CN107365283B - 一种紫杉醇光降解获得杂质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种光降解紫杉醇得到杂质的方法：(1)将紫杉醇原料放入遮光的容器中；置于微波发生器中，在2450MHz或者915MHz的频率下进行微波处理；整个微波处理过程中补充氧气与氮气的混合气体；(2)将微波处理后的紫杉醇原料放入溶剂中，加入自由基引发剂，在光照的作用下进行降解；降解结束后进行柱层析分离纯化即得到目标产物。本方法操作简单，成本低，收率高，产品纯度好，在紫杉醇质量研究工作中有着很重要的地位。

Description

一种紫杉醇光降解获得杂质的方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其是涉及一种光降解紫杉醇获得所需要的杂质的方法。
背景技术
紫杉醇，是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。其结构如式(A)所示：
Figure BDA0001371848470000011
紫杉醇中有一种杂质，如下式(1)所示：
Figure BDA0001371848470000012
该杂质具有研究意义。目前一般采用光降解的方法来获得这个杂质，但是光降解的条件不容易控制，如果光降解条件剧烈一点，就会过降解成其他分子结构；如果光降解的条件过于温和，就无法获得足够的杂质，产率很低。这就需要有一个有效的制备方法来获取该杂质。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种紫杉醇光降解获得杂质的方法。本方法操作简单，成本低，收率高，产品纯度好，在紫杉醇质量研究工作中有着很重要的地位。
本发明的技术方案如下：
一种紫杉醇光降解获得杂质的方法，所述杂质如下式(1)所示结构：
Figure BDA0001371848470000021
降解方法如下：
(1)将紫杉醇原料放入遮光的容器中；置于微波发生器中，在2450MHz或者915MHz的频率下进行微波处理；整个微波处理过程中补充氧气与氮气的混合气体；
(2)将微波处理后的紫杉醇原料放入溶剂中，加入自由基引发剂，在光照的作用下进行降解；降解结束后进行柱层析分离纯化即得到目标产物即杂质。
上述紫杉醇原料是纯的紫杉醇，它的结构如式(A)所示。
步骤(1)用2450MHz频率的微波处理时，每微波处理3～5秒后停止5～10分钟，翻动紫杉醇原料后再微波3～5秒后停止5～10分钟，如此处理3～5次。
步骤(1)用915MHz频率的微波处理时，每微波处理9～12秒后停止5～10分钟，翻动紫杉醇原料后再微波9～12秒后停止5～10分钟，如此处理3～5次。
步骤(1)所述氧气与氮气的混合气体中氧气的体积含量为25～30％，每秒钟补充所述混合气体的体积为遮光的容器体积的1/30～1/20。
步骤(2)所述溶剂为四氯化碳、苯或者甲苯；所述溶剂的体积为紫杉醇的质量的20～50倍。
步骤(2)所述自由基引发剂偶氮二异丁氰，其当量为0.5～5。
步骤(2)所述光照的光源波长为254nm、或者400～760nm；光照时间为12h～10天。
步骤(2)所述光照时的温度为20～50℃。
步骤(2)所述柱层析分离纯化用1:1的乙酸乙酯和正己烷过柱，常规操作；浓缩时温度不超过50℃。
上述反应条件中，溶剂优选四氯化碳；自由基引发剂偶氮二异丁氰的当量优选2；光照时的光源优选254nm汞灯光源；光照时的温度优选25℃。
本发明有益的技术效果在于：
本发明通过间隔的微波处理配合富氧气体处理，对紫杉醇进行预处理，然后再进行光降解，使得紫杉醇可以在温和的光照条件下精确断裂、降解，转化成所需要的杂质。
附图说明
图1为实施例1所得紫杉醇光降解所获得的杂质的氢谱。
图2为实施例1所得紫杉醇光降解所获得的杂质的碳谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
(1)将紫杉醇原料放入遮光的容器中；置于微波发生器中，用2450MHz频率的微波处理时，每微波处理3秒后停止5分钟，翻动紫杉醇原料后再微波3秒后停止5分钟，如此处理5次。
整个微波处理过程中补充氧气与氮气的混合气体；混合气体中氧气的体积含量为25％，每秒钟补充所述混合气体的体积为遮光的容器体积的1/20。
(2)将微波处理后的紫杉醇原料(4.2g,4.9mmol)溶于四氯化碳(100ml)中，加入偶氮二异丁氰(1.6g,9.8mmol)，将反应瓶放入254nm的光照箱中，室温(20～30℃)反应10天。
将反应液浓缩后过柱，以流动相正庚烷:乙酸乙酯＝1:1(V/V)洗脱，得到3.6g目标产物即所需杂质(氢谱、碳谱见附图1)，收率为85.7％。
实施例2
(1)将紫杉醇原料放入遮光的容器中；置于微波发生器中，用2450MHz频率的微波处理时，每微波处理5秒后停止10分钟，翻动紫杉醇原料后再微波5秒后停止10分钟，如此处理3次。
整个微波处理过程中补充氧气与氮气的混合气体；混合气体中氧气的体积含量为30％，每秒钟补充所述混合气体的体积为遮光的容器体积的1/30。
(2)将将微波处理后的紫杉醇原料(4.2g,4.9mmol)溶于甲苯(150ml)中，加入偶氮二异丁氰(3.2g,19.6mmol)，将反应瓶放入254nm的光照箱中，室温(20～30℃)反应3天。
将反应液浓缩后过柱，以流动相正己烷:乙酸乙酯＝1:1(V/V)洗脱，得到3.6g目标产物即所需杂质，收率为85.7％。
实施例3
(1)将紫杉醇原料放入遮光的容器中；置于微波发生器中，用915MHz频率的微波处理时，每微波处理12秒后停止10分钟，翻动紫杉醇原料后再微波12秒后停止10分钟，如此处理3次。
整个微波处理过程中补充氧气与氮气的混合气体；混合气体中氧气的体积含量为30％，每秒钟补充所述混合气体的体积为遮光的容器体积的1/30。
(2)将将微波处理后的紫杉醇原料(4.2g,4.9mmol)溶于苯(210ml)中，加入偶氮二异丁氰(4.0g,24.5mmol)，将反应瓶放入254nm的光照箱中，50℃反应12h。
将反应液浓缩后过柱，以流动相正己烷:乙酸乙酯＝1:1(V/V)洗脱，得到3.3g目标产物即所需杂质，收率为78.6％。
实施例4
(1)将混有所述杂质的紫杉醇原料放入遮光的容器中；置于微波发生器中，用915MHz频率的微波处理时，每微波处理10秒后停止7分钟，翻动紫杉醇原料后再微波10秒后停止7分钟，如此处理4次。
整个微波处理过程中补充氧气与氮气的混合气体；混合气体中氧气的体积含量为28％，每秒钟补充所述混合气体的体积为遮光的容器体积的1/25。
(2)将将微波处理后的紫杉醇原料(4.2g,4.9mmol)溶于甲苯(80ml)中，加入偶氮二异丁氰(3.2g,19.6mmol)，将反应瓶放入光照箱中，光源用普通白炽光(波长为400～760nm)，室温(20～30℃)反应7天。
将反应液浓缩后过柱，以流动相正己烷:乙酸乙酯＝1:1(V/V)洗脱，得到3.5g目标产物即所需杂质，收率为83.3％。
本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (9)

1.一种紫杉醇光降解获得杂质的方法，所述杂质如下式(1)所示结构：
Figure FDA0001371848460000011
其特征在于降解方法如下：
(1)将紫杉醇原料放入遮光的容器中；置于微波发生器中，在2450MHz或者915MHz的频率下进行微波处理；整个微波处理过程中补充氧气与氮气的混合气体；
(2)将微波处理后的紫杉醇原料放入溶剂中，加入自由基引发剂，在光照的作用下进行降解；降解结束后进行柱层析分离纯化即得到目标产物即杂质。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)用2450MHz频率的微波处理时，每微波处理3～5秒后停止5～10分钟，翻动紫杉醇原料后再微波3～5秒后停止5～10分钟，如此处理3～5次。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)用915MHz频率的微波处理时，每微波处理9～12秒后停止5～10分钟，翻动紫杉醇原料后再微波9～12秒后停止5～10分钟，如此处理3～5次。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述氧气与氮气的混合气体中氧气的体积含量为25～30％，每秒钟补充所述混合气体的体积为遮光的容器体积的1/30～1/20。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)所述溶剂为四氯化碳、苯或者甲苯；所述溶剂的体积为紫杉醇的质量的20～50倍。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)所述自由基引发剂偶氮二异丁氰，其当量为0.5～5。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)所述光照的光源波长为254nm、或者400～760nm；光照时间为12h～10天。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)所述光照时的温度为20～50℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)所述柱层析分离纯化用1:1的乙酸乙酯和正己烷过柱，常规操作；浓缩时温度不超过50℃。
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