3-甲基苯并呋喃-5-羧酸(1005-95)(2.5克，粗品)溶解于50毫升甲醇中，加入0.5毫升浓硫酸，回流搅拌反应过夜。减压浓缩出去甲醇，加入乙酸乙酯和水溶解，用碳酸氢钠调节pH至中性，萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得到黄色固体3-甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(1.7克，两步总收率86.9％)。LCMS(ESI):m/z191[M+1]+。
步骤23f:(2-(3-甲基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(3-methylbenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物1007-95)的制备:在氮气保护下，在圆底烧瓶中，加入甲基膦酸二甲酯(372毫克，3.0毫摩尔，1.5当量)和30毫升无水四氢呋喃，于干冰-乙醇浴中冷却至-72℃，滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液(2.0毫升，5毫摩尔，2.5当量)，搅拌一个小时，于-72℃滴加3-甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(1006-95)(380毫克，2.0毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。加水和乙酸乙酯，分液，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得到黄色液体(2-(3-甲基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(400毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 283[M+1]+。
步骤23g:1-(3-甲基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(3-methylbenzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物1008-95)的制备:将(2-(3-甲基苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(1007-95)(400毫克，粗品)、2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(300毫克，0.73毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(473毫克，1.45毫摩尔，2.0当量)加入到40毫升异丙醇中，在室温下搅拌反应8小时，加入1g苯甲醛反应掉剩余的磷试剂，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色液体1-(3-甲基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(2.0克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 571[M+1]+。
步骤23h:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(3-甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(3-methylbenzofuran-5-yl)ethan-1-one)(化合物1009-95)的制备:将1-(3-甲基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1008-95)(2.0克，粗品)溶解到30毫升甲醇中，加入乙酸15毫升，加热回流过夜。冷却到室温，减压浓缩，加入水，用2M氢氧化钠水溶液调节pH至12，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝15：1)，得到黄色固体2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(3-甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(120毫克，两步收率：50.0％)。LCMS(ESI):m/z 329[M+1]+。
步骤23i:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(3-甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(3-methylbenzofuran-5-yl)ethan-1-ol)(化合物95)的制备:将2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(3-甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(1009-95)(120毫克，0.37毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(55.6毫克，1.46毫摩尔，4.0当量)，搅拌反应2小时，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到黄色固体2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(3-甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇(50毫克，收率：41％)。LCMS(ESI):m/z 331[M+1]+。熔点：67～70℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.09-7.98(m,1H),7.73(m,1H),7.65-7.61(m,3H),7.51-7.22(m,4H),7.15(s,1H),5.85-5.76(m,1H),5.56-5.42(m,1H),5.32-5.09(m,1H),2.36(m,1H),2.25-2.17(m,4H).
实施例24：1-(二苯[b,d]呋喃-2-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(dibenzo[b,d]furan-2-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物96)的制备(按照方案六线路制备)
步骤24a:二苯[b,d]呋喃-2-羧酸(dibenzo[b,d]furan-2-carboxylic acid)(化合物0602-96)的制备:将2-溴-二苯[b,d]呋喃(0601-96)(1.0克，4.0毫摩尔，1.0当量)溶解于50毫升的干燥的四氢呋喃中，在氮气保护下，冷却到-70℃，缓慢滴加入正丁基锂(2.5毫升，2.5摩尔/升的正己烷溶液，6.0毫摩尔，1.5当量)，混合物在此温度下搅拌反应30分钟，通入干燥的二氧化碳气体，反应15分钟，停止通入二氧化碳，继续反应1小时。反应结束后，加饱和氯化铵水溶液淬灭，用1.0摩尔/升的稀盐酸将体系pH调至6，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物二苯[b,d]呋喃-2-羧酸(1.2克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 213[M+1]+。
步骤24b:二苯[b,d]呋喃-2-羧酸甲酯(methyl dibenzo[b,d]furan-2-carboxylate)(化合物0603-96)的制备:将化合物二苯[b,d]呋喃-2-羧酸(0602-96)(1.2克，5.66毫摩尔，1.0当量)溶解于50毫升甲醇中，冰浴冷却，缓慢滴加氯化亚砜(0.82毫升，11.3毫摩尔，2.0当量)，加热至80℃，反应4小时。反应结束后，减压浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠溶液，调至碱性，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)纯化，得到产物二苯[b,d]呋喃-2-羧酸甲酯(650毫克，收率：55％)。LCMS(ESI):m/z 227[M+1]+。
步骤24c:(2-(二苯[b,d]呋喃-2-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(dibenzo[b,d]furan-2-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0604-96)的制备:在氮气保护下，将甲基磷酸二甲酯(536毫克，4.3毫摩尔，1.5当量)溶解于50毫升的干燥的四氢呋喃中，冷却到-70℃，缓慢滴加入正丁基锂(2.3毫升，2.5摩尔/升的正己烷溶液，5.74毫摩尔，2.0当量)，混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物二苯[b,d]呋喃-2-羧酸甲酯(0603-96)(650毫克，2.87毫摩尔，1.0当量)的5毫升四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。反应结束后，加水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得到产物(2-(二苯[b,d]呋喃-2-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(500毫克，收率：54.7％)。LCMS(ESI):m/z 319[M+1]+。
步骤24d:1-(二苯[b,d]呋喃-2-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(dibenzo[b,d]furan-2-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0605-96)的制备:将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(200毫克，0.483毫摩尔，1.0当量),化合物(2-(二苯[b,d]呋喃-2-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0604-96)(170毫克，0.53毫摩尔，1.1当量)和碳酸铯(315毫克，0.966毫摩尔，2.0当量)混合于异丙醇(30毫升)中，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加水，有固体析出，过滤，将滤饼干燥，得到产物1-(二苯[b,d]呋喃-2-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(300毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 607[M+1]+。
步骤24e:1-(二苯[b,d]呋喃-2-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(dibenzo[b,d]furan-2-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0606-96)的制备：将化合物1-(二苯[b,d]呋喃-2-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0605-96)(300毫克，0.49毫摩尔，1.0当量)和醋酸(10毫升)混合于甲醇(40毫升)中，混合物在90℃下搅拌反应过夜。反应结束后，减压浓缩。残留物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和剩余的酸，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1-50/1)纯化，得到产物1-(二苯[b,d]呋喃-2-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(150毫克，收率：83％)。LCMS(ESI):m/z 365[M+1]+。
步骤24f:1-(二苯[b,d]呋喃-2-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(dibenzo[b,d]furan-2-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物96)的制备:将化合物1-(二苯[b,d]呋喃-2-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0606-96)(150毫克，0.41毫摩尔，1.0当量)溶解于10毫升甲醇中，再缓慢加入硼氢化钠(62毫克，1.64毫摩尔，4.0当量)，冷却至0℃。混合物在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入2毫升丙酮淬灭，减压浓缩，所得物硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1-30/1)纯化，得到产物1-(二苯[b,d]呋喃-2-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(100毫克，收率：66％)，黄色固体。LCMS(ESI):m/z 367[M+1]+。熔点：113～115℃；1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.18～8.08(m,3H),7.70-7.19(m,10H),6.00-5.91(m,1H),5.62-5.50(m,1H),5.19(m,1H),2.65-1.94(m,2H).
实施例25：1-(呋喃[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(furo[3,2-b]pyridin-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物98)的制备(按照方案一和五线路制备)
步骤25a:(Z)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酸乙酯(ethyl(Z)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)acrylate)(化合物0106-98)的制备:将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(480毫克，1.2毫摩尔，1.0当量)，膦酰基乙酸三乙酯(528毫克，2.4毫摩尔，2.0当量)和碳酸铯(786毫克，2.4毫摩尔，2.0当量)混合于异丙醇(30毫升)中，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物(Z)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酸乙酯(600毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 485[M+1]+。
步骤25b:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(ethyl 2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)acetate)(化合物0107-98)的制备:将化合物(Z)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酸乙酯(0106-98)(600毫克，1.24毫摩尔，1.0当量)和醋酸(10毫升)混合于甲醇(40毫升)中，混合物在90℃下搅拌反应过夜。反应结束后，减压浓缩。残留物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和剩余的酸，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得到产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(250毫克，收率：83％)。LCMS(ESI):m/z 243[M+1]+。
步骤25c:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙酸(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)aceticacid)(化合物0108-98)的制备:将2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(0107-98)(250毫克，1.03毫摩尔，1.0当量)溶解于10毫升的四氢呋喃中，加入3毫升1M的NaOH溶液，室温搅拌反应过夜。加入50毫升的四氢呋喃稀释，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到产品2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙酸(400毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 215[M+1]+。
步骤25d:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-N-methoxy-N-methylacetamide)(化合物0109-98)的制备:将化合物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙酸(0108-98)(400毫克，1.8毫摩尔，1.0当量)溶解于30毫升四氢呋喃中，分别加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.42克，3.6毫摩尔，2.0当量)，N,O-二甲基羟胺盐酸盐(351毫克，3.6毫摩尔，2.0当量)和三乙胺(1毫升，7.2毫摩尔，4.0当量)，室温搅拌反应2小时。反应结束后，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得物硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇50/1-20/1)纯化，得到产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(300毫克，收率：62％)，黄色粘稠液体。LCMS(ESI):m/z 258[M+1]+。
步骤25e:6-溴-3-羟基-2-碘吡啶(6-bromo-2-iodopyridin-3-ol)(化合物0502-98)的制备:将碳酸钾(3.18克，22.98毫摩尔，2.0当量)和2-溴-5羟基吡啶(0501-98)(2.0克，11.49毫摩尔，1.0当量)溶解于50毫升的四氢呋喃中，加入碘单质(6.41克，25.28毫摩尔，2.2当量)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入亚硫酸氢钠水溶液25毫升。最后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，减压浓缩，得到米白色固体产物6-溴-3-羟基-2-碘吡啶(3.24克，收率：94％)。LCMS(ESI):m/z 300[M+1]+。
步骤25f:3-羟基-6-溴-2-(三甲基硅乙炔基)吡啶(6-bromo-2-((trimethylsilyl)ethynyl)pyridin-3-ol)(化合物0503-98)的制备:在氮气保护下，将6-溴-3-羟基-2-碘吡啶(0502-98)(2.0克，6.67毫摩尔，1.0当量)，三甲基硅乙炔(655毫克，6.67毫摩尔，1.0当量)，碘化亚铜(19毫克，0.1毫摩尔，0.015当量)和双三苯基磷二氯化钯(140毫克，0.2毫摩尔，0.03当量)加入到30毫升四氢呋喃和15毫升氯仿的溶合液中，然后滴加三乙胺(2.02克，20毫摩尔，3.0当量)，混合物加热至50℃，搅拌反应3小时。冷却至室温，过滤，减压浓缩得到残留物，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝25：1)得到3-羟基-6-溴-2-(三甲基硅乙炔基)吡啶(1.21克，收率：67.2％)。LCMS(ESI):m/z 270[M+1]+。
步骤25g:5-溴呋喃[3,2-b]吡啶(5-bromofuro[3,2-b]pyridine)(化合物0505-98)的制备:用50毫升无水甲醇溶解化合物3-羟基-6-溴-2-(三甲基硅乙炔基)吡啶(0503-98)(1.21克，4.48毫摩尔，1.0当量)，加入N，N-二异丙基乙胺(636毫克，4.92毫摩尔，1.1当量)和碘化亚铜(43毫克，0.22毫摩尔，0.05当量)，于60℃下反应4小时后，再加入少量碳酸钾，于60℃下搅拌过夜。冷却至室温，抽滤，所得滤液减压浓缩，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝25：1)，得到产物浅黄色固体(400毫克，收率：45.1％)。LCMS(ESI):m/z 198/200[M+1]+。
步骤25h:1-(呋喃[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(furo[3,2-b]pyridin-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)化合物(0507-98)的制备:在氮气的氛围下，将化合物5-溴呋喃[3,2-b]吡啶(0505-98)(100毫克，0.5毫摩尔，1.0当量)溶解于10毫升的干燥的四氢呋喃中。干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(0.22毫升，2.5摩尔/升的正己烷溶液，0.55毫摩尔，1.1当量)，混合物在此温度下搅拌反应60分钟，再缓慢滴加化合物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0109-98)(193毫克，0.75毫摩尔，1.5当量)的四氢呋喃(10毫升)溶液。混合物在-60℃下搅拌反应1小时。升至室温反应4小时，反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层析板纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到目标产物1-(呋喃[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(43毫克，收率：27.3％)为褐色油状体。LCMS(ESI):m/z 316[M+1]+。
步骤25i:1-(呋喃[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(furo[3,2-b]pyridin-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物98)的制备:将化合物1-(呋喃[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0507-98)(43毫克，0.136毫摩尔，1.0当量)溶解于20毫升乙醇中，再缓慢加入硼氢化钠(10毫克，0.272毫摩尔，2.0当量)。混合物在室温下搅拌反应3小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，搅拌10分钟，减压除去乙醇，加入饱和碳酸钠水溶液(10毫升)，用二氯甲烷(50毫升)萃取，有机相用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物通过薄层析(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到目标产物98(8毫克，收率：18.6％)为白色固体。LCMS(ESI):m/z 318[M+1]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.36(m,1H),8.15-8.11(m,2H),7.73-7.25(m,6H),7.14-7.11(m,1H),6.13-6.05(m,1H),5.65-5.49(s,1H),5.23-5.16(m,1H),2.41(m,2H).
实施例26：1-(苯并呋喃-6-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzofuran-6-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物101)的制备(按照方案三线路制备)
步骤26a:(2-(苯并呋喃-6-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(benzofuran-6-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0304-101)的制备:在氮气保护下，在圆底烧瓶中，加入甲基膦酸二甲酯(521毫克，4.2毫摩尔，2.0当量)和20毫升无水四氢呋喃，于干冰-乙醇浴中冷却至-72℃，滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液(2.5毫升，6.3毫摩尔，3.0当量)，搅拌一个小时，于-72℃滴加苯并呋喃-6-羧酸甲酯(0303-101)(370毫克，2.1毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分液，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，得到微黄色油状液体产物(2-(苯并呋喃-6-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(410毫克，收率：72.8％)。LCMS(ESI):m/z 269[M+1]+。
步骤26b:1-(苯并呋喃-6-基)-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(benzofuran-6-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0305-101的制备:将(2-(苯并呋喃-6-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0304-101)(161毫克，0.6毫摩尔，1.0当量)、2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(250毫克，0.6毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(392毫克，1.2毫摩尔，2.0当量)加入到40毫升异丙醇中，在室温下搅拌反应过夜，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到微黄色固体1-(苯并呋喃-6-基)-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(370毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 557[M+1]+。
步骤26c:1-(苯并呋喃-6-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(benzofuran-6-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0306-101)的制备:将1-(苯并呋喃-6-基)-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0305-101)(370毫克，0.6毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，加入乙酸6毫升，加热回流过夜。冷却到室温，减压浓缩，加入水，用2M氢氧化钠水溶液调节pH至12，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝15：1)，得到微黄色固体产物1-(苯并呋喃-6-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(160毫克，收率：84.6％)。LCMS(ESI):m/z 315[M+1]+。
步骤26d:1-(苯并呋喃-6-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzofuran-6-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物101)的制备:将1-(苯并呋喃-6-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0306-101)(160毫克，0.51毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(29毫克，0.76毫摩尔，1.5当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到产物微黄色固体1-(苯并呋喃-6-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(70毫克，收率：43.4％)。LCMS(ESI):m/z 317[M+1]+。熔点：52～54℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00-7.85(m,2H),7.65-7.28(m,7H),7.18-7.10(m,1H),6.93-6.92(m,1H),5.92-5.80(m,1H),5.53-5.36(m,1H),5.11(m,1H),2.55-1.85(m,2H).
实施例27：5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(5-(1-hydroxy-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one)(化合物102)的制备(按照方案七线路制备)
步骤27a:(2-(3-氟4-硝基苯基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0702-102)的制备:在氮气保护下，将甲基磷酸二甲酯(607毫克，4.9毫摩尔，1.3当量)溶解于20毫升的干燥的四氢呋喃中，冷却到-70℃，缓慢滴加入正丁基锂(2.26毫升，2.5摩尔/升的正己烷溶液，5.65毫摩尔，1.5当量)，混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(0701-102)(750毫克，3.77毫摩尔，1.0当量)的5毫升四氢呋喃溶液，搅拌反应3小时。反应结束后，加水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物(2-(3-氟4-硝基苯基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(1.36克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 292[M+1]+。
步骤27b:(Z)-1-(3-氟-4-硝基苯基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮[(Z)-1-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one](化合物0703-102)的制备:将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(1.4克，3.37毫摩尔，1.0当量)，化合物(2-(3-氟4-硝基苯基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0702-102)(1.36克，4.38毫摩尔，1.3当量)和碳酸铯(2.2克，6.74毫摩尔，2.0当量)混合于异丙醇(30毫升)中，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1～50/1)纯化，得到产物(Z)-1-(3-氟-4-硝基苯基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1.8克，收率：92％)。LCMS(ESI):m/z 580[M+1]+。
步骤27c:1-(3-氟-4-硝基苯基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物704-102)的制备:将化合物(Z)-1-(3-氟-4-硝基苯基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(703-102)(1.8克，3.1毫摩尔，1.0当量)和醋酸(20毫升)混合于甲醇(80毫升)中，混合物在90℃下搅拌反应过夜。反应结束后，减压浓缩。残留物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和剩余的酸，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～50/1)纯化，得到产物1-(3-氟-4-硝基苯基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1.1克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 338[M+1]+。
步骤27d:1-(3-胺基-4-硝基苯基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(3-amino-4-nitrophenyl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0705-102)的制备:把化合物1-(3-氟-4-硝基苯基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0704-102)(1.1克，3.26毫摩尔，1.0当量)和氨水(15毫升)溶于四氢呋喃(20毫升)，在闷罐中，升温到85℃反应5小时。反应液冷却到室温，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，即得到产物1-(3-胺基-4-硝基苯基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(800毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 335[M+1]+。
步骤27e:1-(3,4-二胺基苯基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(3,4-diaminophenyl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0706-102)的制备:将1-(3-胺基-4-硝基苯基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0705-102)(800毫克，2.4毫摩尔，1.0当量)和氯化铵(1.12克，20.4毫摩尔，8.5当量)混合于60毫升乙醇和15毫升水的混合液中，加热至50℃，然后加入还原铁粉(1.07克，19.2毫摩尔，8.0当量)。加热至80℃，反应2小时。反应完成后，过滤，将滤液浓缩，再用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋干，得到产物1-(3,4-二胺基苯基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(800毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 305[M+1]+。
步骤27f:5-(2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙酰基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(5-(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)acetyl)-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one)(化合物0707-102)的制备:将1-(3,4-二胺基苯基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0706-102)(800毫克，2.6毫摩尔，1.0当量)溶解于50毫升四氢呋喃中，加入0.72毫升三乙胺(5.2毫摩尔，2.0当量)。在氮气保护下，加入N,N'-羰基二咪唑(1.26克，7.8毫摩尔，3.0当量)，加热至35℃，反应过夜。反应完成后，用二氯甲烷萃取，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1～50/1)纯化，得到产品5-(2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙酰基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(400毫克，收率：46％)。LCMS(ESI):m/z 331[M+1]+。
步骤27g:5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(5-(1-hydroxy-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one)(化合物102)的制备:将化合物5-(2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙酰基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0707-102)(400毫克，1.2毫摩尔，1.0当量)溶解于30毫升甲醇中，冷却至0℃，再缓慢加入硼氢化钠(182毫克，4.8毫摩尔，4.0当量)。混合物在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入2毫升丙酮淬灭，减压浓缩，所得物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～50/1)纯化，得到产物5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(80毫克，收率：20％)，黄色固体。LCMS(ESI):m/z 333[M+1]+。熔点：245℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.53(d,J＝18.8Hz,2H),7.94-7.80(m,1H),7.60-7.57(m,2H),7.48-7.23(m,2H),7.09(s,1H),7.01(s,H),6.97-6.84(m,2H),5.75-5.58(m,1H),5.49-5.31(m,1H),4.96(m,1H),2.31-1.99(m,2H).
实施例28：5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)吲哚啉-2-酮(5-(1-hydroxy-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl)indolin-2-one)(化合物103)的制备(按照方案七线路制备)
步骤28a:1-(3-氟-4-硝基苯基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)-1-醇(1-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物0710-103)的制备:将1-(3-氟-4-硝基苯基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)-1-酮(0704-102)(310毫克，0.92毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(53毫克，1.38毫摩尔，1.5当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物1-(3-氟-4-硝基苯基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)-1-醇(350毫克，粗产品)，为棕色固体。LCMS(ESI):m/z 340[M+1]+。
步骤28b:2-(5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯(diethyl 2-(5-(1-hydroxy-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl)-2-nitrophenyl)malonate)(化合物0711-103)的制备:将1-(3-氟-4-硝基苯基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)-1-醇(0710-103)(350毫克，0.92毫摩尔，1.0当量)溶解到5毫升二甲基甲酰胺中，于室温下，加入碳酸钾(358毫克，2.6毫摩尔，2.8当量)和丙二酸二乙酯(207毫克，1.29毫摩尔，1.4当量)，搅拌反应过夜，加入乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到红棕色液体产物2-(5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯(410毫克，粗产品)。LCMS(ESI):m/z 480[M+1]+。
步骤28c:5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)-2-硝基苯甲酸(5-(1-hydroxy-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl)-2-nitrobenzoic acid)(化合物0712-103)的制备:将2-(5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯(0711-103)(410毫克，0.92毫摩尔，1.0当量)溶解到5毫升四氢呋喃中，加入30毫升6M盐酸水溶液，于95℃下加热反应过夜，冷却至室温，减压浓缩至干，所得残留物为产物5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)-2-硝基苯甲酸的粗品，直接用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z 366[M+1]+。
步骤28d:5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)吲哚啉-2-酮(5-(1-hydroxy-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl)indolin-2-one)(化合物103)的制备:将5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)-2-硝基苯甲酸(0712-103)(0.92毫摩尔，1.0当量)溶解到10毫升水和10毫升乙酸的混合液中，加入还原性铁粉(258毫克，4.6毫摩尔，5.0当量)，于85℃下，搅拌反应2小时，冷却至室温，加入2M氢氧化钠水溶液调节pH至10，用二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗有机相，干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝12：1～8：1)，得到棕黄色固体5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)吲哚啉-2-酮(30毫克，收率：9.8％)。LCMS(ESI):m/z332[M+1]+。熔点：72～74℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.33(m,1H),7.98-7.87(m,1H),7.63-7.10(m,8H),6.75(m,1H),5.70-5.59(m,1H),5.48-5.32(m,1H),4.91(m,1H),3.45(m,2H),2.49-1.72(m,2H).
实施例29：2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(1-methyl-1H-indol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物104)的制备(按照方案三线路制备)
步骤29a:1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(methyl 1-methyl-1H-indole-5-carboxylate)(化合物0303-104)的制备。在氮气的氛围和冰浴的条件下，将化合物5-羧酸吲哚(0302-104)(1克，6.2毫摩尔，1当量)溶解于10毫升的DMF中，再缓慢加入氢化钠(744毫克，18.6毫摩尔，3当量)。混合物搅拌15分钟后，将碘甲烷(2.2克，15.5毫摩尔，2.5当量)滴加入其中。混合物在冰浴条件下搅拌反应1小时。反应结束后，加入水淬灭，过滤，得到目标化合物1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(780毫克，收率：66.43％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z190[M+1]+。
步骤29b:(2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯dimethyl(2-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate(0304-104)的制备:在氮气的氛围下，将甲基磷酸二甲酯(600毫克，4.8毫摩尔，1.5当量)溶解于5毫升的干燥的四氢呋喃中。干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(2.5毫升，2.5摩尔/毫升的正己烷溶液，6.4毫摩尔，2当量)，混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0303-104)(609毫克，3.2毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(1毫升)溶液。混合物在-60℃下搅拌反应1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝25/1)纯化，得到目标产物(2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(387毫克，收率：42.76％)为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z 281[M+1]+。
步骤29c:(E)-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮[(E)-1-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one](化合物0305-104)的制备:在氮气的氛围和冰浴的条件下，将化合物(2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0304-104)(309毫克，1.1毫摩尔，1.2当量)溶解于10毫升的四氢呋喃中。再缓慢加入氢化钠(44毫克，1.1毫摩尔，1.2当量)。混合物搅拌15分钟后，滴加2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(379毫克，0.92毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(1毫升)溶液。混合物在冰浴条件下搅拌反应4小时。反应结束后，用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物(E)-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(692毫克，粗品)为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z 570[M+1]+。
步骤29d:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙烷-1-酮(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(1-methyl-1H-indol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0306-104)的制备:将化合物(E)-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0305-104)(692毫克，1.216毫摩尔，1当量)和醋酸(2毫升)混合于甲醇(4毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应16小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH值至12，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，得到目标产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙烷-1-酮(185毫克，收率：46.60％)为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z 328[M+1]+。
步骤29e:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(1-methyl-1H-indol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物104)的制备:将化合物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙烷-1-酮(0306-104)(179毫克，0.544毫摩尔，1当量)溶解于5毫升甲醇中，再缓慢加入硼氢化钠(41毫克，1.088毫摩尔，2当量)。混合物在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入2毫升丙酮淬灭，减压浓缩，所得物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得到目标产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙烷-1-醇(140毫克，收率：77.95％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 331[M+1]+。熔点：73～76℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95-7.80(m,1H),7.62–7.48(m,3H),7.41–7.21(m,5H),7.16-7.10(m,1H),6.38(m,1H),5.66-5.55(m,1H),5.49–5.30(m,1H),5.10(m,1H),3.77(m,3H),2.36–1.80(m,2H).
实施例30：2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(1H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(1H-indazol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物105的制备)(按照方案三线路制备)
步骤30a:1H-吲唑-5-羧酸叔甲酯(methyl 1H-indazole-5-carboxylate)(化合物0303-105)的制备):将吲唑-5-甲酸盐酸盐(0302-105)(420毫克，2.11毫摩尔，1.0当量)溶解于20毫升甲醇中，于冰浴下加入二氯亚砜(0.45毫升，6.33毫摩尔，3.0当量)，加入二甲基甲酰胺，加热回流反应3小时。冷却至室温，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，调pH至12，用乙酸乙酯萃取，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤浓缩，减压浓缩，得到产物黄色固体(376毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 177[M+1]+。
步骤30b:5-(2-(二甲氧基磷酰基)乙酰基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl5-(2-(dimethoxyphosphoryl)acetyl)-1H-indazole-1-carboxylate)(化合物0304-105)的制备):将1H-吲唑-5-羧酸叔甲酯(376毫克，2.11毫摩尔，1.0当量)，三乙胺(0.51毫升，3.66毫摩尔，3.0当量)和二碳酸二叔丁酯(920毫克，4.22毫摩尔，2.0当量)加入到40毫升四氢呋喃中，于室温下反应2小时。减压浓缩，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝8:1)，得到微黄色固体产物1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯-5-羧酸叔甲酯(571毫克，收率：97.9％)。LCMS(ESI):m/z 277[M+1]+。取一圆底烧瓶在氮气保护下加入甲基膦酸二甲酯(514毫克，4.14毫摩尔，2.0当量)和20毫升无水四氢呋喃，于干冰-乙醇浴中冷却至-72℃，滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液(2.5毫升，6.21毫摩尔，3.0当量)，搅拌一个小时，于-72℃滴加上述得到的1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯-5-羧酸叔甲酯(571毫克，2.07毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分液，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝8：1)，得到产物微黄色油状液体(375毫克，收率：49.2％)。LCMS(ESI):m/z 369[M+1]+。
步骤30c:5-(3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 5-(3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)acryloyl)-1H-indazole-1-carboxylate)(化合物0305-105)的制备:将5-(2-(二甲氧基磷酰基)乙酰基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(0304-105)(375毫克，1.0毫摩尔，1.4当量)、2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(300毫克，0.73毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(900毫克，2.8毫摩尔，3.8当量)加入到60毫升异丙醇中，在室温下搅拌反应过夜，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色固体产物5-(3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(490毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 657[M+1]+。
步骤30d:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(1H-吲唑-5-基)乙烷-1-酮(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(1H-indazol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0306-105)的制备):将5-(3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(0305-105)(490毫克，0.73毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，加入乙酸5毫升，加热回流过夜。冷却到室温，减压浓缩，加入水，用2M氢氧化钠水溶液调节pH至12，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝15：1)，得到黄色固体产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(1H-吲唑-5-基)乙烷-1-酮(150毫克，收率：65.5％)。LCMS(ESI):m/z 315[M+1]+。
步骤30e:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(1H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(1H-indazol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物105)的制备:将2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(1H-吲唑-5-基)乙烷-1-酮(0306-105)(150毫克，0.48毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(22毫克，0.58毫摩尔，1.2当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到黄色固体产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(1H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇(138毫克，收率：90.9％)。LCMS(ESI):m/z 317[M+1]+。熔点：70～72℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.01(s,1H),8.03-8.00(m,1H),7.85-7.79(m,2H),7.62-7.29(m,6H),7.18-7.10(m,1H),5.82-5.71(m,1H),5.52-5.34(m,1H),5.11(m,1H),2.57-1.81(m,2H).
实施例31：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(1H-benzo[d]imidazol-6-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物106)的制备(按照方案七线路制备)
步骤31a:1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0708-106)的制备。将化合物1-(3-胺基-4-硝基苯基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0705-102)(200毫克，0.597毫摩尔，1当量)溶解于甲酸(5毫升)中，升温至50℃，加入还原铁粉(100毫克，1.79毫摩尔，3当量)。然后混合物升温至125℃，搅拌反应30分钟。LC-MS监测反应完全后，冷却至室温，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标化合物1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(130毫克，粗品)为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z 315[M+1]+。
步骤31b:1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(1H-benzo[d]imidazol-6-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物106)的制备:将化合物1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0708-106)(130毫克，0.414毫摩尔，1当量)溶解于5毫升甲醇中。再缓慢加入硼氢化钠(31毫克，0.828毫摩尔，2当量)。混合物在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入2毫升丙酮淬灭，减压浓缩，所得物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水＝20/1/1)纯化，得到目标产物106(45毫克，收率：34.35％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 317[M+1]+。熔点：240～241℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.41(s,1H),8.19-8.18(m,1H),7.99-7.83(m,1H),7.72–7.49(m,4H),7.41–7.25(m,3H),7.17-7.10(m,1H),5.82-5.72(m,1H),5.51–5.36(m,1H),5.13(m,1H),2.37–1.80(m,2H).
实施例32：1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇1-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol(化合物107)的制备(按照方案七线路制备)
步骤32a:1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0709-107)的制备:将1-(3,4-二胺基苯基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0706-102)(200毫克，0.65毫摩尔，1.0当量)溶解于50毫升0.2M盐酸水溶液中，冷却至0℃。将亚硝酸钠(136毫克，19.5毫摩尔，3.0当量)溶解于10毫升水中，缓慢滴加到反应体系中，0℃反应1小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，所得物硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1-10/1)纯化，得到产物1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(120毫克，收率：58％)。LCMS(ESI):m/z 316[M+1]+。
步骤32b:1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物107)的制备:将化合物1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0709-107)(120毫克，0.38毫摩尔，1.0当量)溶解于10毫升甲醇中，再缓慢加入硼氢化钠(58毫克，1.52毫摩尔，4.0当量)，冷却至0℃。混合物在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入2毫升丙酮淬灭，减压浓缩，所得物硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1-10/1)纯化，得到产物1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(30毫克，收率：25％)，黄色固体。LCMS(ESI):m/z 318[M+1]+。熔点：45～46℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16-8.04(m,1H),7.88-7.86(m,3H),7.65-7.59(m,2H),7.51-7.48(m,1H),7.46–7.19(m,2H),7.18-7.08(m,1H),6.04-5.90(m,1H),5.61–5.35(m,1H),5.15(m,1H),2.41–2.20(m,2H).
实施例33：1-(苯并[d]异恶唑-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzo[d]isoxazol-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物108)的制备(按照方案三线路制备)
步骤33a:5-溴苯并[d]异恶唑(6-bromobenzo[d]isoxazole)(化合物0301-108)的制备:将5-溴水杨醛(2.0克，10.0毫摩尔，1.0当量)溶解于25毫升甲醇中，加入50％羟胺水溶液(1.32克，20.0毫摩尔，2.0当量)和醋酸钠(2.46克，30.0毫摩尔，3.0当量)，于50℃下加热搅拌一小时，冷却至室温，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝15：1)，得到白色固体5-溴-2-羟基苯甲肟(2.1克，收率：97.2％)。LCMS(ESI):m/z 215[M+1]+。在氮气的保护下，将上述反应得到的5-溴-2-羟基苯甲肟(2.0克，9.26毫摩尔，1.0当量)及三苯基膦(3.4克，12.96毫摩尔，1.4当量)溶解于70毫升无水四氢呋喃溶液中，一次加入2，3-二氯-5，6二氰苯醌(3.2克，13.89毫摩尔，1.5当量)，于室温下搅拌15分钟，加入乙酸乙酯和水，分液，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得到白色固体产物5-溴苯并[d]异恶唑(1.5克，收率：81.9％)。LCMS(ESI):m/z 198[M+1]+。
步骤33b:苯并[d]异恶唑-5-羧酸(benzo[d]isoxazole-5-carboxylic acid)(化合物302-108)的制备:在氮气保护下，在圆底烧瓶中，加入5-溴苯并[d]异恶唑(0301-108)(1.0克，5.0毫摩尔，1.0当量)和30毫升无水四氢呋喃，于干冰-乙醇浴中冷却至-72℃，滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液(3.6毫升，9.0毫摩尔，1.8当量)，搅拌一个小时，通入二氧化碳，搅拌反应1小时。滴加2M盐酸水溶液至水相呈pH为1，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得到黄色固体产物苯并[d]异恶唑-5-羧酸(1.0克，粗产品)。
步骤33c:苯并[d]异恶唑-5-羧酸甲酯methyl benzo[d]isoxazole-6-carboxylate(化合物0303-108)的制备:将苯并[d]异恶唑-5-羧酸(0302-108)(1.0克，5.0毫摩尔，1.0当量)溶解于30毫升甲醇中，加入二氯亚砜(1.1毫升，15.0毫摩尔，3.0当量)，加热回流下搅拌3小时。减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得到黄色固体产物苯并[d]异恶唑-5-羧酸甲酯(930毫克，粗产品)。
步骤33d:(2-(苯并[d]异恶唑-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(benzo[d]isoxazol-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0304-108)的制备:在氮气保护下，在圆底烧瓶中，加入甲基膦酸二甲酯(525毫克，4.23毫摩尔，1.5当量)和14毫升无水甲苯，于干冰-乙醇浴中冷却至-72℃，滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液(2.26毫升，5.64毫摩尔，2.0当量)，搅拌一个小时，于-72℃滴加苯并[d]异恶唑-5-羧酸甲酯(0303-108)(500毫克，2.82毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。加入几滴水，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得到的产物(2-(苯并[d]异恶唑-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯粗品直接用于下一步反应。(ESI):m/z 270[M+1]+。
步骤33e:1-(苯并[d]异恶唑-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(benzo[d]isoxazol-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0305-108)的制备:将(2-(苯并[d]异恶唑-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0304-108)(0.97毫摩尔，1.2当量)、2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(389毫克，0.94毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(612毫克，1.88毫摩尔，2.0当量)加入到30毫升异丙醇中，在室温下搅拌反应过夜，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到微黄色固体产物1-(苯并[d]异恶唑-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(600毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 558[M+1]+。
步骤33f:1-(苯并[d]异恶唑-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(benzo[d]isoxazol-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0306-108)的制备:将1-(苯并[d]异恶唑-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0305-108)(600毫克，0.94毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，加入乙酸5毫升，加热回流过夜。冷却到室温，减压浓缩，用2M氢氧化钠水溶液调节pH至7，加入二氯甲烷洗水相，水相减压浓缩，得到黄色固体产物1-(苯并[d]异恶唑-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(850毫克，粗产品)。LCMS(ESI):m/z 316[M+1]+。
步骤33g:1-(苯并[d]异恶唑-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzo[d]isoxazol-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物108)的制备:将1-(苯并[d]异恶唑-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0306-108)(0.94毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(54毫克，1.41毫摩尔，1.5当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷洗水相，水相减压浓缩，经过薄层硅胶板制备分离(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1：0.02)，得到黄色固体产物1-(苯并[d]异恶唑-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(13毫克，收率：4.5％)。LCMS(ESI):m/z 318[M+1]+。熔点：95～97℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),7.98-7.86(m,1H),7.60-7.22(m,6H),7.18-7.09(m,1H),6.98-6.94(m,1H),5.82-5.69(m,1H),5.48-5.31(m,1H),4.88(m,1H),2.45-1.78(m,2H).
实施例34：1-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物113)的制备(按照方案四线路制备)
步骤34a:苯并[d][1,3]二氧戊环-5-羧酸甲酯(methyl benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(化合物0402-113)的制备:将化合物苯并[d][1,3]二氧戊环-5-羧酸(0401-113)(1克，6毫摩尔，1当量)和碳酸钾(1.65克，12毫摩尔，2当量)溶解于10毫升的DMF中，再滴加碘甲烷(1.02克，7.2毫摩尔，1.2当量)。混合物在室温下搅拌反应4小时。反应结束后，加入水淬灭，过滤，得到目标产物苯并[d][1,3]二氧戊环-5-羧酸甲酯(900毫克，收率：83.02％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 181[M+1]+。
步骤34b:(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0403-113)的制备:在氮气的氛围下，将甲基磷酸二甲酯(824毫克，6.64毫摩尔，1.5当量)溶解于5毫升的干燥的四氢呋喃中，用干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(5.3毫升，2.5摩尔/毫升的正己烷溶液，13.28毫摩尔，2当量)，混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物苯并[d][1,3]二氧戊环-5-羧酸甲酯(0402-113)(800毫克，4.44毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(1毫升)溶液。混合物在-60℃下搅拌反应1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝25/1)纯化，得到目标产物(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(750毫克，收率：62.50％)为白色固体。LCMS(ESI):m/z 273[M+1]+。
步骤34c:(E)-1-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮[(E)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one](化合物0404-113)的制备:在氮气的氛围和冰浴的条件下，将化合物(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0403-113)(350毫克，1.28毫摩尔，1.5当量)溶解于10毫升的四氢呋喃中，再缓慢加入氢化钠(52毫克，1.28毫摩尔，1.5当量)。混合物搅拌15分钟后，再滴加2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(355毫克，0.86毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(1毫升)溶液。混合物在冰浴条件下搅拌反应4小时。反应结束后，用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物(E)-1-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(680毫克，粗品)为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z 561[M+1]+。
步骤34d:1-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0405-113)的制备:将化合物(E)-1-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0404-113)(680毫克，1.214毫摩尔，1当量)和醋酸(2毫升)混合于甲醇(4毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应16小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH值至12，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，得到目标产物1-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(160毫克，收率：41.45％)为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z 319[M+1]+。
步骤34e:1-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物113)的制备:将化合物1-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0405-113)(160毫克，0.503毫摩尔，1当量)溶解于5毫升甲醇中，再缓慢加入硼氢化钠(37.8毫克，1.0毫摩尔，2当量)。混合物在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入2毫升丙酮淬灭，减压浓缩，所得物硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得到目标产物1-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(60毫克，收率：37.26％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 321[M+1]+。熔点：65～68℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95-7.85(m,1H),7.60-7.47(m,2H),7.40-7.25(m,2H),7.15-7.09(m,1H),7.00(m,1H),6.89-6.82(m,2H),5.97(m,2H),5.72-5.60(m,1H),5.46-5.29(m,1H),4.90(m,1H),2.33-1.99(m,2H).
实施例35：1-(苯并二氧六环-6-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物119)的制备(按照方案四线路制备)
步骤35a:苯并二氧六环-6-羧酸甲酯(methyl 2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine-6-carboxylate)(化合物0402-119)的制备:将化合物苯并二氧六环-6-羧酸(0401-119)(500毫克，2.78毫摩尔，1当量)溶解于15毫升的甲醇中，再缓慢滴加入1.5毫升氯化亚砜，混合物在回流的条件下搅拌反应2小时。反应结束后，减压浓缩，所得物用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标化合物苯并二氧六环-6-羧酸甲酯(538毫克，收率：99.26％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 195[M+1]+。
步骤35b:(2-(苯并二氧六环-6-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0403-119)的制备:在氮气的氛围下，将甲基磷酸二甲酯(514毫克，4.15毫摩尔，1.5当量)溶解于5毫升的干燥的四氢呋喃中，用干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(2.2毫升，2.5摩尔/毫升的正己烷溶液，5.54毫摩尔，2当量)，混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物苯并二氧六环-6-羧酸甲酯(0402-119)(538毫克，2.77毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(1毫升)溶液。混合物在-60℃下搅拌反应1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物(2-(苯并二氧六环-6-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(754毫克，粗品)为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z287[M+1]+。
步骤35c:1-(苯并二氧六环-6-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0404-119)的制备:将化合物0403-119(397毫克，1.39毫摩尔，1.9当量)，化合物2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(300毫克，0.72毫摩尔，1当量)和碳酸铯(468毫克，1.44毫摩尔，2当量)混合于异丙醇(10毫升)中，混合物在室温下搅拌反应16小时。反应结束后，用水淬灭，过滤，得到目标产物1-(苯并二氧六环-6-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(413毫克，收率：99.27％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 575[M+1]+。
步骤35d:1-(苯并二氧六环-6-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0405-119)的制备:将化合物1-(苯并二氧六环-6-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0404-119)(413毫克，0.72毫摩尔，1当量)和醋酸(5毫升)混合于甲醇(10毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应16小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH值至12，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，得到目标产物1-(苯并二氧六环-6-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(160毫克，收率：66.67％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 333[M+1]+。
步骤35e:1-(苯并二氧六环-6-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物119)的制备:将化合物1-(苯并二氧六环-6-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0405-119)(110毫克，0.332毫摩尔，1当量)溶解于5毫升甲醇中，再缓慢加入硼氢化钠(25毫克，0.664毫摩尔，2当量)。混合物在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入2毫升丙酮淬灭，减压浓缩，所得物厚制备板层析(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化，得到目标产物1-(苯并二氧六环-6-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(68毫克，收率：61.26％)为白色固体。LCMS(ESI):m/z 335[M+1]+。熔点：69～70℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.91-7.81(m,1H),7.56-7.43(m,2H),7.36-7.19(m,2H),7.12-7.05(m,1H),6.88-6.73(m,3H),5.65-5.54(m,1H),5.41-5.26(m,1H),4.84(m,1H),4.17(s,4H),2.47-1.67(m,2H).
实施例36：2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(奈-2-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(naphthalen-2-yl)ethan-1-ol)(化合物123)的制备(按照方案八线路制备)
步骤36a:2-奈羧酸甲酯(methyl 2-naphthoate)(化合物0802-123)的制备。将化合物2-奈羧酸(0801-123)(1克，5.8毫摩尔，1当量)和碳酸钾(1.60克，11.6毫摩尔，2当量)溶解于10毫升的DMF中，再滴加碘甲烷(0.99克，6.96毫摩尔，1.2当量)。混合物在室温下搅拌反应4小时。反应结束后，加入水淬灭，过滤，得到目标化合物2-奈羧酸甲酯(1克，收率：93.28％)为白色固体。LCMS(ESI):m/z 187[M+1]+。
步骤36b:(2-(奈-2-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(naphthalen-2-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0803-123)的制备:在氮气的氛围下，将甲基磷酸二甲酯(500毫克，4.04毫摩尔，1.5当量)溶解于5毫升的干燥的四氢呋喃中，用干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(2.15毫升，2.5摩尔/毫升的正己烷溶液，5.38毫摩尔，2当量)，混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物2-奈羧酸甲酯(0802-123)(500毫克，4.04毫摩尔，1.5当量)的四氢呋喃(1毫升)溶液。混合物在-60℃下搅拌反应1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝25/1)纯化，得到目标产物(2-(奈-2-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(740毫克，收率：98.67％)为透明油状物。LCMS(ESI):m/z 279[M+1]+。
步骤36c:(E)-1-(奈-2-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮[(E)-1-(naphthalen-2-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one](化合物0804-123)的制备：将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(474毫克，1.15毫摩尔，1当量),化合物(2-(奈-2-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0803-123)(350毫克，1.26毫摩尔，1.1当量)和碳酸铯(407毫克，1.15毫摩尔，2当量)混合于异丙醇(10毫升)中，混合物在室温下搅拌反应16小时。反应结束后，用水淬灭，过滤，得到目标产物(E)-1-(奈-2-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(538毫克，收率：81.64％)为白色固体。LCMS(ESI):m/z 577[M+1]+。
步骤36d:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(奈-2-基)乙烷-1-酮(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(naphthalen-2-yl)ethan-1-one)(化合物0805-123)的制备:将化合物(E)-1-(奈-2-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0804-123)(538毫克，0.934毫摩尔，1当量)和醋酸(2毫升)混合于甲醇(4毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应16小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH值至12，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(奈-2-基)乙烷-1-酮(300毫克，粗品)为白色固体。LCMS(ESI):m/z325[M+1]+。
步骤36e:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(奈-2-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(naphthalen-2-yl)ethan-1-ol)(化合物123)的制备:将化合物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(奈-2-基)乙烷-1-酮(0805-123)(300毫克，0.926毫摩尔，1当量)溶解于5毫升甲醇中，再缓慢加入硼氢化钠(70毫克，1.85毫摩尔，2当量)。混合物在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入2毫升丙酮淬灭，减压浓缩，所得物硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得到目标产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(奈-2-基)乙烷-1-醇(252毫克，收率：83.50％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 327[M+1]+。熔点：68～70℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03-7.86(m,5H),7.65-7.30(m,7H),7.18-7.10(m,1H),5.94-5.83(m,1H),5.55-5.40(m,1H),5.16(m,1H),2.57-1.88(m,2H).
实施例37：2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-6-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(quinolin-6-yl)ethan-1-ol)(化合物125)的制备(按照方案八线路制备)
步骤37a:喹啉-6-羧酸甲酯(methyl quinoline-6-carboxylate)(化合物0802-125)的制备:将喹啉-6-羧酸(510毫克，2.95毫摩尔，1.0当量)溶解于20毫升甲醇中，加入1毫升浓硫酸，在50℃下搅拌反应过夜。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到白色固体喹啉-6-羧酸甲酯(540毫克，收率：89％)。
步骤37b:(2-氧代-2-(喹啉-6-基)乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-oxo-2-(quinolin-6-yl)ethyl)phosphonate)(化合物0803-125)的制备:在氮气保护下，在圆底烧瓶中，加入甲基膦酸二甲酯(716毫克，5.78毫摩尔，2.0当量)和20毫升无水四氢呋喃，于干冰-乙醇浴中冷却至-72℃，滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液(2.31毫升，5.78毫摩尔，2.0当量)，搅拌一个小时，于-72℃滴加喹啉-6-羧酸甲酯(0802-125)(540毫克，2.89毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。加氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分液，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝8：1)，得到微黄色油状液体产物(2-氧代-2-(喹啉-6-基)乙基)磷酸二甲酯(926毫克，收率：77.4％)。LCMS(ESI):m/z 279[M+1]+。
步骤37c:1-(喹啉-6-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(quinolin-6-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0804-125)的制备:将(2-氧代-2-(喹啉-6-基)乙基)磷酸二甲酯(0803-125)(267毫克，0.96毫摩尔，1.1当量)、2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(360毫克，0.87毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(706毫克，2.17毫摩尔，2.5当量)加入到60毫升异丙醇中，在室温下搅拌反应过夜，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到黄色固体产物1-(喹啉-6-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(490毫克，收率：99％)。LCMS(ESI):m/z 568[M+1]+。
步骤37d:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-6-基)乙烷-1-酮(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(quinolin-6-yl)ethan-1-one)(化合物0805-125)的制备:将1-(喹啉-6-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0804-125)(490毫克，0.86毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，加入乙酸5毫升，加热回流过夜。冷却到室温，减压浓缩，加入水，用2M氢氧化钠水溶液调节pH至12，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝15：1)，得到黄色固体产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-6-基)乙烷-1-酮(227毫克，收率：80.7％)。LCMS(ESI):m/z 326[M+1]+。
步骤37e:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-6-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(quinolin-6-yl)ethan-1-ol)(化合物125)的制备:将2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-6-基)乙烷-1-酮(0805-125)(227毫克，0.70毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(32毫克，0.84毫摩尔，1.2当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到黄色固体产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-6-基)乙烷-1-醇(155毫克，收率：67.7％)。LCMS(ESI):m/z 328[M+1]+。熔点：56～58℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.86(m,1H),8.33(m,1H),8.00-7.96(m,2H),7.91-7.83(m,2H),7.67-7.61(m,2H),7.53-7.50(m,1H),7.41-7.32(m,2H),7.18-7.10(m,1H),6.05-5.94(m,1H),5.57-5.43(m,1H),5.18(m,1H),2.44-1.91(m,2H).
实施例38：2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(异喹啉-6-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(isoquinolin-6-yl)ethan-1-ol)(化合物127)的制备(按照方案八线路制备)
步骤38a:6-异喹啉羧酸甲酯(methyl isoquinoline-6-carboxylate)(化合物0802-127)的制备:将化合物6-异喹啉羧酸(0801-127)(450毫克，2.6毫摩尔，1.0当量)溶解于50毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾，然后加入碘甲烷(443毫克，3.12毫摩尔，1.2当量)。混合物在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，乙酸乙酯萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物6-异喹啉羧酸甲酯(540毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 188[M+1]+。
步骤38b:2-(异喹啉-6-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(isoquinolin-6-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0803-127)的制备:在氮气保护下，将甲基磷酸二甲酯(550毫克，4.3毫摩尔，1.5当量)溶解于30毫升的干燥的四氢呋喃中，冷却到-70℃，缓慢滴加入正丁基锂(2.2毫升，2.5摩尔/升的正己烷溶液，5.5毫摩尔，2.0当量)。混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物6-异喹啉羧酸甲酯(0802-127)(540毫克，2.88毫摩尔，1.0当量)的5毫升四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。反应结束后，加水淬灭，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物(2-(异喹啉-6-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(600毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 280[M+1]+。
步骤38c:1-(异喹啉-6-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(isoquinolin-6-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0804-127)的制备:将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(250毫克，0.6毫摩尔，1.0当量),化合物(2-(异喹啉-6-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0803-127)(400毫克，1.4毫摩尔，2.3当量)和碳酸铯(391毫克，1.2毫摩尔，2.0当量)混合于异丙醇(30毫升)中，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1-50/1)纯化，得到产物1-(异喹啉-6-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(300毫克，收率：87％)。LCMS(ESI):m/z 568[M+1]+。
步骤38d:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(异喹啉-6-基)乙烷-1-酮(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(isoquinolin-6-yl)ethan-1-one)(化合物0805-127)的制备:将化合物1-(异喹啉-6-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0804-127)(300毫克，0.53毫摩尔，1.0当量)和醋酸(10毫升)混合于甲醇(40毫升)中，混合物在90℃下搅拌反应过夜。反应结束后，减压浓缩。残留物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和剩余的酸，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1-50/1)纯化，得到产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(异喹啉-6-基)乙烷-1-酮(170毫克，收率：98.8％)。LCMS(ESI):m/z326[M+1]+。
步骤38e:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(异喹啉-6-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(isoquinolin-6-yl)ethan-1-ol)(化合物127)的制备:将化合物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(异喹啉-6-基)乙烷-1-酮(0805-127)(170毫克，0.52毫摩尔，1.0当量)溶解于10毫升甲醇中，再缓慢加入硼氢化钠(79毫克，2.09毫摩尔，4.0当量)，冷却至0℃。混合物在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入2毫升丙酮淬灭，减压浓缩，所得物硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1-30/1)纯化，得到产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(异喹啉-6-基)乙烷-1-醇(100毫克，收率：40％)，黄色固体。LCMS(ESI):m/z 328[M+1]+。熔点：62～63℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.27(s,1H),8.48(d,J＝5.5Hz,1H),8.11-7.94(m,3H),7.80-7.12(m,7H),6.11-6.01(m,1H),5.57-5.49(m,1H),5.18(m,1H),2.44-1.95(m,2H).
实施例39：2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-7-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(isoquinolin-6-yl)ethan-1-ol)(化合物128)的制备(按照方案八线路制备)
步骤39a:7-喹啉羧酸甲酯(methyl isoquinoline-6-carboxylate)(化合物0802-128)的制备:将化合物7-喹啉羧酸(0801-128)(1.0克，5.78毫摩尔，1.0当量)溶解于30毫升甲醇中，然后加入硫酸(0.5毫升)，回流反应过夜。反应结束后，加碳酸氢钠溶液调pH至8，用二氯甲烷萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物7-喹啉羧酸甲酯(760毫克，70％)。LCMS(ESI):m/z 188[M+1]+。
步骤39b:1-(喹啉-7-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(quinolin-7-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0804-128)的制备:在氮气保护下，将甲基磷酸二甲酯(345毫克，2.78毫摩尔，1.3当量)溶解于30毫升的干燥的甲苯中，冷却到-70℃，缓慢滴加入正丁基锂(1.28毫升，2.5摩尔/升的正己烷溶液，3.21毫摩尔，1.5当量)，混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物7-喹啉羧酸甲酯(0802-128)(400毫克，2.14毫摩尔，1.0当量)的2毫升甲苯溶液，搅拌反应2小时(LCMS(ESI):m/z 280[M+1]+)。反应结束后，加异丙醇30毫升，碳酸铯(1.46克，4.5毫摩尔，2.0当量)，2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(250毫克，0.6毫摩尔，0.28当量)，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，用水和二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1-50/1)纯化，得到化合物1-(喹啉-7-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(300毫克，收率：24.7％)。LCMS(ESI):m/z 568[M+1]+。
步骤39c:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-7-基)乙烷-1-酮(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(isoquinolin-6-yl)ethan-1-one)(化合物0805-128)的制备:将化合物1-(喹啉-7-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0804-128)(300毫克，0.53毫摩尔，1.0当量)和醋酸(10毫升)混合于甲醇(40毫升)中，混合物在90℃下搅拌反应过夜。反应结束后，减压浓缩，残留物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和剩余的酸，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1-50/1)纯化，得到产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-7-基)乙烷-1-酮(120毫克，收率：69.4％)。LCMS(ESI):m/z 326[M+1]+。
步骤39d:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-7-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(isoquinolin-6-yl)ethan-1-ol)(化合物128)的制备:将化合物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-7-基)乙烷-1-酮(0804-128)(120毫克，0.37毫摩尔，1.0当量)溶解于10毫升甲醇中，再缓慢加入硼氢化钠(58毫克，1.48毫摩尔，4.0当量)，冷却至0℃。混合物在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入0.4毫升水淬灭，减压浓缩，所得物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1-30/1)纯化，得到化合物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-7-基)乙烷-1-醇(10毫克，收率：8.2％)，黄色固体。LCMS(ESI):m/z 328[M+1]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.80-8.78(m,1H),8.26-8.18(m,1H),8.00-7.85(m,3H),7.61-7.56(m,3H),7.43-7.40(m,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(s,1H),5.89(d,J＝4.3Hz,1H),5.44(s,1H),5.12(m,1H),2.42-1.89(m,2H).
实施例40：2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹喔啉-6-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(quinoxalin-6-yl)ethan-1-ol)(化合物130)的制备(按照方案八线路制备)
步骤40a:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹喔啉-6-基)乙烷-1-酮(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(quinoxalin-6-yl)ethan-1-one)(化合物0805-130)的制备:将化合物1-(3-胺基-4-硝基苯基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0705-102)(200毫克，0.597毫摩尔，1当量)和氯化铵(271毫克，5.075毫摩尔，8.5当量)溶解于乙醇/水(8/2毫升)中。升温至50℃，加入还原铁粉(266.7毫克，4.776毫摩尔，8当量)。然后混合物升温至回流，搅拌反应30分钟。LC-MS监测反应完全后，冷却至室温，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得化合物用5毫升异丙醇溶解，在室温的条件下，缓慢滴加入乙二醛(69毫克，1.194毫摩尔，2当量)。混合物在室温下搅拌反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到目标化合物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹喔啉-6-基)乙烷-1-酮(120毫克，粗品)为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z327[M+1]+。
步骤40b:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹喔啉-6-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(quinoxalin-6-yl)ethan-1-ol)(化合物130)的制备:将化合物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹喔啉-6-基)乙烷-1-酮(0805-130)(120毫克，0.368毫摩尔，1当量)溶解于5毫升甲醇中，再缓慢加入硼氢化钠(28毫克，0.736毫摩尔，2当量)。混合物在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入2毫升丙酮淬灭，减压浓缩，所得物用厚制备板层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化，得到目标产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹喔啉-6-基)乙烷-1-醇(20毫克，收率：16.67％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 329[M+1]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.92-8.89(m,2H),8.07-8.02(m,4H),7.67-7.47(m,2H),7.41-7.05(m,3H),6.13-6.00(m,1H),5.56-5.43(m,1H),5.20(m,1H),2.58-2.34(m,2H).
实施例41：2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-3-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(quinolin-3-yl)ethan-1-ol)(化合物131)的制备(按照方案八线路制备)
步骤41a:3-喹啉羧酸甲酯(methyl quinoline-3-carboxylate)(化合物0802-131)的制备:将化合物3-喹啉羧酸(0801-131)(1.0克，5.78毫摩尔，1.0当量)溶解于30毫升甲醇中，然后加入硫酸(0.5毫升)，回流反应过夜。反应结束后，加碳酸氢钠溶液调pH至8，用二氯甲烷萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到产物3-喹啉羧酸甲酯(800毫克，74％)。LCMS(ESI):m/z 188[M+1]+。
步骤41b:(2-(喹啉-3-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-oxo-2-(quinolin-3-yl)ethyl)phosphonate)(化合物0803-131)的制备:在氮气保护下，将甲基磷酸二甲酯(345毫克，2.78毫摩尔，1.3当量)溶解于30毫升的干燥的甲苯中，冷却到-70℃，缓慢滴加入正丁基锂(1.28毫升，2.5摩尔/升的正己烷溶液，3.21毫摩尔，1.5当量)。混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物3-喹啉羧酸甲酯(0802-131)(400毫克，2.14毫摩尔，1.0当量)的2毫升甲苯溶液，搅拌反应2小时。反应结束后，加水淬灭，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物黄色油状化合物(2-(喹啉-3-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(420毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 280[M+1]+。
步骤41c:1-(喹啉-3-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(quinolin-3-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0804-131)的制备:将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(250毫克，0.6毫摩尔，1.0当量)，化合物(2-(喹啉-3-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0803-131)(420毫克，1.5毫摩尔，2.5当量)和碳酸铯(698毫克，2.14毫摩尔，3.6当量)混合于异丙醇(30毫升)中，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1-50/1)纯化，得到产物黄色固体化合物1-(喹啉-3-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(220毫克，收率：64.5％)。LCMS(ESI):m/z 568[M+1]+。
步骤41d:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-3-基)乙烷-1-酮(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(quinolin-3-yl)ethan-1-one)(化合物0805-131)的制备:将化合物1-(喹啉-3-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0804-131)(220毫克，0.39毫摩尔，1.0当量)和醋酸(10毫升)混合于甲醇(40毫升)中，混合物在90℃下搅拌反应过夜。反应结束后，减压浓缩。残留物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和剩余的酸，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1-50/1)纯化，得到产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-3-基)乙烷-1-酮(100毫克，收率：78.9％)。LCMS(ESI):m/z 326[M+1]+。
步骤41e:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-3-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(quinolin-3-yl)ethan-1-ol)(化合物131)的制备:将化合物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-3-基)乙烷-1-酮(0805-131)(100毫克，0.3毫摩尔，1.0当量)溶解于10毫升甲醇中，再缓慢加入硼氢化钠(45.6毫克，1.2毫摩尔，4.0当量)，冷却至0℃。混合物在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入2毫升丙酮淬灭，减压浓缩，所得物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1-30/1)纯化，得到产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-3-基)乙烷-1-醇(70毫克，收率：71.4％)，黄色固体。LCMS(ESI):m/z 328[M+1]+。熔点：154～157℃；1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.03(d,J＝2.2Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.13-8.00(m,3H),7.79-7.65(m,4H),7.51-7.39(m,2H),7.20(s,1H),6.18-6.08(d,J＝4.4Hz,1H),5.59(t,J＝6.0Hz,1H),5.27(m,1H),2.55-2.43(m,2H).
实施例42：2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(异喹啉-3-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(isoquinolin-3-yl)ethan-1-ol)(化合物132)的制备(按照方案八线路制备)
步骤42a:3-异喹啉羧酸甲酯(methyl isoquinoline-3-carboxylate)(化合物0802-132)的制备:将化合物3-异喹啉羧酸(0801-132)(1.0克，5.78毫摩尔，1.0当量)溶解于30毫升甲醇中，然后加入硫酸(0.5毫升)，回流反应过夜。反应结束后，加碳酸氢钠溶液调pH至8，用二氯甲烷萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物3-异喹啉羧酸甲酯(810毫克，75％)。LCMS(ESI):m/z 188[M+1]+。
步骤42b:(2-(异喹啉-3-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(isoquinolin-3-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0803-132)的制备:在氮气保护下，将甲基磷酸二甲酯(345毫克，2.78毫摩尔，1.3当量)溶解于30毫升的干燥的甲苯中，冷却到-70℃，缓慢滴加入正丁基锂(1.28毫升，2.5摩尔/升的正己烷溶液，3.21毫摩尔，1.5当量)。混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物3-异喹啉羧酸甲酯(0802-132)(400毫克，2.14毫摩尔，1.0当量)的2毫升甲苯溶液，搅拌反应2小时。反应结束后，加水淬灭，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物黄色油状化合物(2-(异喹啉-3-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(350毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 280[M+1]+。
步骤42c:1-(异喹啉-3-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(isoquinolin-3-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0804-132)的制备:将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(250毫克，0.6毫摩尔，1.0当量),化合物(2-(异喹啉-3-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0803-132)(350毫克，1.25毫摩尔，2.2当量)和碳酸铯(391毫克，1.2毫摩尔，2.0当量)混合于异丙醇(30毫升)中，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，倒入100毫升水中，过滤所得固体即产物1-(异喹啉-3-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(200毫克，收率：58.7％)。LCMS(ESI):m/z 568[M+1]+。
步骤42d:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(异喹啉-3-基)乙烷-1-酮(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(isoquinolin-3-yl)ethan-1-one)(化合物0805-132)的制备:将化合物1-(异喹啉-3-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0804-132)(200毫克，0.35毫摩尔，1.0当量)和醋酸(10毫升)混合于甲醇(40毫升)中，混合物在90℃下搅拌反应过夜。反应结束后，减压浓缩，残留物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和剩余的酸，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(异喹啉-3-基)乙烷-1-酮(80毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 326[M+1]+。
步骤42e:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(异喹啉-3-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(isoquinolin-3-yl)ethan-1-ol)(化合物132)的制备:将化合物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(异喹啉-3-基)乙烷-1-酮(0805-132)(80毫克，0.14毫摩尔，1.0当量)溶解于10毫升甲醇中，再缓慢加入硼氢化钠(53.5毫克，1.4毫摩尔，10.0当量)，冷却至0℃。混合物在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入2毫升丙酮淬灭，减压浓缩，所得物硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1-30/1)纯化，得到产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(异喹啉-3-基)乙烷-1-醇(20毫克，收率：43.7％)，黄色固体。LCMS(ESI):m/z 328[M+1]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.21(s,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.97-7.92(m,3H),7.74(m,1H),7.61-7.59(m,3H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(s,1H),6.07-5.98(m,1H),5.47-5.43(m,1H),5.18(m,1H),2.45-2.28(m,2H).
实施例43：2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙烷-1-醇(1-(quinolin-2-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物133)的制备(按照方案八线路制备)
步骤43a:2-喹啉羧酸甲酯(quinoline-2-carboxylic acid)(化合物0802-133)的制备:将化合物2-喹啉羧酸(0801-133)(1.0克，5.77毫摩尔，1.0当量)和碳酸钾(1.59克，11.54毫摩尔，2.0当量)加入30毫升的DMF中，然后加入碘甲烷(0.98克，6.93毫摩尔，1.2当量)，混合物在常温下搅拌反应4小时。反应结束后，加入100毫升水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物2-喹啉羧酸甲酯(0.80克，粗品)为白色固体。LCMS(ESI):m/z 174[M+1]+。
步骤43b:(2-(喹啉-2-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-oxo-2-(quinolin-2-yl)ethyl)phosphonate)(化合物0803-133)的制备：在氮气的氛围下，将甲基磷酸二甲酯(494毫克，4.00毫摩尔，1.5当量)溶解于10毫升的干燥的四氢呋喃中。干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(2.14毫升，2.5摩尔/升的四氢呋喃溶液，5.34毫摩尔，2.0当量)，混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物2-喹啉羧酸甲酯(0802-133)(286毫克，1.135毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(10毫升)溶液。混合物在-60℃下搅拌反应0.5小时。升至室温反应4小时，反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物(2-(喹啉-2-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0.57毫克，收率：76.6％)为无色油状液体。LCMS(ESI):m/z280[M+1]+。
步骤43c:1-(喹啉-2-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(quinolin-2-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0804-133)的制备:将(2-(喹啉-2-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0803-133)(279毫克，1.0毫摩尔，1.0当量)，2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(414毫克，1.0毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯的(651毫克，2.0毫摩尔，2.0当量)异丙醇溶液(10毫升)在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状物。所得黄色油状物通过硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1至100/5)纯化，得到目标产物1-(喹啉-2-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(200毫克，粗品)为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z 568[M+1]+。
步骤43d:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙烷-1-酮(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(quinolin-2-yl)ethan-1-one)(化合物0805-133)的制备:将化合物1-(喹啉-2-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0804-133)(200毫克，0.353毫摩尔，1.0当量)和醋酸(5毫升)混合于甲醇(10毫升)中，混合物在90℃下搅拌反应过夜。反应结束后，降至室温，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至10，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1至100/10)纯化，得到目标产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙烷-1-酮(100毫克，收率：87.7％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 326[M+1]+。
步骤43e:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙烷-1-醇(1-(quinolin-2-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物133)的制备:将化合物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙烷-1-酮(0805-133)(100毫克，0.308毫摩尔，1.0当量)溶解于10毫升甲醇中，再缓慢加入硼氢化钠(23毫克，0.616毫摩尔，2.0当量)。混合物在室温下搅拌反应2小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，搅拌10分钟，减压除去甲醇，加入饱和碳酸钠水溶液(10毫升)，用二氯甲烷(50毫升)萃取，有机相用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1至100/8)纯化，得到目标产物2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙烷-1-酮醇(65毫克，收率：64.6％)为淡黄色固体。LCMS(ESI):m/z 328[M+1]+。熔点：156～160℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.00-8.44(m,1H),7.96-7.78(m,2H),7.67-7.55(m,2H),7.52-7.47(m,2H),7.44-7.20(m,5H),5.66-5.49(m,1H),5.32(m,1H),3.40-3.26(m,1H),2.53-2.11(m,2H).
实施例44：2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹喔啉-2-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(quinoxalin-2-yl)ethan-1-ol)(化合物134)的制备(按照方案八线路制备)
步骤44a:2-喹喔啉羧酸甲酯(methyl quinoxaline-2-carboxylate)(化合物0802-134)的制备:将2-喹喔啉羧酸(0801-134)(1.0克，5.7毫摩尔，1.0当量)溶解于20毫升甲醇中，加入二氯亚砜(1.25毫升，17.2毫摩尔，3.0当量)，加热回流3小时。冷却至室温，减压浓缩至干，用乙酸乙酯萃取，水洗，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤浓缩，减压浓缩，经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到淡黄色固体产物2-喹喔啉羧酸甲酯(1.01克，收率：93.5％)。LCMS(ESI):m/z 189[M+1]+。
步骤44b:(2-(喹喔啉-2-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-oxo-2-(quinoxalin-2-yl)ethyl)phosphonate)(化合物0803-134)的制备:在氮气保护下，在圆底烧瓶中，加入甲基膦酸二甲酯(500毫克，4.0毫摩尔，1.5当量)和20毫升无水甲苯，于干冰-乙醇浴中冷却至-72℃，滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液(2.6毫升，6.5毫摩尔，2.5当量)，搅拌一个小时，于-72℃滴加2-喹喔啉羧酸甲酯(500毫克，2.66毫摩尔，1.0当量)的甲苯溶液，搅拌反应2小时。加氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分液，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到微黄色油状液体产物(2-(喹喔啉-2-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(340毫克，收率：46.0％)。LCMS(ESI):m/z281[M+1]+。
步骤44c:1-(喹喔啉-2-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(quinoxalin-2-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0804-134)的制备:将(2-(喹喔啉-2-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0803-134)(224毫克，0.80毫摩尔，1.1当量)、2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(300毫克，0.73毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(472毫克，1.45毫摩尔，2.0当量)加入到40毫升异丙醇中，在室温下搅拌反应过夜，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色固体产物1-(喹喔啉-2-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(400毫克，粗产品)。LCMS(ESI):m/z 569[M+1]+。
步骤44d:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹喔啉-2-基)乙烷-1-酮(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(quinoxalin-2-yl)ethan-1-one)(化合物0805-134)的制备:将1-(喹喔啉-2-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0804-134)(400毫克，0.80毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，加入乙酸5毫升，加热回流过夜。冷却到室温，减压浓缩，加入水，用2M氢氧化钠水溶液调节pH至12，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝15：1)，得到产物黄色固体(200毫克，收率：76.7％)。LCMS(ESI):m/z 327[M+1]+。
步骤44e:2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹喔啉-2-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(quinoxalin-2-yl)ethan-1-ol)(化合物134的制备:将2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(喹喔啉-2-基)乙烷-1-酮(0805-134)(200毫克，0.61毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(35毫克，0.92毫摩尔，1.5当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到产物黄色固体(32毫克，收率：15.9％)。LCMS(ESI):m/z 329[M+1]+。熔点：168～170℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.12-8.52(m,2H),8.07-7.97(m,2H),7.74(m,2H),7.57(m,2H),7.40-7.20(m,3H),5.78-5.65(m,1H),5.51(m,1H),2.76-2.27(m,2H).
实施例45：1-(苯并呋喃-2-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzofuran-2-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物135)的制备(按照方案九线路制备)
步骤45a:苯并呋喃-2-羧酸甲酯(methyl benzofuran-2-carboxylate)(化合物0902-135)的制备:将化合物苯并呋喃-2-羧酸(0901-135)(1.0克，6.1毫摩尔，1.0当量)溶解于50毫升甲醇中。冰浴冷却，缓慢滴加氯化亚砜(1.3毫升，18.3毫摩尔，3.0当量)。混合物在40℃下搅拌反应6小时。反应结束后，减压浓缩，将残留物溶解在二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠溶液，调至碱性，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到产物苯并呋喃-2-羧酸甲酯(900毫克，收率：82％)。LCMS(ESI):m/z 177[M+1]+。
步骤45b:(2-(苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(benzofuran-2-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0903-135)的制备:在氮气保护下，将甲基磷酸二甲酯(420毫克，3.38毫摩尔，1.5当量)溶解于20毫升的干燥的四氢呋喃中，冷却到-70℃，缓慢滴加入正丁基锂(1.8毫升，2.5摩尔/升的正己烷溶液，4.5毫摩尔，2.0当量)。混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物苯并呋喃-2-羧酸甲酯(0902-135)(400毫克，2.26毫摩尔，1.0当量)的1毫升四氢呋喃溶液，搅拌反应4小时。反应结束后，加水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物(2-(苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(600毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 269[M+1]+。
步骤45c:1-(苯并呋喃-2-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(benzofuran-2-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0904-135)的制备:将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)200毫克，0.48毫摩尔，1.0当量),化合物(2-(苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0903-135)(257毫克，0.96毫摩尔，2.0当量)和碳酸铯(313毫克，0.96毫摩尔，2.0当量)混合于异丙醇(30毫升)中，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，用水淬灭，有固体析出，过滤，干燥，得到化合物1-(苯并呋喃-2-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(290毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 557[M+1]+。
步骤45d:1-(苯并呋喃-2-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(benzofuran-2-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0905-135)的制备:将化合物1-(苯并呋喃-2-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0904-135)(290毫克，0.52毫摩尔，1.0当量)和醋酸(10毫升)混合于甲醇(40毫升)中，混合物在90℃下搅拌反应过夜。反应结束后，减压浓缩，残留物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和剩余的酸，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得到产物1-(苯并呋喃-2-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(148毫克，收率：90％)。LCMS(ESI):m/z 315[M+1]+。
步骤45e:1-(苯并呋喃-2-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzofuran-2-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物135)的制备:将化合物1-(苯并呋喃-2-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0905-135)(148毫克，0.47毫摩尔，1.0当量)溶解于10毫升甲醇中，冷却至0℃，再缓慢加入硼氢化钠(70毫克，1.88毫摩尔，4.0当量)。混合物在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入2毫升丙酮淬灭，减压浓缩，所得物硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1-20/1)纯化，得到化合物1-(苯并呋喃-2-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(130毫克，收率：87％)，黄色固体。LCMS(ESI):m/z 317[M+1]+。熔点：119℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22-8.19(m,1H),7.69-7.21(m,9H),6.81-6.80(m,1H),6.17-6.14(m,1H),5.62-5.54(m,1H),5.17-5.03(m,1H),2.78-1.99(m,2H).
实施例46：1-(苯并噻吩-2-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzo[b]thiophen-2-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)化合物137)的制备(按照方案九线路制备)
步骤46a:2-苯并噻吩羧酸甲酯(methyl benzo[b]thiophene-2-carboxylate)(化合物0902-137)的制备：将化合物2-苯并噻吩羧酸(0901-137)(1.0克，5.61毫摩尔，1.0当量)加入20毫升的甲醇中，然后加入浓硫酸(0.1克)，混合物在60℃下搅拌反应16小时。反应结束后，加入50毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物2-苯并噻吩羧酸甲酯(1.05克，收率97.4％)为白色固体。LCMS(ESI):m/z 193[M+1]+。
步骤46b:(2-(苯并噻吩-2-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(benzo[b]thiophen-2-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0903-137)的制备:在氮气的氛围下，将甲基磷酸二甲酯(480毫克，3.9毫摩尔，1.5当量)溶解于10毫升的干燥的四氢呋喃中，用干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(2.08毫升，2.5摩尔/升的四氢呋喃溶液，5.2毫摩尔，2.0当量)，混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物2-苯并噻吩羧酸甲酯(0902-137)(500毫克，2.6毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(10毫升)溶液。混合物在-60℃下搅拌反应0.5小时。升至室温反应4小时，反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物(2-(苯并噻吩-2-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(570毫克，收率：76.9％)为无色油状液体。LCMS(ESI):m/z 285[M+1]+。
步骤46c:1-(苯并噻吩-2-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(benzo[b]thiophen-2-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0904-137)的制备:将(2-(苯并噻吩-2-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0903-137)(284毫克，1.0毫摩尔，1.0当量)，2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(414毫克，1.0毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(651毫克，2.0毫摩尔，2.0当量)的异丙醇溶液(10毫升)在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状物，所得黄色油状物通过硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)纯化，得到目标产物1-(苯并噻吩-2-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(200毫克，粗品)为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z 573[M+1]+。
步骤46d:1-(苯并噻吩-2-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(benzo[b]thiophen-2-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0905-137)的制备。将化合物1-(苯并噻吩-2-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0904-137)(200毫克，0.349毫摩尔，1.0当量)和醋酸(5毫升)混合于甲醇(10毫升)中，混合物在90℃下搅拌反应过夜。反应结束后，降至室温，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至10，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，得到目标产物1-(苯并噻吩-2-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(100毫克，收率：86.8％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 331[M+1]+。
步骤46e:1-(苯并噻吩-2-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(benzo[b]thiophen-2-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物137)的制备:将化合物1-(苯并噻吩-2-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0905-137)(100毫克，0.303毫摩尔，1.0当量)溶解于10毫升甲醇中，再缓慢加入硼氢化钠(22毫克，0.606毫摩尔，2.0当量)。混合物在室温下搅拌反应2小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，搅拌10分钟，减压除去甲醇，加入饱和碳酸钠水溶液(10毫升)，用二氯甲烷(50毫升)萃取，有机相用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1至100/10)纯化，得到目标产物1-(苯并噻吩-2-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(65毫克，收率：64.6％)为淡黄色固体。LCMS(ESI):m/z 333[M+1]+。熔点：78-80℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23-8.19(m,1H),7.92(m,1H),7.76-7.56(m,3H),7.45-7.25(m,6H),6.41-6.35(m,1H),5.59-5.48(m,1H),5.37-5.28(m,1H),2.67-2.36(m,2H).
实施例47：1-(苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮肟甲基(O-methyl oxime 1-(benzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one O-methyl oxime)(化合物146)的制备(按照方案二线路制备)
将化合物1-(苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0209-1)(50毫克，0.159毫摩尔，1.0当量)溶解于10毫升乙醇和5毫升水的混合液中，再加入碳酸钾(220毫克，1.59毫摩尔，10.0当量)，然后加入甲氧基胺盐酸盐(133毫克，1.59毫摩尔，10.0当量)。混合物在室温搅拌下滴加两滴醋酸，然后加热到70℃反应过夜。反应结束后，减压除去乙醇，加入水，用二氯甲烷(50毫升)萃取，有机相用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物通过硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1至100/8)纯化，得到目标产物1-(苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮肟甲基(41毫克，收率：75.1％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 344[M+1]+。熔点：107～111℃；1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.05-7.98(m,2H),7.83-7.78(m,1H),7.67-7.58(m,3H),7.49-7.34(m,2H),7.26-7.14(m,2H),6.98(m,1H),5.60(m,1H),3.84-3.82(m,3H),3.64-3.33(m,2H).
实施例48：立体异构体的分离
所列化合物有两个手性中心，共有四个立体异构体，此四个异构体可以通过使用手性柱在高效液相(HPLC)中分离。手性柱层析方法如下：
48a:分离化合物2：手性柱层析方法如下：
色谱柱 CHIRALPAK AD-H；4.6*250mm
进样量 20μl
流动相 正己烷/异丙醇＝80/20(V/V)
流速 1.5ml/min
检测波长 UV254nm
温度 室温
运用上述HPLC方法，对化合物2进行了分离，按出峰顺序依次为化合物3、化合物4、化合物5和化合物6。各组分用上述分析方法的保留时间如下(如图1所示)：
化合物 保留时间(分) 面积％
3 8.264 13.949
4 13.037 37.387
5 22.091 12.702
6 27.438 35.961
表征数据：
(R)-1-(苯并呋喃-5-基)-2-((R)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇((R)-1-(benzofuran-5-yl)-2-((R)-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物3)：LCMS(ESI):m/z 317[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.97(m,2H),7.70(s,1H),7.54(m,3H),7.36(m,2H),7.24(t,J＝7.1Hz,1H),7.17(s,1H),6.93(d,J＝1.3Hz,1H),5.84(d,J＝4.7Hz,1H),5.51(m,1H),5.10(m,1H),2.54(m,1H),1.83(m,1H)。
(S)-1-(苯并呋喃-5-基)-2-((R)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇((S)-1-(benzofuran-5-yl)-2-((R)-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物4)：LCMS(ESI):m/z 317[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.61(dd,J＝7.0,5.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(m,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(s,1H),6.93(d,J＝1.4Hz,1H),5.74(d,J＝4.2Hz,1H),5.37(t,J＝6.2Hz,1H),5.10(m,1H),2.34(m,1H),2.21(m,1H)。
(S)-1-(苯并呋喃-5-基)-2-((S)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇((S)-1-(benzofuran-5-yl)-2-((S)-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物5)：LCMS(ESI):m/z 317[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.97(m,2H),7.70(s,1H),7.54(m,3H),7.36(m,2H),7.24(t,J＝7.1Hz,1H),7.17(s,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),5.84(d,J＝4.8Hz,1H),5.50(m,1H),5.10(m,1H),2.53(m,1H),1.83(m,1H)。
(R)-1-(苯并呋喃-5-基)-2-((S)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇((R)-1-(benzofuran-5-yl)-2-((S)-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物6)：LCMS(ESI):m/z 317[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.71(s,1H),7.59(m,3H),7.39(dd,J＝13.2,4.8Hz,2H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(s,1H),6.93(d,J＝2.1Hz,1H),5.74(d,J＝4.2Hz,1H),5.36(t,J＝6.3Hz,1H),5.10(m,1H),2.34(m,1H),2.20(m,1H)。
48b:分离化合物8：手性柱层析方法如下：
色谱柱 CHIRALPAK AD-H；4.6*250mm
进样量 20μl
流动相 正己烷/异丙醇；等梯度洗脱；异丙醇含量在50分钟由20％升至43％
流速 1.5ml/min
检测波长 UV220nm
温度 室温
运用上述HPLC方法，对化合物8进行了分离，按出峰顺序依次为化合物9、化合物10、化合物11和化合物12。各组分用上述分析方法的保留时间如下(如图2所示)：
化合物 保留时间(分) 面积％
9 7.406 12.368
10 8.922 35.406
11 34.366 12.270
12 37.328 39.957
表征数据：
(R)-1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-((R)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇((R)-1-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-((R)-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物9)：LCMS(ESI):m/z 335[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01(m,2H),7.88(d,J＝7.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(s,1H),7.00(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),5.95(d,J＝5.0Hz,1H),5.54(dd,J＝9.7,3.0Hz,1H),5.31(m,1H),2.51(s,1H),1.84(m,1H)。
(S)-1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-((R)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇((S)-1-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-((R)-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物10)：LCMS(ESI):m/z 335[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝10.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.99(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),5.86(d,J＝4.5Hz,1H),5.46(t,J＝6.2Hz,1H),5.32(m,1H),2.38(m,1H),2.18(m,1H)。
(S)-1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-((S)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇((S)-1-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-((S)-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物11)：LCMS(ESI):m/z 335[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01(m,2H),7.88(d,J＝7.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(m,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(m,2H),7.01(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),5.95(d,J＝4.9Hz,1H),5.55(m,1H),5.32(m,1H),2.50(m,1H),1.84(m,1H).
(R)-1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-((S)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇((R)-1-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-((S)-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物12)：LCMS(ESI):m/z 335[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.83(m,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝10.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(m,1H),7.10(s,1H),6.99(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),5.86(d,J＝4.5Hz,1H),5.46(t,J＝6.2Hz,1H),5.32(m,1H),2.38(m,1H),2.18(m,1H)。
实施例49：(S)-1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-((S)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇((S)-1-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-((S)-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物11)的制备(按照方案十一线路制备)
步骤49a:2-氟-4-羟基-5-碘苯甲醛(2-fluoro-4-hydroxy-5-iodobenzaldehyde)(化合物1102-11)的制备：在冰浴和搅拌的条件下，将化合物2-氟-4-羟基苯甲醛(1101-11)(20克，142.86毫摩尔，1当量)缓慢加入200毫升浓硫酸中，撤去冰浴，在室温下搅拌，待化合物溶解后，再置于冰浴中。缓慢滴加NIS(32.14克，142.86毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(50毫升)溶液，保持内温在10℃以下。滴加完毕后，再搅拌1小时。反应结束后，缓慢加入至碎冰中，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用10％的硫代硫酸钠水溶液洗，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物2-氟-4-羟基-5-碘苯甲醛(29克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 267[M+1]+。
步骤49b：6-氟苯并呋喃-5-甲醛(6-fluorobenzofuran-5-carbaldehyde)(化合物1104-11)的制备:在氮气保护下，将2-氟-4-羟基-5-碘苯甲醛(1102-11)(29克，109毫摩尔，1当量)，三甲基硅乙炔(16克，163.5毫摩尔，1.4当量)，碘化亚铜(311毫克，1.635毫摩尔，0.015当量)和四三苯基膦钯(2.3克，3.27毫摩尔，0.03当量)加入到150毫升四氢呋喃和75毫升氯仿中，然后加入三乙胺(33克，327毫摩尔，3当量)，混合物加热至55℃，搅拌反应4小时。LCMS监测原料2-氟-4-羟基-5-碘苯甲醛反应完全后，再加入碘化亚铜(933毫克，4.905毫摩尔，0.045当量)，混合物在55℃下搅拌过夜。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，冷却至室温，减压浓缩，所得浓缩液用洗脱剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)冲一小段硅胶纯化，旋干，得到化合物6-氟-2-三甲基硅基苯并呋喃-5-甲醛(20克，粗品)。将得到的6-氟-2-三甲基硅基苯并呋喃-5-甲醛(20克)溶解在200毫升甲醇中，加入碳酸钾(22.7克，163.5毫摩尔，1.5当量)，混合物在55℃下搅拌反应2小时。反应结束后，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得浓缩液用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝25：1)，得到黄色固体产物6-氟苯并呋喃-5-甲醛(6克，收率：33.56％)。LCMS(ESI):m/z 165[M+1]+。
步骤49c：3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-3-羟基-1-(2-碘苯基)丙烷-1-酮(3-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-3-hydroxy-1-(2-iodophenyl)propan-1-one)(化合物1106-11)的制备:氮气保护条件下，将二异丙胺(5.0克，49.35毫摩尔，1.5当量)溶于无水四氢呋喃(60毫升)，干冰乙醇浴降温到-20℃以下，往里滴加2.5摩尔每升正丁基锂(20毫升，49.35毫摩尔，1.5当量)，滴加完后保持-20℃以下反应半小时。降温到-70℃，往里滴加2’-碘苯乙酮(1105-11)(8.1克，32.9毫摩尔，1.0当量)溶于无水四氢呋喃(50毫升)，滴加完后保持-70℃以下反应1小时，往里滴加6-氟苯并呋喃-5-甲醛(5.4克，32.9毫摩尔，1.0当量)溶于无水四氢呋喃(50毫升)，滴加完后保持-70℃以下反应1小时。往里加入氯化铵水溶液淬灭，分液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1)，得到淡黄色液体产物3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-3-羟基-1-(2-碘苯基)丙烷-1-酮(7.1克，收率：52.6％)。LCMS(ESI):m/z 393[M+1]+。
步骤49d：3-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)丙烷-1-酮(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-1-(2-iodophenyl)propan-1-one)(化合物1107-11)的制备：氮气保护条件下，将3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-3-羟基-1-(2-碘苯基)丙烷-1-酮(1106-11)(7.1克，17.3毫摩尔，1.0当量)和2，6-二甲基吡啶(7.4克，69.2毫摩尔，4.0当量)溶于二氯甲烷(80毫升)，冰浴条件下，往里滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(9.1克，34.6毫摩尔，2.0当量)溶于二氯甲烷(50毫升)溶液。滴加完在室温下反应2小时，反应液用碳酸氢钠水溶液洗，2摩尔每升盐酸洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝100:1～50:1)，得到淡黄色液体产物3-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)丙烷-1-酮(8克，收率：87.9％)。
步骤49e：(1R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)丙烷-1-醇((1R,3S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-1-(2-iodophenyl)propan-1-ol)(化合物1108-11)和(1R,3R)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)丙烷-1-醇((1R,3R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-1-(2-iodophenyl)propan-1-ol)(化合物1109-11)的制备：氮气保护条件下，将S-CBS(0.42克，1.53毫摩尔，0.1当量)溶于四氢呋喃(50毫升)中，冰浴条件下，往里滴加10摩尔每升硼烷二甲硫醚(3毫升，30.6毫摩尔，2.0当量)。滴加完后保持冰浴条件下反应15分钟，往里滴加化合物1107-11(8克，15.3毫摩尔，1.0当量)溶于四氢呋喃(60毫升)，滴加完后，室温条件下反应过夜。反应液用甲醇淬灭，2摩尔每升盐酸洗，碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝100:1～20:1)，得到白色固体产物(1R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)丙烷-1-醇(1108-11)(上点，2.95克)和(1R,3R)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)丙烷-1-醇(下点，2.65克)，以及(1R)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)丙烷-1-醇(混合点，1.9克)；总收率：93.8％。
步骤49f：1-((1S,3S)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)丙烷)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1-((1S,3S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-1-(2-iodophenyl)propyl)-1H-imidazole-2-carboxylate)(化合物1111-11)的制备：将(1R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)丙烷-1-醇(1108-11)(2.65克，5毫摩尔，1.0当量)，三苯基膦(4.85克，18.5毫摩尔，3.7当量)和咪唑-2-羧酸乙酯(1110-11)(980毫克，7毫摩尔，1.4当量)溶于无水四氢呋喃(250毫升)中，用氮气置换体系中的空气，再缓慢滴加偶氮二甲酸叔丁酯(4.6克，20毫摩尔，4.0当量)的无水四氢呋喃(30ml)溶液。反应4h后，将溶剂减压除去，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝30:1～5:1)，得到黄色油状产物1-((1S,3S)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)丙烷)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(2.9克)。LCMS(ESI):m/z 649[M+1]+。
步骤49g：(S)-5-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧)-2-(6-氟苯并呋喃-5-基)乙基)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-3-羧酸乙酯(ethyl(S)-5-((S)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(6-fluorobenzofuran-5-yl)ethyl)-5H-imidazo[5,1-a]isoindole-3-carboxylate(化合物1112-11)的制备：在氮气保护下，将1-((1S,3S)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)丙烷)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1111-11)(2.9克，4.5毫摩尔，1.0当量)，醋酸钯(150毫克，0.67毫摩尔，0.15当量)，DEPphos(574毫克，1.05毫摩尔，0.23当量)和二异丙基乙胺(1.16克，9毫摩尔，2.0当量)加入到80毫升四氢呋喃中，加热回流反应18小时。冷却至室温，减压浓缩，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1～4:1)，得到黄色油状产物(S)-5-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧)-2-(6-氟苯并呋喃-5-基)乙基)-5H-咪唑(2.85克)。LCMS(ESI):m/z 521[M+1]+。
步骤49h：(S)-5-((S)-2-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉((S)-5-((S)-2-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-5H-imidazo[5,1-a]isoindole)(化合物1113-11)的制备：将(S)-5-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧)-2-(6-氟苯并呋喃-5-基)乙基)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-3-羧酸乙酯(1112-11)(2.85克，4.5毫摩尔，1.0当量)，三丁基氧化锡(5.36克，9毫摩尔，2.0当量)加入到60毫升甲苯中，加热回流反应18小时。冷却至室温，减压浓缩，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1～2:1)，得到黄色固体产物(S)-5-((S)-2-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉(800毫克，三步总收率：35.7％)。LCMS(ESI):m/z 449[M+1]+。
步骤49i：(S)-1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-((S)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇((S)-1-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-((S)-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物11)的制备:将(S)-5-((S)-2-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉(1113-11)(800毫克，1.79毫摩尔，1.0当量)，溶于30毫升无水乙醇中，加入2ml浓盐酸，室温反应18小时。加入二氯甲烷萃取，碳酸钾调节pH至8，所得有机相用饱和食盐水洗，干燥后减压浓缩，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝100:1～30:1)，得到黄色固体产物(S)-1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-((S)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(330毫克，收率：55.0％)。LCMS(ESI):m/z335[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.01(m,2H),7.88(d,J＝7.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(m,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(m,2H),7.01(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),5.95(d,J＝4.9Hz,1H),5.55(m,1H),5.32(m,1H),2.50(m,1H),1.84(m,1H).
实施例50：(S)-1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-((S)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇((S)-1-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-((S)-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物11)的制备(按照方案十四线路制备)
步骤50a:：(1R)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)丙烷-1-醇((1R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-1-(2-iodophenyl)propan-1-ol)(化合物1401-11)的制备:氮气保护条件下，将S-CBS(0.42克，1.53毫摩尔，0.1当量)溶于四氢呋喃(50毫升)中，冰浴条件下，往里滴加10摩尔每升的硼烷二甲硫醚(3毫升，30.6毫摩尔，2.0当量)。滴加完后保持冰浴条件下反应15分钟，往里滴加3-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)丙烷-1-酮(1107-11)(8克，15.3毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(60毫升)溶液，滴加完后，室温条件下反应过夜。反应液用甲醇淬灭，2摩尔每升盐酸洗，碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干后经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝100:1～20:1)，得到无色液体产物(1R)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)丙烷-1-醇(7.4克，收率：91.9％)。MS(ESI):m/z＝509[M+1-18]+。
步骤50b：1-((1S)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)丙烷)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1-((1S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-1-(2-iodophenyl)propyl)-1H-imidazole-2-carboxylate)(化合物1402-11)的制备：将(1R)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)丙烷-1-醇(1401-11)(5.3克，10毫摩尔，1.0当量)和三苯基膦(9.7克，37毫摩尔，3.7当量)和咪唑-2-羧酸乙酯(1110-11)(1.96克，14毫摩尔，1.4当量)溶于无水四氢呋喃(250毫升)中，氮气置换体系中的空气，缓慢滴加偶氮二甲酸叔丁酯(9.2克，40毫摩尔，4.0当量)的无水四氢呋喃(30毫升)溶液。反应4小时后，将溶剂减压除去，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝30:1～5:1)，得到黄色油状产物1-((1S)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)丙烷)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(2.5克，收率：38％)。LCMS(ESI):m/z 649[M+1]+。
步骤50c：1-((1S)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-3-羟基-1-(2-碘苯基)丙基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(ethyl 1-((1S)-3-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-3-hydroxy-1-(2-iodophenyl)propyl)-1H-imidazole-2-carboxylate)(化合物1403-11)的制备：将1-((1S)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)丙烷)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1402-11)(700毫克，1.08毫摩尔，1.0当量)和四丁基氟化铵三水合物(341毫升，1.08毫摩尔，1.0当量)溶于四氢呋喃(20毫升)中，升温到85℃回流反应30分钟，冷却到室温，水洗，饱和食盐水洗，旋干经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5:1～1:1)，得到白色固体产物1-((1S)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-3-羟基-1-(2-碘苯基)丙基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(500毫克，收率：86.7％)。LCMS(ESI):m/z 535[M+1]+。
步骤50d：(S)-1-(3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(ethyl(S)-1-(3-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-1-(2-iodophenyl)-3-oxopropyl)-1H-imidazole-2-carboxylate(化合物1404-11)的制备:将1-((1S)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-3-羟基-1-(2-碘苯基)丙基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1403-11)(500毫克，0.94毫摩尔，1.0当量)和IBX(524毫升，1.88毫摩尔，2.0当量)溶于DMSO(10毫升)，室温下反应过夜，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，旋干经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1～1:1)，得到白色固体产物(S)-1-(3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(440毫克，收率：88.0％)。LCMS(ESI):m/z 533[M+1]+。
步骤50e：1-((1S,3S)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-3-羟基-1-(2-碘苯基)丙烷)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(ethyl 1-((1S,3S)-3-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-3-hydroxy-1-(2-iodophenyl)propyl)-1H-imidazole-2-carboxylate)(化合物1405-11)的制备:氮气保护条件下，将R-CBS(23毫克，0.083毫摩尔，0.1当量)溶于四氢呋喃(10毫升)，冰浴条件下，往里滴加10摩尔每升的硼烷二甲硫醚(0.17毫升，1.66毫摩尔，2.0当量)。滴加完后保持冰浴条件下反应15分钟，往里滴加(S)-1-(3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1404-11)(440毫克，0.83毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(10毫升)溶液，滴加完后，室温条件下反应过夜。反应液用甲醇淬灭，2摩尔每升盐酸洗，碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1～1:1)，得到白色固体产物1-((1S,3S)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-3-羟基-1-(2-碘苯基)丙烷)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(410克，收率：93.2％)。LCMS(ESI):m/z 535[M+1]+。
步骤50f：1-((1S,3S)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)-3-((三甲基硅基)氧)丙烷)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(ethyl 1-((1S,3S)-3-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-1-(2-iodophenyl)-3-((trimethylsilyl)oxy)propyl)-1H-imidazole-2-carboxylate)(化合物1111-11)的制备：氮气保护条件下，将1-((1S,3S)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-3-羟基-1-(2-碘苯基)丙烷)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1405-11)(290毫克，0.54毫摩尔，1.0当量)和三甲基氰硅烷(0.5毫升)溶于四氢呋喃(10毫升)，回流反应4小时，冷却到室温，反应液用碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1)，得到无色液体产物1-((1S,3S)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)-3-((三甲基硅基)氧)丙烷)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(230毫克，收率：70.1％)。LCMS(ESI):m/z607[M+1]+。
步骤50g：(S)-5-((S)-2-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-((三甲基硅基)氧)乙基)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-3-羧酸乙酯(ethyl(S)-5-((S)-2-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-((trimethylsilyl)oxy)ethyl)-5H-imidazo[5,1-a]isoindole-3-carboxylate)(化合物1112-11)的制备：在氮气保护下，将1-((1S,3S)-3-(6-氟苯并呋喃-5-基)-1-(2-碘苯基)-3-((三甲基硅基)氧)丙烷)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1111-11)(140毫克，0.23毫摩尔，1.0当量)，醋酸钯(8毫克，0.035毫摩尔，0.15当量)，DEPphos(29毫克，0.053毫摩尔，0.23当量)和二异丙基乙胺(60毫克，0.46毫摩尔，2.0当量)加入到6毫升四氢呋喃中，加热回流反应18小时。冷却至室温，减压浓缩，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1～4:1)，得到黄色固体产物(S)-5-((S)-2-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-((三甲基硅基)氧)乙基)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-3-羧酸乙酯(55毫克，收率：50.0％)。LCMS(ESI):m/z 479[M+1]+。
步骤50h：(S)-5-((S)-2-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-((三甲基硅基)氧)乙基)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉((S)-5-((S)-2-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-((trimethylsilyl))oxy)ethyl)-5H-imidazo[5,1-a]isoindole)(化合物1113-11)的制备：将(S)-5-((S)-2-((三甲基硅基)氧)-2-(6-氟苯并呋喃-5-基)乙基)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-3-羧酸乙酯(1112-11)(55毫克，0.12毫摩尔，1.0当量)，三丁基氧化锡(68.5克，0.24毫摩尔，2.0当量)加入到10毫升甲苯中，加热回流反应18小时。冷却至室温，减压浓缩，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1～2:1)，得到黄色固体产物(S)-5-((S)-2-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-((三甲基硅基)氧)乙基)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉(30毫克，收率：64％)。LCMS(ESI):m/z 407[M+1]+。
步骤50i：(S)-1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-((S)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇((S)-1-(6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-((S)-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物11)的制备:将(S)-5-((S)-2-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉(1113-11)(30毫克，0.07毫摩尔，1.0当量)溶于2毫升无水乙醇中，加入0.15ml浓盐酸，室温反应18小时。加入二氯甲烷萃取，碳酸钾调节pH至8，所得有机相用饱和食盐水洗，干燥后减压浓缩，经过制备硅胶层板析分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到黄色固体产物(S)-1-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-((S)-5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(20毫克，收率：85.7％)。LCMS(ESI):m/z335[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.01(m,2H),7.88(d,J＝7.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(m,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(m,2H),7.01(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),5.95(d,J＝4.9Hz,1H),5.55(m,1H),5.32(m,1H),2.50(m,1H),1.84(m,1H).
实施例51：1-(7-氯-6-氟苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(7-chloro-6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物19)的制备(按照方案二线路制备)
步骤51a：3-氯-2-氟-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(methyl3-chloro-2-fluoro-4-hydroxy-5-iodobenzoate)(化合物0204-19)的制备：将2-氟-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(700毫克，2.36毫摩尔，1.0当量)溶解于50毫升二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(0.82毫升，4.72毫摩尔，2.0当量)，于室温下滴加溴甲基甲基醚(0.3毫升，3.54毫摩尔，1.5当量)。室温下搅拌反应2小时，用水和饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到无色油状物2-氟-5-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(800毫克，收率：99.1％)。在氮气保护下，将四甲基哌啶(466mg，3.3毫摩尔，1.5当量)加入到30毫升四氢呋喃中，冷却至-40℃，滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液(1.6毫升，3.96毫摩尔，1.8当量)。自然升温至室温，继续搅拌半小时。冷却至-70℃，将上述反应得到的2-氟-5-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(750毫克，2.2毫摩尔，1.0当量)溶解于四氢呋喃中，滴加到上述混合物中，于-70℃下搅拌1小时，加入六氯乙烷(782毫克，3.3毫摩尔，1.5当量)的四氢呋喃溶液，搅拌反应1小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。室温下搅拌反应2小时，用水和饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状物3-氯-2-氟-5-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(800毫克，粗产品)。将上述3-氯-2-氟-5-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯溶解于四氢呋喃中，加入3M盐酸水溶液，在50℃下搅拌反应3小时。加入乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状物产物3-氯-2-氟-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(760毫克，粗产品)。
步骤51b：7-氯-6-氟苯并呋喃-5-羧酸甲酯(methyl7-chloro-6-fluorobenzofuran-5-carboxylate)(化合物0206-19)的制备：在氮气保护下，将3-氯-2-氟-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(0204-19)(760毫克，2.13毫摩尔，1.0当量)，三甲基硅基乙炔(626毫克，6.39毫摩尔，3.0当量)，三乙胺(645毫克，6.39毫摩尔，3.0当量)，碘化亚铜(8毫克，0.043毫摩尔，0.02当量)和二氯二三苯基膦钯(75毫克，0.11毫摩尔，0.05当量)溶解于50毫升四氢呋喃，在60℃下搅拌反应过夜。减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝15：1)，得到黄色固体7-氯-6-氟-2-三甲基硅基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(168毫克，收率：26.0％)。LCMS(ESI):m/z 301[M+1]+。将上述得到的7-氯-6-氟-2-三甲基硅基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(168毫克，0.56毫摩尔，1.0当量)溶解于四氢呋喃中，加入四正丁基氟化胺(585毫克，2.24毫摩尔，4.0当量)，室温搅拌1小时。减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到黄色固体产物7-氯-6-氟苯并呋喃-5-羧酸甲酯(128毫克，粗产品)。LCMS(ESI):m/z 229[M+1]+。
步骤51c：(2-(7-氯-6-氟苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯dimethyl(2-(7-chloro-6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate(化合物0207-19)的制备:在氮气保护下，在圆底烧瓶中，加入甲基膦酸二甲酯(136毫克，1.1毫摩尔，2.0当量)和20毫升无水四氢呋喃，于干冰-乙醇浴中冷却至-72℃，滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液(0.51毫升，1.3毫摩尔，2.3当量)，搅拌1小时，于-72℃滴加7-氯-6-氟苯并呋喃-5-羧酸甲酯(128毫克，0.55毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分液，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得到产物微黄色固体(2-(7-氯-6-氟苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(185毫克，粗产品)。LCMS(ESI):m/z 321[M+1]+。
步骤51d：1-(7-氯-6-氟苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(7-chloro-6-fluorobenzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0208-19)的制备:将(2-(7-氯-6-氟苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0207-19)(185毫克，0.55毫摩尔，1.0当量)、2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(228毫克，0.55毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(359毫克，1.1毫摩尔，2.0当量)加入到20毫升异丙醇中，在室温下搅拌反应过夜，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到微黄色固体产物1-(7-氯-6-氟苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(150毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 596[M+1]+。
步骤51e：1-(7-氯-6-氟苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(7-chloro-6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物209-19)的制备：将1-(7-氯-6-氟苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0208-19)(150毫克，0.25毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，加入乙酸6毫升，加热回流过夜。冷却到室温，减压浓缩，加入水，用2M氢氧化钠水溶液调节pH至12，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到微黄色固体产物1-(7-氯-6-氟苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(100毫克，粗产品)。LCMS(ESI):m/z367[M+1]+。
步骤51f：1-(7-氯-6-氟苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(7-chloro-6-fluorobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物19)的制备:将1-(7-氯-6-氟苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0209-19)(100毫克，0.28毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(21毫克，0.56毫摩尔，2.0当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到微黄色固体产物1-(7-氯-6-氟苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(40毫克，收率：38.4％)。LCMS(ESI):m/z 369[M+1]+。熔点：198～200℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(d,J＝2.1Hz,1H),8.04-7.78(m,2H),7.60(m,2H),7.45-7.29(m,2H),7.23-7.08(m,2H),6.04-5.94(m,1H),5.55-5.46(m,1H),5.30-5.24(m,1H),2.53-1.90(m,2H).
实施例52：1-(6-氟-2-羟甲基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(6-fluoro-2-(hydroxymethyl)benzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物51)的制备(按照方案二线路制备)
步骤52a：2-(((叔丁氧羰基)氧)甲基)-6-氟苯并呋喃-5-羧酸甲酯(methyl2-(((tert-butoxycarbonyl)oxy)methyl)-6-fluorobenzofuran-5-carboxylate)(化合物0206-51)的制备。在氮气保护下，将2-氟-5-碘-4-羟基苯甲酸甲酯(0204-51)(900毫克，3.04毫摩尔，1.0当量)，丙炔醇(340毫克，6.08毫摩尔，1.5当量)，碘化亚铜(8毫克，0.046毫摩尔，0.015当量)和四三苯基膦钯(64毫克，0.09毫摩尔，0.03当量)加入到10毫升四氢呋喃和20毫升氯仿中，然后滴加三乙胺(921毫克，9.12毫摩尔，3当量)，混合物加热至55℃，搅拌反应过夜。冷却至室温，减压浓缩，所得浓缩液经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝50：1)，得到黄色固体6-氟-2-羟甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(600毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 225[M+1]+。将二碳酸二叔丁酯(499毫克，2.4毫摩尔，1.5当量)加入至上述得到的化合物6-氟-2-羟甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(600毫克，1.6毫摩尔，1当量)与DMAP(10毫克)，三乙胺(485毫克，4.8毫摩尔，3当量)的四氢呋喃溶液中。室温下搅拌反应1小时。反应结束后，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得油状物经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝50：1)，得到黄色油状产物2-(((叔丁氧羰基)氧)甲基)-6-氟苯并呋喃-5-羧酸甲酯(600毫克，粗品)。LCMS(ESI):m/z 325[M+1]+。
步骤52b：((5-(2-(二甲氧基磷酰基)乙酰基)-6-氟苯并呋喃-2-基)甲基)碳酸叔丁酯(tert-butyl((5-(2-(dimethoxyphosphoryl)acetyl)-6-fluorobenzofuran-2-yl)methyl)carbonate)(化合物0207-51)的制备:在氮气的氛围下，将甲基膦酸二甲酯(345毫克，2.78毫摩尔，1.5当量)溶解于15毫升的干燥的四氢呋喃中。用干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(1.2毫升，2.5摩尔/毫升的正己烷溶液，2.78毫摩尔，1.5当量)。混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物2-(((叔丁氧羰基)氧)甲基)-6-氟苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0206-51)(600毫克，1.85毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(5毫升)溶液。混合物在此条件下搅拌反应1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物((5-(2-(二甲氧基磷酰基)乙酰基)-6-氟苯并呋喃-2-基)甲基)碳酸叔丁酯(772毫克，粗品)为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z 417[M+1]+。
步骤52c：((6-氟-5-(3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烯酰基)苯并呋喃-2-基)甲基)碳酸叔丁酯(tert-butyl((6-fluoro-5-(3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)phenyl)acryloyl)benzofuran-2-yl)methyl)carbonate)(化合物0208-51)的制备:将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(696毫克，1.68毫摩尔，1当量),化合物((5-(2-(二甲氧基磷酰基)乙酰基)-6-氟苯并呋喃-2-基)甲基)碳酸叔丁酯(0207-51)(772毫克，1.85毫摩尔，1.1当量)和碳酸铯(1090毫克，3.36毫摩尔，2当量)混合于异丙醇(10毫升)中，混合物在室温下搅拌反应16小时。反应结束后，用水淬灭，过滤，得到产物((6-氟-5-(3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烯酰基)苯并呋喃-2-基)甲基)碳酸叔丁酯(930毫克，粗品)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 706[M+1]+。
步骤52d:1-(6-氟-2-羟甲基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(6-fluoro-2-(hydroxymethyl)benzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0209-51)的制备。将化合物((6-氟-5-(3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烯酰基)苯并呋喃-2-基)甲基)碳酸叔丁酯(0208-51)(930毫克，1.32毫摩尔，1当量)和醋酸(5毫升)混合于甲醇(10毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应16小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH值至12，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得黄色油状物用10毫升甲醇溶解，加入2毫升浓盐酸，混合物在室温下搅拌1小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH值至12，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到产物1-(6-氟-2-羟甲基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(250毫克，收率：52.21％)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 364[M+1]+。
步骤52e：1-(6-氟-2-羟甲基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(6-fluoro-2-(hydroxymethyl)benzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物51)的制备:将1-(6-氟-2-羟甲基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0209-51)(250毫克，0.688毫摩尔，1.0当量)溶解到10毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(52毫克，1.377毫摩尔，2当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到白色固体产物1-(6-氟-2-羟甲基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(140毫克，收率：55.69％)。LCMS(ESI):m/z 366[M+1]+。熔点：194～196℃；1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.01-7.77(m,2H),7.62-7.10(m,6H),6.78(m,1H),5.95-5.84(m,1H),5.54-5.43(m,2H),5.34-5.28(m,1H),4.54(m,2H),2.40-1.76(m,2H).
实施例53：1-(6-氟-2-甲基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇1-(6-fluoro-2-methylbenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol(化合物69)的制备(按照方案三线路制备)
步骤53a：6-氟-2-甲基苯并呋喃-5-甲酸甲酯(methyl6-fluoro-2-methylbenzofuran-5-carboxylate)(化合物0303-69)的制备:在氮气保护下，将5-溴-6-氟-2-甲基苯并呋喃(0301-69)(0.7克，3.0毫摩尔，1.0当量)加入到10毫升无水四氢呋喃中，降温到-78℃，然后滴加正丁基锂(1.8毫升，4.5毫摩尔，1.5当量)，搅拌反应0.5小时。通入干燥的二氧化碳气体0.5小时，升温至室温，加入碘甲烷(0.51克，3.6毫摩尔，1.2当量)和碳酸钾(0.62克，4.5毫摩尔，1.5当量)，常温搅拌过夜，反应结束后，50毫升水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析分离纯化得到产物6-氟-2-甲基苯并呋喃-5-甲酸甲酯(0.30克，收率48.1％)。LCMS(ESI):m/z209[M+1]+。
步骤53b：1-(6-氟-2-甲基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(6-fluoro-2-methylbenzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0305-69)。在氮气的氛围下，将甲基膦酸二甲酯(402毫克，3.24毫摩尔，1.5当量)溶解于5毫升的干燥的四氢呋喃中。用干冰/乙醇冷却到-60℃，缓慢滴加入正丁基锂(1.70毫升，2.5摩尔/毫升的正己烷溶液，4.32毫摩尔，2当量)。混合物在此温度下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加化合物6-氟-2-甲基苯并呋喃-5-甲酸甲酯(0303-69)(450毫克，2.16毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(5毫升)溶液。混合物在此条件下搅拌反应1小时。加入异丙醇(15毫升)，碳酸铯(1.0克，3.24毫摩尔，1.5当量)和2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(894毫克，2.16毫摩尔，1当量)在室温下搅拌反应16小时，反应结束后，加入水(50毫升)，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析分离纯化得到产物1-(6-氟-2-甲基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(530毫克，收率41.9％)。LCMS(ESI):m/z 589[M+1]+。
步骤53c.1-(6-氟-2-甲基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(6-fluoro-2-methylbenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-ethan-1-one)(化合物0306-69)的制备。将化合物1-(6-氟-2-甲基苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0305-69)(530毫克，0.90毫摩尔，1当量)和醋酸(3毫升)混合于甲醇(15毫升)中。混合物在90℃下搅拌反应16小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH值至12，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物1-(6-氟-2-甲基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(350毫克，粗品)为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 347[M+1]+。
步骤53d：1-(6-氟-2-甲基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(6-fluoro-2-methylbenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物69)的制备:将1-(6-氟-2-甲基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0306-69)(350毫克，1.01毫摩尔，1.0当量)溶解到30毫升甲醇中，冰浴中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(77毫克，2.02毫摩尔，2.0当量)，搅拌反应半小时，加入丙酮，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到产物1-(6-氟-2-甲基苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(200毫克，收率：56.8％)黄色固体。LCMS(ESI):m/z 349[M+1]+。熔点：78～80℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24-8.08(m,1H),7.63-7.57(m,2H),7.45–6.90(m,5H),6.51(m,1H),5.81(m,1H),5.63-5.51(m,1H),5.37-5.24(m,1H),3.07-2.62(m,2H),2.44-2.38(m,3H).
实施例54：5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(ethyl5-(1-hydroxy-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl)benzofuran-2-carboxylate)(化合物89)的制备(按照方案五线路制备)
步骤54a：5-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯(ethyl 5-bromobenzofuran-2-carboxylate)(化合物0505-89)的制备:将5-溴水杨醛(0504-89)(5克，25毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(8.2克，25毫摩尔，1.0当量)混合于80毫升DMF，往里滴加溴乙酸乙酯(8.3克，50毫摩尔，2.0当量)，滴加完后，室温下反应半小时。升温至120℃反应两小时，液质检测反应完全，冷却至室温，将其倒入冰水中，搅拌半小时。过滤，滤饼用水洗，干燥得到黄色粉末固体产物5-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯(4克，59.7％)。LCMS(ESI):m/z 269[M+1]+。
步骤54b：5-乙酰基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(ethyl 5-acetylbenzofuran-2-carboxylate)(化合物0506-89)的制备：氮气保护下，将化合物5-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0505-89)(2克，7.43毫摩尔，1.0当量)，丁基乙烯基醚(7.4克，74.3毫摩尔，10当量)，醋酸钯(33毫克，0.15毫摩尔，0.02当量)，双(2-二苯基磷苯基)醚(120毫克，0.22毫摩尔，0.03当量)和二异丙基乙胺(2.4毫克，18.6毫摩尔，2.5当量)混合于50毫升正丁醇。升温至90℃反应18小时，冷却到室温，过滤，旋干溶剂。将残留物溶于30毫升四氢呋喃，加入5毫升2摩尔每升的盐酸溶液，搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取，分液，饱和食盐水洗，旋干，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝20/1到7/1)，得到白色固体产物5-乙酰基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(870毫克，收率：50.6％)。LCMS(ESI):m/z 233[M+1]+。
步骤54c：5-(2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙酰基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(ethyl 5-(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)acetyl)benzofuran-2-carboxylate)(化合物0507-89)的制备:将5-乙酰基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(0506-89)(200毫克，0.86毫摩尔，1.0当量)和2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(534毫克，1.3毫摩尔，1.5当量)溶于乙醇(10毫升)中，冰浴条件下往里滴加浓硫酸5毫升，升温至90℃，搅拌反应18小时。冷却至室温，滴加到冰水中，冰浴条件下，往里加入氢氧化钠调节pH>8，乙酸乙酯萃取，分液，旋干，粗产品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝200/1到40/1)得到产物5-(2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙酰基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(95毫克，28.5％)。LCMS(ESI):m/z 387[M+1]+。
步骤54d：5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(ethyl 5-(1-hydroxy-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl)benzofuran-2-carboxylate)(化合物89)的制备：将5-(2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙酰基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0507-89)(40毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)溶解到5毫升乙醇中，加入硼氢化钠(19毫克，0.5毫摩尔，5.0当量)，搅拌反应半小时，液质检测反应完全，往里加入水，再加入二氯甲烷萃取，有机相用水和饱和食盐水洗，减压浓缩，用制备TLC纯化(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝20:1+氨水+无水硫酸钠干燥)，得到白色固体产物5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(27毫克，收率：67.5％)。LCMS(ESI):m/z389[M+1]+。熔点：110～120℃；1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.18-7.66(m,6H),7.58-7.22(m,4H),5.93(m,1H),5.56(m,1H),5.11(m,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),2.38-1.88(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例55：5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)苯并呋喃-2-羧酸酰胺(5-(1-hydroxy-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl)benzofuran-2-carboxamide)(化合物90)的制备(按照方案五线路制备)
步骤55a：5-(2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙酰基)苯并呋喃-2-羧酸酰胺(5-(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)acetyl)benzofuran-2-carboxamide)(化合物0507-90)的制备。在闷罐中，将5-(2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙酰基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0507-89)(60毫克，0.16毫摩尔，1.0当量)溶于6毫升THF，往里滴加氨水(4毫升)，升温至90℃反应18小时。冷却到室温，旋干溶剂，用制备TLC纯化(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝15:1+氨水+无水硫酸钠干燥)，得到白色固体产物5-(2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙酰基)苯并呋喃-2-羧酸酰胺(30毫克，收率：54.5％)。LCMS(ESI):m/z 358[M+1]+。
步骤55b：5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)苯并呋喃-2-羧酸酰胺(5-(1-hydroxy-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl)benzofuran-2-carboxamide)(化合物90)的制备：将5-(2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙酰基)苯并呋喃-2-羧酸酰胺(0507-90)(25毫克，0.07毫摩尔，1.0当量)溶解到4毫升甲醇中，加入硼氢化钠(13毫克，0.35毫摩尔，5.0当量)，搅拌反应半小时，液质检测反应完全，往里加入水，再加入二氯甲烷萃取，有机相用水和饱和食盐水洗，减压浓缩，用制备TLC纯化(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝12:1)，得到黄色固体产物5-(1-羟基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙基)苯并呋喃-2-羧酸酰胺(10毫克，收率：40％)。LCMS(ESI):m/z 360[M+1]+。熔点：65～70℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.09-7.11(m,10H),5.90-5.80(m,1H),5.53-5.32(m,1H),5.10(m,1H),2.39-1.85(m,2H).
实施例56：1-(6-溴苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(6-bromobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物156)的制备(按照方案二线路制备)
步骤56a：2-溴-4-羟基苯甲酸(2-bromo-4-hydroxybenzoic acid)(化合物0201-156)的制备:将2-溴-4-羟基苯甲醛(1.7克，8.46毫摩尔，1.0当量)溶解于2摩尔每升的氢氧化钠水溶液(30毫升)中，冰浴条件下，分批加入高锰酸钾(2.7克，616.92毫摩尔，2.0当量)，升到室温搅拌2小时。过滤，滤液用二氯甲烷洗涤一次，往滤液中加入2摩尔每升的盐酸水溶液调节pH至1，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到白色固体产物2-溴-4-羟基苯甲酸(1.6克，88％)。LCMS(ESI):m/z 217[M+1]+。
步骤56b：2-溴-4-羟基苯甲酸甲酯methyl 2-bromo-4-hydroxybenzoate(化合物0202-156)的制备:氮气保护条件下，将化合物2-溴-4-羟基苯甲酸(0201-156)(1.6克，7.4毫摩尔，1当量)溶解于30毫升甲醇，冰浴下缓慢滴加入氯化亚砜(4毫升)。升温到55℃反应过夜，反应结束后，减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，得到淡黄色固体产物2-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(1.7克，收率：100％)。LCMS(ESI):m/z 231[M+1]+。
步骤56c：2-溴-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(methyl 2-bromo-4-hydroxy-5-iodobenzoate)(化合物0204-156)的制备：将2-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(0202-156)(1.0克，4.33毫摩尔，1.0当量)和碳酸钾(1.2克，8.66毫摩尔，2.0当量)混合于四氢呋喃(50毫升)中，往里滴加碘单质(1.43克，5.63毫摩尔，1.3当量)溶于20毫升的四氢呋喃溶液，滴加完后，室温下反应18小时。反应液用亚硫酸钠水溶液洗涤，水洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干，粗产品用二氯甲烷打浆，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥得到白色固体产物2-溴-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(1.0克，65％)。LCMS(ESI):m/z 257[M+1]+。
步骤56d：6-溴苯并呋喃-5-羧酸甲酯(methyl 6-bromobenzofuran-5-carboxylate)(化合物0206-156)的制备：在氮气保护下，将2-溴-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(0204-156)(1克，2.8毫摩尔，1.0当量)，三甲基硅乙炔(550毫克，5.6毫摩尔，2.0当量)，碘化亚铜(8.0毫克，0.042毫摩尔，0.015当量)，二三苯基膦二氯化钯(60毫克，0.084毫摩尔，0.03当量)和三乙胺(2毫升)加入到50毫升四氢呋喃中，加热至60℃，搅拌反应18小时。冷却至室温，减压浓缩，往浓缩液中甲醇(20毫升)，N，N-二异丙基乙胺(1毫升)和碘化亚铜(100毫克)，于60℃下反应2小时。旋干溶剂，往里加入四氢呋喃(30毫升)和四丁基氟化铵(1克)，加热回流反应20分钟。冷却到室温，加入石油醚20毫升和乙酸乙酯20毫升，水洗，饱和食盐水洗，旋干，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝25：1)，得到产物黄色固体6-溴苯并呋喃-5-羧酸甲酯(250毫克，收率：35.7％)。LCMS(ESI):m/z 255[M+1]+。
步骤56e：(2-(6-溴苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(dimethyl(2-(6-bromobenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl)phosphonate)(化合物0207-156)的制备：在氮气保护条件下，将甲基膦酸二甲酯(119毫克，0.96毫摩尔，1.5当量)溶解于10毫升的干燥的四氢呋喃中。用干冰/乙醇冷却到-70℃，缓慢滴加入正丁基锂(0.4毫升，0.96毫摩尔，1.5当量)。滴加完后，在此温度下反应30分钟，再缓慢滴加化合物6-溴苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0206-156)(100毫克，0.64毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(2毫升)溶液。滴加完后，在此条件下反应1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状产物(2-(6-溴苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(200毫克，收率：90.1％)。LCMS(ESI):m/z 347[M+1]+。
步骤56f：1-(6-溴苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(1-(6-bromobenzofuran-5-yl)-3-(2-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0208-156)的制备：将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(240毫克，0.58毫摩尔，1.0当量)，(2-(6-溴苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)磷酸二甲酯(0207-156)(200毫克，0.58毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(378毫克，1.16毫摩尔，2.0当量)混合于异丙醇(10毫升)中，室温下反应18小时。反应结束后，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色固体产物1-(6-溴苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(350毫克，收率：94.8％)。LCMS(ESI):m/z 635[M+1]+。
步骤56g:1-(6-溴苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(6-bromobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0209-156)的制备:将化合物1-(6-溴苯并呋喃-5-基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙烷-2-烯-1-酮(0208-156)(350毫克，0.55毫摩尔，1当量)和醋酸(8毫升)混合于甲醇(16毫升)中，加热至回流反应16小时。反应结束后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH值至12，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝150:1～50:1)，得到产物黄色固体1-(6-溴苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(180毫克，收率：82.9％)。LCMS(ESI):m/z 393[M+1]+。
步骤56h：1-(6-溴苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(6-bromobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物156)的制备：将1-(6-溴苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(130毫克，0.33毫摩尔，1.0当量)溶解到10毫升甲醇中，冰浴中，加入硼氢化钠(25毫克，0.66毫摩尔，2.0当量)，搅拌反应半小时，往里加入水淬灭，用二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1～15:1)，得到白色固体产物1-(6-溴苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(100毫克，收率：76.9％)。LCMS(ESI):m/z 335[M+1]+。熔点：85～95℃；1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.04-8.00(m,2H),7.89-7.82(m,2H),7.67-7.61(m,2H),7.46-7.24(m,2H),7.19-7.02(m,2H),6.10-6.01(m,1H),5.55(m,1H),5.39(m,1H),2.26-2.16(m,2H).
实施例57：1-(2-氯苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(2-chlorobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物157)的制备(按照方案五线路制备)
步骤57a：1-(2-氯苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(1-(2-chlorobenzofuran-5-yl)ethan-1-one)(化合物0506-157)的制备:氮气保护下，将化合物5-溴苯并呋喃(0505-157)(1克，5.1毫摩尔，1.0当量)，丁基乙烯基醚(2.55克，25.5毫摩尔，5当量)，醋酸钯(114毫克，0.51毫摩尔，0.1当量)，1,3-双(二苯基磷)丙烷(210毫克，0.51毫摩尔，0.1当量)和三乙胺(1.55克，1.53毫摩尔，3.0当量)混合于30毫升乙二醇。升温至120℃反应18小时，冷却到室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，分液，饱和食盐水洗，旋干，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝50/1到40/1)，得到淡黄色油状物5-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯并呋喃(950毫克，收率：92.2％)。LCMS(ESI):m/z 205[M+1]+。在氮气保护下，将上述化合物5-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯并呋喃(204毫克，1毫摩尔，1.0当量)溶于10毫升无水四氢呋喃中，降温到-70℃，往里滴加正丁基锂(0.8毫升，2毫摩尔，2.0当量)，滴加完后，保持温度搅拌半小时，再往里滴加六氯乙烷(474毫克，2毫摩尔，2.0当量)的四氢呋喃(4毫升)溶液，滴加完后，保持温度搅拌半小时。往里加入氯化铵水溶液，搅拌10分钟，分液，水相用乙酸乙酯萃取一遍，合并有机相，旋干，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝100/1到40/1)，得到无色油状化合物2-氯-5-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯并呋喃(150毫克，收率：62.8％)。LCMS(ESI):m/z 239[M+1]+。将化合物2-氯-5-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯并呋喃(150毫克，0.63毫摩尔，1.0当量)溶于无水四氢呋喃于6毫升，往里加入2摩尔每升盐酸(0.5毫升)，升温回流反应半小时。冷却到室温，加水，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，得到白色固体产物1-(2-氯苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(120毫克，收率：98.4％)。LCMS(ESI):m/z 195[M+1]+。
步骤57b：1-(2-氯苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(1-(2-chlorobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one)(化合物0507-157)的制备:将1-(2-氯苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(0506-157)(120克，0.61毫摩尔，1.0当量)和2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(0105-1)(380毫克，0.92毫摩尔，1.5当量)溶于10毫升二氧六环中，冰浴条件下往里滴加浓硫酸1毫升，升温至90℃，搅拌反应18小时。冷却至室温，滴加到冰水中，冰浴条件下，往里加入氢氧化钠调节pH>8，乙酸乙酯萃取，分液，旋干，粗产品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝200/1到40/1)得到产物1-(2-氯苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(100毫克，46.5％)。LCMS(ESI):m/z 349[M+1]+。
步骤57c：1-(2-氯苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(1-(2-chlorobenzofuran-5-yl)-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-ol)(化合物157)的制备:将1-(2-氯苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-酮(0507-157)(30毫克，0.086毫摩尔，1.0当量)溶解到5毫升甲醇中，室温下加入硼氢化钠(16毫克，0.43毫摩尔，5.0当量)，搅拌反应半小时，液质检测反应完全，往里加入水，再加入二氯甲烷萃取，减压浓缩，用制备HPLC纯化得到黄色固体产物1-(2-氯苯并呋喃-5-基)-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)乙烷-1-醇(25毫克，收率：83.3％)。LCMS(ESI):m/z 351[M+1]+。熔点：68～79℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04-7.00(m,10H),5.90-5.79(m,1H),5.52-5.38(m,1H),5.07(m,1H),2.37-1.84(m,2H).
实施例58 生物活性试验
一、IDO1酶活性抑制实验
1、实验方法
参照Jsamu Hayaishi et al方法(J.BIO.CHEM.255:1339-1345,1980)，测定待测化合物对IDO1酶转换L-色氨酸(L-Trp)生成犬尿氨酸kynurenine(Kyn)的抑制活性。
将待测化合物或参照化合物(NLG919)用DMSO溶解和稀释成不同浓度，采用96孔板(Corning,Cat.No.3635)，每孔中加入2ul化合物和98ul 2×IDO-1(BPS,Cat#71182)酶溶液，室温下孵育15分钟。加入100ul 2×L-色氨酸(Sigma,Cat.No.93659-10G)底物溶液。上述200ul反应溶液包含50mM pH值6.5磷酸钾缓冲，0.02mM亚甲蓝(Sigma,Cat.No.M9140-100G)、20mM抗坏血酸盐(Sigma,Cat.No.11140-250G)，0.1mM L-色氨酸(Sigma,Cat.No.93659-10G)，0.2mg/ml过氧化氢酶(Sigma,Cat.No.C9322-5G)。无化合物对照孔是0.2ml含酶与底物的反应液和1％DMSO(阳性对照),无酶活性对照孔是0.2ml无酶有底物的混合液和1％DMSO(阴性对照)。
采用Spectramax读取吸光度321nm动力学吸收值并计算斜率数据。
％抑制率＝(阳性对照-化合物孔值)/(阳性对照-阴性对照)×100。
使用GraphPadPrism 5.0软件拟合曲线并计算IC50。
2、实验结果
本发明的含咪唑稠合三环类化合物能抑制IDO1酶活性。在IDO1活酶性抑制实验检测中，使用下述级别：对于IC50而言，I>3000nM,3000nM≧II>1000nM,1000nM≧III>500nM,500nM≧IV>200nM,V≦200nM。结果见表1。
表1 IDO1酶活性抑制结果
注：表中化合物的编号同实施例1-57中的化合物编号。
二、Hela细胞实验
1、实验方法
Hela细胞购自上海复旦IBS细胞资源中心。用胰酶将细胞从细胞培养盘上消化和DPBS培养基重悬后，Scepter自动细胞计数仪(Millipore，Cat.No.PHCC00000)计数测定细胞密度。采用细胞培养液将细胞稀释成每毫升含56,000个细胞的溶液。调整密度后的细胞液以每孔180微升加入96孔板中，每孔加入20ul含10ng/ml重组人类干扰素γ(R&D,Cat.No.CAA31639)和不同浓度的待测化合物或参照化合物的细胞培养液；最大酶活性对照孔加入20ul含10ng/ml干扰素γ和10％DMSO的细胞培养液；空白对照孔加入20ul含10％DMSO和不含干扰素γ的细胞培养液。在37℃、5％CO2培养箱，培养24小时后，每孔取出140ul培养上清至新的96孔板中，加入10μl 6.1N三氯乙酸混匀。放置于50℃孵育30分钟，2500rpm离心10分钟，取100ul上清至新的96孔板中，加入100ul 2％对二甲基氨基苯甲醛(乙酸溶解)，混匀。用酶标仪Thermo Scientific MULTISKAN MK3检测波长480nm信号。抑制率％＝(最大酶活性对照孔的信号值-化合物孔的信号值)/(最大酶活性对照孔的信号值-空白对照孔的信号值)×100％。使用GraphPad Prism 5.0软件拟合曲线并计算IC50。
2、实验结果
人宫颈癌Hela细胞可由促炎细胞活素诱导内源性IDO1表达。尽管IDO1，IDO2和TDO都可以分解代谢色氨酸生产犬尿氨酸，但是在Hela细胞中，干扰素γ刺激IDO1表达的同时，对IDO2和TDO没有影响(Blood,115:3520,2010)。在检测中，本发明的含咪唑稠合三环类化合物能抑制Hela细胞的IDO1酶活性。在这些检测中，使用下述级别：对于IC50而言，I>3000nM,3000nM≧II>1000nM,1000nM≧III>500nM,500nM≧IV>200nM,V≦200nM。结果见表2。
表2 Hela细胞实验结果
注：表中化合物的编号同实施例1-57中的化合物编号。
三、药代动力学(PK)实验
1、实验方法
雄性SD大鼠，体重300-350克，试验前过夜禁食。待测化合物溶解在30％磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD)中，以20mg/kg灌胃给药。给药后15分钟、30分钟和1、2、3、4、6、8及24小时尾端断口取血，每时间点约0.3ml，置于含K2-EDTA的离心管中，离心处理(2,000g，10分钟，4℃)取血浆，储存在-80℃的超低温冰箱中。50μL的血浆样品与5微升内标(IS)混合，用乙酸乙酯萃取。真空干燥后残留物重新溶于乙腈中。对样品进行过滤，并注入到LC-MS/MS分析。
2、实验结果
本发明提供的化合物2、化合物8、化合物11、化合物36、化合物42在大鼠经口服给药后，吸收良好，血液暴露量较高。结果见图3和表3，本发明的含咪唑稠合三环类化合物Tmax为0.5-1.1小时，Cmax为930-2769ng/ml，是参照化合物NLG919Cmax的7.1-21.1倍；AUC0-24h为1538-11099ng/ml*h,是参照化合物NLG919 AUC0-24h的3.6-26.3倍。Cmax是指最大血药浓度，T1/2为半衰期，AUC0-24是指0-24小时时间-浓度曲线下面积，AUC0-inf是指0-Inf时间-浓度曲线下面积。
表3.大鼠灌胃给药(20mg/kg)药代动力学
四、Caco-2药物的跨膜转运实验
1、实验方法 Caco-2细胞模型是一种人克隆结肠腺癌细胞，用来进行模拟体内肠转运的实验(J Mass Spectrom 35:71-76,2000)。在HBSS培养溶液中，化合物11(10uM)和Caco-2单层细胞在37℃下培养90分钟后，采用LC-/MS/MS测定化合物转运，化合物由顶端至基底外表观通透性系数(PappA-B)和基底外侧到顶端通透系数(Papp B-A)，分别表示化合物双向转运的能力。而外排率(Efflux Rate＝Papp B-A/PappA-B)的高低反映化合物发生主动外排作用的强弱。
2、实验结果：本试验条件下，如果药物表观通透性系数PappA-B>10×106cm/s，表明药物通透性高。化合物11的表观通透性系数PappA-B值和Papp B-A分别为49.8×106cm/s和26.5×106cm/s，提示该化合物通过肠道的吸收率很高。因为外排率(Papp B-A/PappA-B)<1.0,表示化合物11的外排作用弱。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (28)

1.具有式(I)所示结构的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：
其中：
n选自：0，1，2，3或4；
X选自CR6或N；
Y选自(CH2)y或CR7R8，其中，y选自0或1；
W选自(CH2)z，CR7R8或-N(R)2，其中，z选自0或1；
R1选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；
R2和R3分别独立选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)R,-C(O)OR,-C(O)N(R)2,-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2,-N(R)C(O)R；
R4和R5分别独立选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，-OR，-N(R)2，-SR，氰基，硝基，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2,-N(R)C(O)R；或R4和R5一起形成G，G选自＝O或＝N-OR；
R6选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，-OR；
R7和R8分别独立选自：C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，-OR，-N(R)2，-SR，-S(O)2R；
R选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基的取代C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基；
环A选自8-16元取代的或未取代的双环并环或三环并环，所述双环并环或三环并环为饱和、部分不饱和或芳香的双环并环或三环并环，所述双环并环或三环并环的环上的原子选自C、O、N和S中的一种或化学上可接受的几种的组合。
2.根据权利要求1所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：
其中：
m选自0,1或2；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别独立选自CR9或N；
R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；
R10选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基；
R选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基。
3.根据权利要求2所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：
4.根据权利要求3所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：
5.根据权利要求4所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：
6.根据权利要求2-5任一项所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别独立选自CR9。
7.根据权利要求2-5任一项所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代C1-C6烷基，芳基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R；
R选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基。
8.根据权利要求7所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，苯基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R。
9.根据权利要求8所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，苯基，-OR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2；R选自：H，C1-C6烷基。
10.根据权利要求9所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
R9选自：H，卤素，甲基，三氟甲基，甲氧基，羟甲基，羟基异丙基，苯基，-C(O)OC2H5，-C(O)NH2。
11.根据权利要求2-5任一项所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
R10选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基。
12.根据权利要求11所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R10选自H或C1-C6烷基。
13.根据权利要求1-5任一项所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，具有式II或式III所示结构：
14.根据权利要求1-5任一项所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
X为CR6；
Y选自CH2或CR7R8；
W为(CH2)z，z选自0或W为-N(R)2；
R6选自H或C1-C6烷基；
R7和R8分别独立选自：C1-C6烷基，-OR，-N(R)2，-SR；
R选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基。
15.根据权利要求14所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，具有式IV所示结构：
16.根据权利要求1-5任一项所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
n选自0，1或2；
R1选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；
R选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基。
17.根据权利要求16所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
n选自0，1或2；
R1选自：H，卤素，-OR，R为C1-C6烷基。
18.根据权利要求1-5任一项所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
R2和R3分别独立选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2,-N(R)C(O)R；
R选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基。
19.根据权利要求18所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R2和R3分别独立选自：H，卤素。
20.根据权利要求1-5任一项所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
R4和R5分别独立选自：H，羟基取代的C1-C6烷基，-OR，-N(R)2，-SR，氰基，硝基，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2,-N(R)C(O)R；或R4和R5一起形成G，G选自＝O或＝N-OR；
R选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基。
21.根据权利要求20所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
R4和R5分别独立选自：-OR，或R4和R5一起形成G，G选自＝O或＝N-OR；
R选自：H，C1-C6烷基。
22.根据权利要求21所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R4和R5中的一个选自H，另一个选自-OH。
23.根据权利要求1所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，选自如下化合物：
24.权利要求1-23任一项所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备IDO1抑制剂中的应用。
25.权利要求1-23任一项所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备防治肿瘤的药物中的应用。
26.根据权利要求25所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为实体肿瘤或血液肿瘤；所述实体肿瘤为乳腺癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、头颈肿瘤、食道癌、卵巢癌或宫颈癌；所述血液肿瘤为淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。
27.一种防治肿瘤的药物组合物，其特征在于，其活性成分包含权利要求1-23任一项所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。
28.根据权利要求27所述的防治肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述肿瘤包括：乳腺癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、头颈肿瘤、食道癌、卵巢癌、宫颈癌、淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。
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