CN107375458A - 防治鸡大肠杆菌病的中药组合物、制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种防治鸡大肠杆菌病的中药组合物、制备方法及应用，属于中药领域，有效成分为两味药，对鸡大肠杆菌病的治疗疗效显著，同时样品采购、生产过程容易控制，能很大程度保证产品的质量，进而保证药效可控。该防治鸡大肠杆菌病的中药组合物，包括中药成分和辅助成分，所述中药成分为黄连和蒲公英的原药或提取物，黄连与蒲公英的比例为3‑7:7‑3。上述防治鸡大肠杆菌病的中药组合物可以制备成为防治鸡大肠杆菌病的药物制剂。

Description

防治鸡大肠杆菌病的中药组合物、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及中药领域，尤其涉及一种防治鸡大肠杆菌病的中药组合物、制备方法及应用。
背景技术
鸡大肠杆菌病是由大肠埃希氏菌的某些血清型菌株所引起的一类疾病的总称，是由一定血清型的致病性大肠杆菌及其毒素引起的一种肠道传染病。较常见的大肠杆菌病有败血症、肉芽肿、心包炎、肝周炎、气囊炎、肠炎、脐炎、全眼球炎、卵黄性腹膜炎等，易导致胚胎和幼雏死亡，近年来报道大肠杆菌还可引起脑型感染和肿头综合征。大肠杆菌病的病原广泛存在于养禽环境，随着集约化养禽场的增多和规模的不断扩大，环境污染越加严重，使鸡大肠杆菌病发生较为严重，引起较高的发病率和死亡率。
鸡群发病后可用药物进行防治，常用的药物多为抗生素类药物，但近年来发现，大肠杆菌对药物极易产生抗药性，如青霉素、链霉素、土霉素、四环素等抗生素几乎没有治疗作用。氯霉素、庆大霉素、氟哌酸、新霉素有较好的治疗效果。但对这些药物产生抗药性的菌株已经出现且有增多趋势。天然植物以其天然性、低/无污染、低/无毒副作用、低/无药残、低/无耐药性，以及发挥作用的综合性等诸多优势受到全世界的广泛关注。
从中兽医病因病机理论来讲，外感湿邪是鸡大肠杆菌病的主要致病因素，湿可困脾，导致脾阳不振，运化失常，清浊不分而发生泄泻，因而有“无湿不成泻”之说，因此，治法应以清热解毒、燥湿止痢为主。传统的方剂是郁金散、白头翁汤等。目前人们常在传统方剂的基础上，根据辨证的结果对方剂进行加减或重新组方，并根据病畜具体的临床表现施以相应的剂型，以期达到更为理想的治疗效果。
近年来临床报道疗效理想的中药方剂有：白头翁、乌梅、黄连、大黄等组成的复方白头翁散；黄芩、金银花、白术组成的泻立康；黄芩、栀子、白头翁、鱼腥草、穿心莲等组成的鸡痢灵；黄连、藿香、白头翁、龙胆草等组成的速救禽宝；黄连、黄柏、白头翁、白芍、伏苓等组成的复方黄连口服液；柴胡、黄芪、党参、半夏、甘草、车前子等组成的小柴胡汤；黄芩、双花、板蓝根、栀子、山药、黄连、黄芪等组成的黄芩散等。
目前治疗鸡大肠杆菌病的市场产品较少，已有兽药国家标准的同类品种仅有四黄止痢颗粒和清解合剂。四黄止痢颗粒处方为：黄连200g，黄柏200g，大黄100g，黄芩200g，板蓝根200g，甘草100g。四黄止痢颗粒是将处方量的药材经水提浓缩加辅料制备而成的颗粒剂，具有清热泻火，止痢的功能，主治湿热泻痢，鸡大肠杆菌病。清解合剂的处方为：石膏670g、金银花140g、玄参100g、黄芩80g、生地黄80g、连翘70g、栀子70g、龙胆60g、甜地丁60g、板蓝根60g、知母60g、麦冬60g。清解合剂是将处方量药材经水提醇沉浓缩等工艺制备而成的合剂，具有清热解毒的功能，主治鸡大肠杆菌引起的热毒症。
专利药治疗鸡大肠杆菌病的中药组合物例如：石膏粉、金银花、丹皮、白芍、黄芩、丹参、蒲公英、秦皮、生地黄、玄参、麦冬、黄连、白术、甘草、当归等15味药组成。
这些方剂大多处方复杂，在药材采购及生产过程中对其质量的控制是一项极其艰难的工作。一旦质量难以控制，其药效当然也很难保证。因此，现有的药物中亟需一种处方简单并且药效高的中药处方来高效防治鸡大肠杆菌病。
发明内容
本发明的目的在于提供一种防治鸡大肠杆菌病的中药组合物、制备方法及应用，处方有效成分为两味药，对鸡大肠杆菌病的治疗疗效显著，同时样品采购、生产过程容易控制，能很大程度保证产品的质量，进而保证药效可控。
本发明一方面提供了一种防治鸡大肠杆菌病的中药组合物，包括中药成分和辅助成分，所述中药成分为黄连和蒲公英的原药或提取物，黄连与蒲公英的比例为3-7:7-3。
作为优选技术方案，黄连与蒲公英的比例为4:6。
作为优选技术方案，所述辅助成分为糊精、蔗糖、和乳糖中的一种或多种。
本发明另一方面提供了上述防治鸡大肠杆菌病的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
取黄连和蒲公英药材，净化、切片或切段、粉碎，混合均匀，得黄连和蒲公英原药组合物；将黄连和蒲公英原药组合物加入辅助成分，混合均匀。
本发明再一方面提供了上述防治鸡大肠杆菌病的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
取黄连和蒲公英药材，分别净化、切片或切段，分别加入乙醇回流提取，提取液趁热过滤、浓缩、烘干，将烘干后的提取物混合均匀，得黄连和蒲公英提取物组合物；
或取黄连和蒲公英药材，净化、切片或切段、混合，加入乙醇回流提取，提取液趁热过滤、浓缩、烘干，得黄连和蒲公英提取物组合物；
或取黄连药材，净化、切片，加入乙醇回流提取，提取液趁热过滤，回收乙醇，浓缩、烘干；取蒲公英药材，净化、切段，加水煎煮，煎煮液趁热过滤，浓缩、烘干后与上述黄连提取物合并，得黄连和蒲公英提取物组合物；
将黄连和蒲公英提取物组合物加入辅助成分，混合均匀。
作为优选技术方案，所述乙醇为40-60％的乙醇，40-60％乙醇的体积与黄连或蒲公英或黄连蒲公英药材混合物的质量的比值为8-12:1ml/g；回流提取1-3次，每次30-90min；提取液趁热过滤，多次提取则将多次提取的滤液合并后浓缩、烘干。
作为优选技术方案，所述乙醇为60％的乙醇，60％乙醇的体积与黄连或蒲公英或黄连蒲公英药材混合物的质量的比值为8:1ml/g；回流提取3次，每次90min；提取液趁热过滤，将3次提取的滤液合并后浓缩、烘干。
本发明又一方面提供了上述防治鸡大肠杆菌病的中药组合物的药物制剂。
作为优选技术方案，所述防治鸡大肠杆菌病的中药组合物的药物制剂为散剂、颗粒剂、粉剂中的一种。
本发明又一方面还提供了上述防治鸡大肠杆菌病的中药组合物在制备防治鸡大肠杆菌病药物的应用。
与现有技术相比，本发明的积极和有益效果在于：
1、本发明的中药组合物仅由黄连和蒲公英两味药组成，处方简单，疗效显著，具有清热解毒、燥湿止痢的功能；
2、本发明的中药组合物处方简单的同时样品采购、生产过程容易控制，能很大程度保证产品的质量，进而保证药效可控。
3、本发明的中药组合物的药物制剂用于治疗鸡大肠杆菌病的有效率达93.3％，且不会产生耐药性，无药物残留，具有良好的应用和推广前景。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的一实施例提供了防治鸡大肠杆菌病的中药组合物，包括中药成分和辅助成分，所述中药成分为黄连和蒲公英的原药或提取物，黄连与蒲公英的比例为3-7:7-3。本实施例的中药组合物仅含有黄连和蒲公英两种有效成分，黄连与蒲公英可以为原药，也可以为提取物，对于药效来说，提取物的药效提高，二者的提取物配合后的防治效果更好，二者配合的比例是经过大量实验筛选得出，具体的，黄连和蒲公英的比例可以为3:7，3.5:6.5，4:6，4.5:5.5，5:5，5.5:4.5，6:4，6.5:3.5，7:3。在一优选的实施例中，黄连与蒲公英的比例为4:6，例如，配伍时黄连取20g，蒲公英取30g混合；或黄连取400g，蒲公英取600g混合。
本实施例中，黄连为多年生草本植物，属毛茛科黄连属，是一种常用中药，被记载于历代重要医药典籍之中。中医认为黄连具性寒、味苦，有清热、燥湿、解毒、泻火等功效。抗细菌作用体外实验表明，黄连制剂或其主要成分小檗碱对痢疾杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、霍乱弧菌、大肠杆菌、变形杆菌、炭疽杆菌、绿脓杆菌、枯草杆菌、丹毒杆菌、人结核杆菌(H37)、葡萄球菌、α-溶血性链球菌、β-溶血性链球菌、肺炎双球菌、脑膜炎球菌、百日咳杆菌等均有较强的抑菌作用。
蒲公英属菊科多年生草本植物。头状花序，种子上有白色冠毛结成的绒球，花开后随风飘到新的地方孕育新生命。蒲公英植物性味甘，微苦，寒。具有清热解毒，消肿散结的功能。有利尿、缓泻、退黄疸、利胆等功效。广谱抑菌作用大量研究证实，蒲公英具有广谱的抑菌作用，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌均有效且不产生耐药。
由黄连、蒲公英组成的防治鸡大肠杆菌病的中药组合物，经处方筛选得到最佳配比，经临床试验证实，对及大肠杆菌病疗效确切。本制剂对鸡大肠杆菌病治疗作用除了通过对机体的清热解毒作用达到治疗目的，还依赖其提取物中的小檗碱、黄连碱、表小檗碱、巴马汀、咖啡酸等成分的直接抑菌抗菌作用。虽然其直接抑菌抗菌作用不如抗生素，但抗生素耐药性带来的重大社会问题已经越来越不可忽视，很多抗生素已经被禁用或者限用。在中药抗感染治疗中，细菌对抗感染中药及其复方不易产生耐药性，且部分中药具有延缓、消除耐药性的现象。
作为优选的实施例，本发明的中药组合物的辅助成分为糊精，蔗糖和乳糖中的一种或多种。本实施例加入的辅料是为了起到填充、稀释、润滑、粘合等作用，其加入量可以根据需要进行调整。可以理解的是，糊精、蔗糖、乳糖可以单独或两两配合或三者配合作为辅助成分与中药成分配合，此外，本领域其它的常用的不影响黄连和蒲公英药效、不影响有效成分检出及含量测定的中药辅助成分也可用于本发明的中药组合物中。
本发明的另一实施例提供了上述防治鸡大肠杆菌病的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：取黄连和蒲公英药材，净化、切片或切段、粉碎，混合均匀，得黄连和蒲公英原药组合物；将黄连和蒲公英原药组合物加入辅助成分，混合均匀。本实施例使用原药制备中药组合物，能够保证原药的药效。具体制备过程中，也可以不加入辅助成分，将原药组合物直接使用。
本发明的再一实施例提供了上述防治鸡大肠杆菌病的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
取黄连和蒲公英药材，分别净化、切片或切段，分别加入乙醇回流提取，提取液趁热过滤、浓缩、烘干，将烘干后的提取物混合均匀，得黄连和蒲公英提取物组合物；
或取黄连和蒲公英药材，净化、切片或切段、混合，加入乙醇回流提取，提取液趁热过滤、浓缩、烘干，得黄连和蒲公英提取物组合物；
或取黄连药材，净化、切片，加入乙醇回流提取，提取液趁热过滤，回收乙醇，浓缩、烘干；取蒲公英药材，净化、切段，加水煎煮，煎煮液趁热过滤，浓缩、烘干后与上述黄连提取物合并，得黄连和蒲公英提取物组合物；
将黄连和蒲公英提取物组合物加入辅助成分，混合均匀。
本实施例将原药进行提取后混合得到中药组合物，在原药的基础上进一步提高了药效。两种原药可以分开提取也可以混合后提取，或者黄连采用醇提，而蒲公英采取水提。优选的，二者混合后加入乙醇回流提取。另外，具体制备过程中，也可以不加入辅助成分，将提取物组合物直接使用。
作为优选的实施例，具体的提取过程中，乙醇为40-60％的乙醇，40-60％乙醇的体积与黄连或蒲公英或黄连蒲公英药材混合物的质量的比值为8-12:1ml/g；回流提取1-3次，每次30-90min；提取液趁热过滤，多次提取则将多次提取的滤液合并后浓缩、烘干。
作为更优选的实施例，乙醇为60％的乙醇，60％乙醇的体积与黄连或蒲公英或黄连蒲公英药材混合物的质量的比值为8:1ml/g；回流提取3次，每次90min；提取液趁热过滤，将3次提取的滤液合并后浓缩、烘干。上述参数可以保证黄连和蒲公英原药中有效成分的高效提取，保证药效。
本发明的又一实施例提供了上述防治鸡大肠杆菌病的中药组合物的药物制剂。本实施例中，本发明的中药组合物可以制成防治鸡大肠杆菌病的各种药物制剂，用于鸡大肠杆菌病的临床治疗，实际应用过程中根据鸡大肠杆菌病的给药方式，有益的剂型可以为散剂、颗粒剂、粉剂中的一种，或者根据给药方式制备成为其他的液体剂型。
本发明的又一实施例还提供了上述防治鸡大肠杆菌病的中药组合物在制备防治鸡大肠杆菌病药物的应用。具体的，上述实施例的应用包括将本发明的中药组合物与其它药物复配发挥相应的疗效。
为了更清楚详细地介绍本发明实施例所提供的防治鸡大肠杆菌病的中药组合物、制备方法及应用，以下将结合具体实施例进行说明。
实施例1
取质量合格的黄连和蒲公英药材，净化、切片或切段、粉碎至细粉，按4：6的质量比混合均匀，制成散剂。
实施例2
取质量合格的黄连饮片400g和蒲公英600g，加入8000ml的60％乙醇回流提取3次，每次90min，提取液趁热过滤，回收乙醇，浓缩至稠膏状，干燥，制成细粉，加入质量比为1:1:1的糊精、蔗糖、乳糖，补足1000g，混合均匀，制成颗粒剂。
实施例3
取质量合格的黄连饮片500g和蒲公英500g，加入8000ml的60％乙醇回流提取3次，每次90min，提取液趁热过滤，回收乙醇，浓缩至稠膏状，干燥，制成细粉，加入质量比为1:1的糊精、乳糖，补足1000g，混合均匀，制成颗粒剂。
实施例4
取质量合格的黄连饮片700g和蒲公英300g，加入8000ml的60％乙醇回流提取3次，每次90min，提取液趁热过滤，回收乙醇，浓缩至稠膏状，干燥，制成细粉，加入质量比为1:1:1的糊精、蔗糖、乳糖，补足1000g，混合均匀，制成颗粒剂。
实施例5
取质量合格的黄连饮片400g，加入3200ml的60％乙醇回流提取2次，每次90min，提取液趁热过滤，回收乙醇，浓缩至稠膏状，干燥，取质量合格的蒲公英600g，加入6000ml水回流提取2次，每次90min，提取液过滤合并浓缩，干燥，与黄连提取物合并，制成细粉，加入质量比为1:1的糊精、蔗糖，补足1000g，混合均匀，制成颗粒剂。
实施例6
取质量合格的黄连饮片400g和蒲公英600g，加入8000ml的60％乙醇回流提取3次，每次90min，提取液趁热过滤，回收乙醇，浓缩至稠膏状，干燥，制成细粉，即得粉剂。
配比筛选试验
试验材料
菌株：大肠杆菌(E.coli O78)购自中国兽医药品监察所。
培养基：营养肉汤：规格：250g/瓶，北京陆桥技术有限责任公司。
药材：黄连、蒲公英均购自亳州市凯利中药饮片有限公司，经鉴定，均符合《兽药典》2015版二部的有关规定。
样品制备
①黄连10g、蒲公英90g，800ml 60％乙醇提取3次，每次90min，提取液合并，过滤，浓缩至100ml。
②黄连20g、蒲公英80g，800ml 60％乙醇提取3次，每次90min，提取液合并，过滤，浓缩至100ml。
③黄连30g、蒲公英70g，800ml 60％乙醇提取3次，每次90min，提取液合并，过滤，浓缩至100ml。
④黄连40g、蒲公英60g，800ml 60％乙醇提取3次，每次90min，提取液合并，过滤，浓缩至100ml。
⑤黄连50g、蒲公英50g，800ml 60％乙醇提取3次，每次90min，提取液合并，过滤，浓缩至100ml。
⑥黄连60g、蒲公英40g，800ml 60％乙醇提取3次，每次90min，提取液合并，过滤，浓缩至100ml。
⑦黄连70g、蒲公英30g，800ml 60％乙醇提取3次，每次90min，提取液合并，过滤，浓缩至100ml。
⑧黄连80g、蒲公英20g，800ml 60％乙醇提取3次，每次90min，提取液合并，过滤，浓缩至100ml。
⑨黄连90g、蒲公英10g，800ml 60％乙醇提取3次，每次90min，提取液合并，过滤，浓缩至100ml。
⑩黄连100g，800ml 60％乙醇提取3次，每次90min，提取液合并，过滤，浓缩至100ml。
蒲公英100g，800ml 60％乙醇提取3次，每次90min，提取液合并，过滤，浓缩至100ml。
最低抑菌浓度试验
取大肠杆菌(E.coli O78)接种于普通琼脂斜面，37℃培养18h，用肉汤培养基洗下菌苔，稀释制成10-3的均匀悬液。
取干燥无菌的小试管，无菌条件下在每个试管中加入1ml肉汤培养基，然后取1-11号样品溶液分别加入到试管中，摇匀，分别取1ml至另一个加有1ml肉汤培养基的试管中，依次稀释至1/8浓度，另有试管做空白对照。各管再加入0.1ml稀释的新鲜菌液，于37℃培养24h，细菌生长变浑浊表示药物浓度＜最低抑菌浓度，反之表示药物浓度≥最低抑菌浓度，试验结果参见表1。
表1黄连蒲公英不同配比样品的最低抑菌浓度试验结果
注：“+”指有菌生长，“-”指无菌生长
从表1可以看出，黄连：蒲公英(4：6)制备的样品的MIC最低，即抑菌效果最好。其次是黄连：蒲公英(5：5)、黄连：蒲公英(6：4)、黄连：蒲公英(7：3)的样品，抑菌能力较强。
中药组合物给药剂量筛选实验
一、材料与方法
受试药物：实施例2，黄连：蒲公英＝4：6，每袋100g，每1g相当于原生药1g。
试验动物：1日龄青脚草鸡公雏，购自中国家禽研究所。试验前按常规饲养于28-32℃，相对湿度为55-65％的标准动物房，喂不含任何药物的全价饲料，自由采食及饮水，5日龄断喙，10日龄用新城疫LaSota苗滴鼻点眼1羽份/只免疫，12日龄用于试验。
试验菌种：鸡大肠杆菌O78标准菌株(E.coli O78，编号CVCC1418)，购自中国兽药监察所。
试剂：麦康凯琼脂培养基(上海中科昆虫生物技术开发有限公司产品，批号：120409)，LB营养肉汤培养基(yeast extract产品，批号：1177579)；其他常用试剂均为国产分析纯级产品。
主要仪器：隔水式恒温培养箱(GNP-9160BS-Ⅲ，上海新苗医疗器械制造有限公司)，生物显微镜(Leica,022-507.010，上海徕卡显微镜公司)，超净工作台(AIR TECH，苏净集团安泰公司)，离心机，分析天平、蒸汽高压消毒锅等。
试验周期：31天。
试验方法：根据预实验及临床经验，确定1.5-4g/L的4个混饮剂量组进行受试药物治疗鸡大肠杆菌病的剂量筛选试验。
具体试验分组和方法如下：
试验菌液的制备
取保存的大肠杆菌标准菌种先接种于麦康凯琼脂培养基，37℃培养24h，出现亮红色菌落，挑取大肠杆菌典型菌落无菌接种于100ml肉汤培基中，置于THZ－22台式恒温振荡器中37℃培养24h后，取0.1ml培养菌液用营养肉汤作10倍梯度稀释后涂布于普通平板培养基上，37℃培养24h作菌落(CFU)计数。
攻毒剂量预试
将试验菌液用营养肉汤进行10倍梯度稀释，取12日龄雏鸡40只，随机均分为4组，即原液组、1×10-1组、1×10-2组、1×10-3组，每组10只，分别采用胸肌注射对应菌液1ml/只。攻毒后96h内，1×10-3组未见死亡，1×10-2组死亡4只，1×10-1组死亡6只，原液组死亡10只。连续观察至第5天，各组不再出现死亡，统计各组死亡鸡数量，采用Karber法计算LD50，确定攻毒剂量为7.82×109CFU。
疗效试验
取12日龄健康公雏100只，称重后随机分成5组，每组20只，胸肌注射7.82×109CFU的E.coli O78肉汤培养物0.8ml/只，攻毒12h后，分别混饮给予以下浓度的受试药物颗粒，连续给药5天，观察10天。
给药后每天通过观察雏鸡的精神、食欲、饮水、排便等判定发病情况和死亡情况，依据以下标准判断药物治疗：
①发病率：根据攻毒预试中雏鸡在胸肌注射E.coli O78肉汤培养物36h内全部发病，死亡集中72h内的特点，将各试验组攻毒后72h内出现发热、精神萎顿、羽毛松乱、两翼下垂、缩颈昏睡、突然死亡，或发热、精神萎顿、剧烈腹泻、粪便灰白、羽毛蓬松、饮食废绝等临床症状的判为大肠杆菌病发病鸡，各组分别统计发病鸡数和发病率。
②死亡率：试验期间凡出现鸡大肠杆菌病典型症状死亡且尸体剖检有心包炎或肝周炎等典型病变特征的判为鸡大肠杆菌病死亡，各组分别统计死亡鸡数和死亡率。
③有效率：经5天给药至试验观察期结束，各组所有存活鸡中精神、采食和饮水已基恢复正常，且腹泻症状消失的判断为有效，分别统计有效鸡数和有效率。
④治愈率：经5天给药至试验观察期结束时，各组所有存活鸡中精神、采食和饮水已基恢复正常，腹泻症状消失，且扑杀剖检后未见心包炎或肝周炎等病变的判为治愈，分别统计治愈鸡数和治愈率。
根据各组的治愈率、有效率、死亡率等指标，经综合分析筛选出受试药物颗粒的有效治疗剂量。
二、结果分析
攻毒后临床症状及剖检病变
试验鸡攻毒24h后主要表现为精神沉郁，羽毛蓬乱，无光泽，闭目缩颈，两翅下垂，拥挤，突然死亡；部分雏鸡36h后出现拉白色稀便，呼吸困难，体质消瘦，饮食减退，然后逐渐衰竭死亡。剖检病死鸡，可见结膜苍白，肌肉暗红，心包膜增厚，心包内有混浊的乳白色积液，肝脏肿大，表面覆盖黄白色纤维素性假膜，极易剥离。
试验疗效结果
攻毒结果，12日龄雏鸡胸肌注射1个LD50的E.coli O78肉汤培养物0.8ml/只，能引起攻毒雏鸡100％发病，且攻毒对照组死亡率达到40.0％，表明本次人工攻毒发病造模成功。攻毒后每天各组的鸡只病鸡数量和死亡数量的详细情况见表2。
表2试验观察期各组每天的发病数和死亡数n＝20
从表2可以看出，试验5组即攻毒对照组的死亡率为40％，治愈率(自愈率)仅为5％，说明E.coli O78攻毒引发的雏鸡大肠杆菌病具有较高的死亡率，不及时采取有效的治疗措施，则很难自愈康复。受试药物颗粒治疗试验1-4组都具有一定的疗效，但统计分析可以看出，试验1组的有效率60％明显低于试验2、3、4组的有效率80～85％，但治愈率40％略高于试验3组的30％，又略低于试验2组的45％，而明显高于试验4组的10％，表明试验1组没有达到较好的治疗效果。试验2组的有效率80％，虽略低于试验3、4组的85％，但其治愈率45％明显高于试验3组的30％和显著高于试验4组的10％，表明试验2组的疗效最好。试验3、4组虽有85％的有效率，但又有相对较低的治愈率(30％、10％)，表明给予较大剂量的受试药物颗粒对人工攻毒诱发的雏鸡急性大肠杆菌病能较好地控制死亡率，但易造成疾病由急性转为慢性而难以治愈的侵向。
表3试验药物的治疗结果n＝20
注：同列数据上标字母不同者差异显著(P<0.05)
综合分析比较上述表3中治疗试验各组的死亡率、有效率和治愈率等疗效结果，可以得出试验2组即给予受试药物颗粒2g/L混饮，对人工攻毒诱发的雏鸡大肠杆菌病有较好的疗效。因此，受试药物颗粒治疗鸡大肠杆菌病的推荐剂量为：2g/L混饮。
靶动物安全性试验
一、材料与方法
受试药物：实施例2，黄连：蒲公英＝4：6，每袋100g，每1g相当于原生药1g。
试剂：血液生化检测试剂盒均为德国罗氏诊断有限公司出口；总蛋白检测试剂盒生产批号659225-01(简称：总蛋白，659225-01)；白蛋白，659225-01、谷草转氨酶，663412-01；谷丙转氨酶，666445-01；葡萄糖，666224-01；尿素氮，660948-01；甘油三酯，659438-01；胆固醇，661055-01；尿酸，658453-01等。血常规检测试剂为上海科华仪器配套试剂，20120511-3。其他相关化学试剂均为国产分析纯。
主要仪器：日本SYSMEX XE-2100全自动血球计数仪，德国Roche modular DDPP全自动生化分析仪，生物显微镜，离心机，分析天平等。
试验动物：1日龄青脚草鸡公雏，购自中国农业科学院家禽研究所。试验前按常规饲养，喂不含任何药物的全价雏鸡饲料，自由采食及饮水；5日龄断喙，7日龄用新城疫LaSota苗滴鼻点眼，1羽份/只，饲养至11日龄用于试验。
试验方法：
取11日龄健康雏公鸡120只，称重后随机分成4组，分别为试验1组受试药物颗粒推荐剂量5倍(即100g/L，1ml/只，嗉囊灌服。因为试验鸡平均体重已达80g，如以5倍混饮浓度即10g/L嗉囊灌服，每只雏鸡至少灌服10ml，则操作不便，故将药物浓度再提高10倍后嗉囊灌服。以下各组类推)组、试验2组受试药物颗粒推荐剂量3倍(即60g/L)组和试验3组受试药物颗粒推荐剂量1倍(即20g/L)组，分别采取嗉囊灌服1ml/只，1次/日，连续7天；试验4组为空白对照组(不给药组)。给药后每天观察雏鸡的精神、食欲、饮水、排便、运动和其它临床症状，连续观察14天，试验结束称重，统计各组的日均增重、日均采食量、料重比，并采血进行红细胞数、白细胞总数和白细胞分类(人工计数法)、总蛋白、白蛋白和肝、肾功能指标(AST、ALT、ALP、GLP、TG、TC、BUN、UA)的检测，剖检观察心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、法氏囊等器官的组织病理变化和分别称量统计脏器指数(脏器湿重/活体重×100)。
数据处理：数据以表示，用SPSS 13.0应用软件进行组间数据的显著性检验。采用t检验比较试验组与对照组间均增重、料肉比(饲料利用率)、血液学和血液生化学等各项指标的显著性差异。
二、结果分析
临床表现：整个试验观察期，受试药物颗粒试验1组(100g/L)、试验2组(60g/L)、试验3组(20g/L)均按1ml/只/日，嗉囊灌服，与阴性对照组(未处理)4组鸡均没有发生疾病和死亡，且精神、运动、食欲、饮水等均未见异常。
血液学指标及血清生化参数：4组鸡给药后14d测定的血液学指标、血清生化指标及肝肾功能生化指标经统计学分析，结果显示：受试药物颗粒试验5倍剂量组、3倍剂量组和1倍剂量组与阴性对照组相比，均无显著性差异(P>0.05)，详细结果见表4。
表4给药后14d各组鸡的血液学指标及血清生化测定结果n＝30
注：差异不显著(P>0.05)
生长性能及脏器指数：经给药后14天即试验结束称重、剖检观察，各组日均增重、日均采食量、料重比及内脏器官心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、法氏囊等组织病理变化和脏器指数统计分析。结果显示：受试药物颗粒试验5倍剂量组、3倍剂量组和1倍剂量组与阴性对照组相比，日均增重、日均采食量、料重比及脏器指数均无显著性差异(P>0.05)，详细结果见表5。各试验组和对照组雏鸡的内脏器官均未发现肉眼病理变化。
表5给药后14d各组鸡的生长性能及脏器指数n＝30
注：差异不显著(P>0.05)
综上，受试药物颗粒按照100g/L、60g/L和20g/L的浓度给雏鸡1ml/只/日，嗉囊灌服，未引起试验雏鸡发病或死亡；对精神、运动及饮水无不良影响；对雏鸡的采食、生长无明显影响；对血象、血清生化指标及各脏器指数无不良影响。试验结果提示，受试药物颗粒对雏鸡具有较高的临床用药安全性。
临床疗效试验
一、材料与方法
受试药物：实施例2，黄连、蒲公英4：6，每袋100g，每1g相当于原生药1g。
对照药物1：清解合剂，每瓶100ml，购自潍坊诺达药业有限公司。
对照药物2：大复方中药组合物，按照专利提供的方法制备，石膏粉50g、金银花20g、丹皮10g、白芍10g、黄芩12g、丹参10g、蒲公英10g、秦皮10g、生地黄10g、玄参10g、麦冬15g、黄连20g、白术8g、甘草8g、当归8g，提取浓缩至约1g/ml。
对照药物3：黄连颗粒(按照实施例2的提取工艺提取加辅料制备而成)，每1g相当于原生药1g。
对照药物4：蒲公英颗粒(按照实施例2的提取工艺提取加辅料制备而成)，每1g相当于原生药1g。
试验动物：1日龄青脚草鸡(公)，购自中国农业科学院家禽研究所。试验前按常规饲养，喂不含任何药物的全价饲料，自由采食及饮水；其中7日龄用新城疫LaSota苗滴鼻点眼免疫，饲养至12日龄和18日龄用于试验。
试验菌种：鸡大肠杆菌O78标准菌株(E.coli O78，编号CVCC1418)，购自中国兽医药品监察所。
试验菌液的制备
取保存的大肠杆菌标准菌种先接种于麦康凯琼脂培养基，37℃培养24h，出现亮红色菌落，挑取大肠杆菌典型菌落无菌接种于100ml肉汤培基中，置于THZ－22台式恒温振荡器中37℃培养24h后，取0.1ml培养菌液用营养肉汤作10倍梯度稀释后涂布于普通平板培养基上，37℃培养24h作菌落(CFU)计数。
攻毒剂量预试
与剂量筛选试验同法测定的攻毒剂量LD50为7.82×109CFU。
疗效试验
选取180只18日龄健康雏鸡，逐只称重后随机分为9组，每组30只。阴性对照组不做任何处理，按常规隔离饲养于另一清洁试验动物房，由另一研究生专人饲养管理。其余8组即3个剂量药物试验组、阳性药物对照组1、阳性对照药物组2、阳性对照药物组3、阳性对照药物组4和阳性对照组，每只雏鸡胸肌内注射含7.82×109CFU的E.coli O78肉汤培养物1ml。于攻毒12h后，3个剂量药物试验组开始混饮给予高、中、低剂量的受试药物颗粒溶液，阳性药物对照组1清解合剂混饮(按使用说明剂量给药)，阳性药物对照组2大复方中药组合物，按15g/L混饮(参考专利)；阳性药物对照组3和阳性药物对照组4分别按2g/L混饮。阳性对照组给予自来水，连续5d，具体分组与给药方法见表6。
之后每天2次观察、记录各组鸡的发病和死亡情况，死亡鸡经称重后剖检观察病理变化，并作相应组织的细菌分离，连续观察10d。观察期结束后存活鸡分别称重，统计各组的日均增重、日均采食量和料重比，最后扑杀所有存活鸡，剖检观察病理变化。计算各组的发病率、死亡率、有效率和治愈率。
表6各试验组处理情况
疗效评价标准
①发病率：根据攻毒预试中雏鸡在胸肌注射E.coli O78肉汤培养物36h内全部发病，死亡集中72h内的特点，将各试验组攻毒后72h内出现发热、精神萎顿、羽毛松乱、两翼下垂、缩颈昏睡、突然死亡，或发热、精神萎顿、剧烈腹泻、粪便灰白、羽毛蓬松、饮食废绝等临床症状的判为大肠杆菌病发病鸡，各组分别统计发病鸡数和发病率。
②死亡率：试验期间凡出现鸡大肠杆菌病典型症状死亡且尸体剖检有心包炎或肝周炎等典型病变特征(随机抽检病死鸡且能从肝脏分离出大肠杆菌的)判为鸡大肠杆菌病死亡，各组分别统计死亡鸡数和死亡率。
③有效率：经5天给药至试验观察期结束，各组所有存活鸡中精神、采食和饮水已基恢复正常，且腹泻症状消失的判断为有效，分别统计有效鸡数和有效率。
④治愈率：经5天给药至试验观察期结束时，各组所有存活鸡中精神、采食和饮水已基恢复正常，腹泻症状消失，且扑杀剖检后未见心包炎或肝周炎等病变的判为治愈，分别统计治愈鸡数和治愈率。
生长性能测定
日均增重：分别于18、28日龄时称重，分别计算18～28日龄时间段的日均增重。日均增重(g/d·羽)＝(平均末重－平均始重)/饲喂天数。
日均采食量：分别统计各组18～28日龄时间段的耗料量，计算日均采食量。日均采食量(g/d·羽)＝耗料量/饲喂天数·羽数。
料重比：分别统计各试验组在整个试验期间内总的饲料消耗量和总的增重，计算料重比。料重比(g/g)＝总耗料/总增重。
数据统计
数据用表示，用SPSS 10.0软件t检验比较各组生长性能的差异，用卡方检验比较各组发病率、死亡率、治愈率、有效率的差异。
二、结果分析
攻毒后临床症状及剖检病变
试验鸡攻毒24h后主要表现为精神沉郁，羽毛蓬乱，无光泽，闭目缩颈，两翅下垂，拥挤，突然死亡；部分雏鸡36h后出现拉白色稀便，呼吸困难，体质消瘦，饮食废绝，然后衰竭死亡。剖检攻毒病死鸡，可见结膜苍白，肌肉紫红，腹膜增厚并与腹腔脂肪粘连，心包膜增厚呈乳白色，不透明，心包积液，肝脏肿大，部分攻毒72h后死亡鸡肝脏表面表面覆盖纤维素膜，极易剥离。
试验疗效结果
18日龄雏鸡胸肌注射1个LD50的E.coli O78肉汤培养物1ml/只，能引起阳性对照组雏鸡100％发病，且死亡率达到56.7％，而阴性对照组的发病率和死亡率均为0，表明本次人工攻毒发病造模成功。攻毒后每天各组的鸡只发病数量和死亡数量的详细情况见表7，治愈率及有效率见表8，生长性能变化见表9。
表7试验观察期各组每天的发病数和死亡数n＝30
表8试验药物的防治结果n＝30
注：同列数据上标字母不同者差异显著(P<0.05)
表9 18-28日龄各组生长性能的变化n＝30
注：同行数据上标字母不同者差异显著(P<0.05)
从表7-9中可以看出，受试药物颗粒高剂量组的治愈率76.7％、有效率93.3％，受试药物中剂量组的治愈率80.0％、有效率93.3％，比药物对照1清解合剂组治愈率63.3％及有效率86.7％要高，也高于药物对照2大复方中药组合物治愈率66.7％和有效率80.0％。且受试药物颗粒组方及工艺都相对简单的多，尤其与对照药物2大复方中药组合物相比，后者的组方多达15个，生产工艺复杂，且给药量较大。此外，单独使用黄连及单独使用蒲公英对鸡大肠杆菌的治疗效果均较差。上述临床试验证实，黄连和蒲公英按4：6混合提取制备的颗粒剂高剂量和中剂量混饮，连续给药5d，能有效治疗鸡大肠杆菌病。
综上，本发明的中药组合物，有效成分少，但是临床疗效高，与本领域的其它防治大肠杆菌病的中药组合物相比，药物种类少但是效果好，安全性高，并且给药量低，药物颗粒剂治疗鸡大肠杆菌病的推荐剂量是2g/L混饮，连用5天，临床应用效果显著。

Claims (10)

1.防治鸡大肠杆菌病的中药组合物，其特征在于，包括中药成分和辅助成分，所述中药成分为黄连和蒲公英的原药或提取物，黄连与蒲公英的比例为3-7:7-3。
2.根据权利要求1所述的防治鸡大肠杆菌病的中药组合物，其特征在于，黄连与蒲公英的比例为4:6。
3.根据权利要求1或2所述的防治鸡大肠杆菌病的中药组合物，其特征在于，所述辅助成分为糊精、蔗糖和乳糖中的一种或多种。
4.权利要求1-3任意一项所述的防治鸡大肠杆菌病的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取黄连和蒲公英药材，净化、切片或切段、粉碎，混合均匀，得黄连和蒲公英原药组合物；将黄连和蒲公英原药组合物加入辅助成分，混合均匀。
5.权利要求1-3任意一项所述的防治鸡大肠杆菌病的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取黄连和蒲公英药材，分别净化、切片或切段，分别加入乙醇回流提取，提取液趁热过滤、浓缩、烘干，将烘干后的提取物混合均匀，得黄连和蒲公英提取物组合物；
或取黄连和蒲公英药材，净化、切片或切段、混合，加入乙醇回流提取，提取液趁热过滤、浓缩、烘干，得黄连和蒲公英提取物组合物；
或取黄连药材，净化、切片，加入乙醇回流提取，提取液趁热过滤，回收乙醇，浓缩、烘干；取蒲公英药材，净化、切段，加水煎煮，煎煮液趁热过滤，浓缩、烘干后与上述黄连提取物合并，得黄连和蒲公英提取物组合物；
将黄连和蒲公英提取物组合物加入辅助成分，混合均匀。
6.根据权利要求5所述的防治鸡大肠杆菌病的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述乙醇为40-60％的乙醇，40-60％乙醇的体积与黄连或蒲公英或黄连蒲公英药材混合物的质量的比值为8-12:1ml/g；回流提取1-3次，每次30-90min；提取液趁热过滤，多次提取则将多次提取的滤液合并后浓缩、烘干。
7.根据权利要求6所述的防治鸡大肠杆菌病的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述乙醇为60％的乙醇，60％乙醇的体积与黄连或蒲公英或黄连蒲公英药材混合物的质量的比值为8:1ml/g；回流提取3次，每次90min；提取液趁热过滤，将3次提取的滤液合并后浓缩、烘干。
8.权利要求1-3任意一项所述的防治鸡大肠杆菌病的中药组合物的药物制剂。
9.根据权利要求8所述的防治鸡大肠杆菌病的中药组合物的药物制剂，其特征在于，所述防治鸡大肠杆菌病的中药组合物的药物制剂为散剂、颗粒剂、粉剂中的一种。
10.权利要求1-3任意一项所述的防治鸡大肠杆菌病的中药组合物在制备防治鸡大肠杆菌病药物的应用。
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