CN107362374A - 羧基化聚乳酸羟基乙酸包裹pfob纳米超声造影剂的制备方法 - Google Patents

羧基化聚乳酸羟基乙酸包裹pfob纳米超声造影剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医学检测技术领域，具体涉及一种羧基化聚乳酸羟基乙酸包裹PFOB纳米超声造影剂的制备方法。本发明是以PLGA‑COOH及末端修饰的聚乙二醇为原料，选取分子量为13K~23K的PVA制备1%的PVA溶液，采用EDC/NHS交联活化法合成PLGA‑PEG‑COOH，设计作为膜材PLGA‑PEG‑COOH与PLGA‑COOH的配比，以该配比的混合膜材为载体包裹PFOB，采用改良的溶剂挥发制备包裹PFOB的纳米超声造影剂，通过方法的改良和优化处方，形成了壳核结构的纳米颗粒。本发明的纳米颗粒显影剂不但具有良好的稳定性，还在体内外具有良好的显影效果，被动靶向肿瘤组织，羧基部分将来接上靶头，主动靶向肿瘤，能够在分子水平进行肿瘤的诊断和治疗。

Description

羧基化聚乳酸羟基乙酸包裹PFOB纳米超声造影剂的制备方法
技术领域
本发明属于医学检测技术领域，具体涉及一种羧基化聚乳酸羟基乙酸包裹PFOB纳米超声造影剂的制备方法。
背景技术
目前的纳米超声造影剂有多种，是由不同的壳(聚合物，磷脂)包裹不同的核(气体，液体，固体)构成，可以产生超声对比增强。纳米气泡的稳定性差，在体外就容易发生破裂和融合。在体内，纳米气泡还受拉普拉斯压力、血压和网状内皮细胞的吞噬，半衰期只有短暂几分钟，对肿瘤的选择性差。固体颗粒虽然很稳定，但是在体内难以降解，反复使用会引发蓄积效应，还会引起肝损伤。液体内核的超声造影剂对压力和机械力有良好的耐受性而受到关注。PFOB(全氟辛溴烷，C8F17Br)是一种液态氟烷，具有良好的安全性和生物相容性，不在体内代谢，通过呼吸排出体外。当PFOB颗粒聚集在特定目标时，可以形成声阻抗失匹配进而产生声反射，反射的超声波被成像系统检测而形成图像对比。以PFOB为内核的纳米超声造影剂的研究已有报道，但是由于液态内核相对不可压缩性以及小直径，产生的超声对比增强弱，局限于体外显影和超高频率(>20MHZ)的探头下显影，体内经静脉注射后仅可在下腔静脉短暂显影，在肿瘤部位不能产生超声对比增强。
包裹PFOB的纳米超声造影剂体内外显影的关键是纳米颗粒在体外应具有良好地超声增强效果，这要求纳米颗粒形成完整核壳结构，并且有较薄的囊壳厚度。目前常用PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)包裹PFOB制备纳米超声造影剂。采用乳化溶剂挥发法制备。该方法在溶剂挥发阶段，体系中将会出现三相——水相(含表面活性剂)、油相(含PLGA)和PFOB相。若是条件适宜，CH2Cl2-PLGA相会完全包裹PFOB，此后伴随CH2Cl2的继续挥发，PLGA将在PFOB外围形成一种完整均匀的固态囊壳(说明书附图图1)；但如果PLGA未能扩散成连续的单层膜，则不能形成典型的壳-核结构，而是以半包裹的“橡子”状或者完全分离的状态存在。
因此，需要开发一种造影能力强、PLAG均匀包裹PFOB的超声造影剂。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种羧基化聚乳酸羟基乙酸包裹PFOB纳米超声造影剂的制备方法，目的是通过采用羧基化聚乳酸羟基乙酸包裹全氟辛溴烷制备纳米颗粒，制备出在医用超声频率下，在体内外具有良好的显影能力的造影剂，该造影剂经静脉注射后，对荷瘤裸鼠的皮下肿瘤产生持续超声对比增强。
本发明的羧基化聚乳酸羟基乙酸包裹PFOB纳米超声造影剂的制备方法按照以下步骤进行：
(1)合成PLGA-PEG-COOH：
称取PLGA-COOH 1.00g，加入重蒸氯仿5mL，涡旋使PLGA-COOH溶解在氯仿中；
将32mg NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)、50mg EDC·HCl(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)溶于1mL重蒸氯仿中，涡旋后滴加到PLGA-COOH的氯仿溶液中，室温磁力搅拌反应12h，得淡黄色澄清透明粘稠液，加入5mL-20℃冰甲醇沉析，反复洗涤后45℃真空干燥2h得活化酯PLGA-NHS；
称取1.00g活化酯PLGA-NHS，加入3mL重蒸氯仿，涡旋使活化酯PLGA-NHS溶解在氯仿中，然后加入250mg NH2-PEG-COOH和72mg或92μL的N,N-二异丙基乙胺，室温磁力搅拌反应24h，加入预冷甲醇沉析，反复洗涤后45℃真空干燥24h，即得PLGA-PEG-COOH；
(2)制备纳米UCA(超声造影剂)：
配置分子量为13K～23K的1％PVA(聚乙烯醇)水溶液，称取PVA 1g，加入100mL超纯水，静置溶胀过夜，在80℃水浴条件下磁力搅拌30min，待PVA溶解且溶液为透明时冷却至室温，4℃下保存；
配置有机相：称取混合膜材PLGA-PEG-COOH和PLGA-COOH 100mg置于西林瓶中，先后加入4mL CH2Cl2和60μL PFOB，避光室温放置约30min，待膜材料完全溶解且瓶底不见PFOB液滴后即得澄清透明有机相；
乳化：取20mL1％PVA水溶液于50mL玻璃离心管内，将上述有机相吹打后转移至管内，冰浴条件下8000rpm高速剪切2min，得到微米级牛奶样初乳，将初乳在冰浴条件下用超声细胞粉碎仪粉碎2min，得到纳米级乳白色复乳；
有机溶剂挥发：将上述复乳转移至50mL烧杯中，在30℃、800rpm下磁力搅拌3h，挥去有机溶剂CH2Cl2，即得淡蓝色乳光的UCA溶液；
UCA的初步处理：将上述得到的UCA溶液低速离心除去少许沉淀及大粒子，上清过0.45μm水系滤膜，得到滤液即为纳米超声造影剂，其中的纳米颗粒直径210.6±2.9nm。
其中，所述的PLGA-COOH分子量为18000，NH2-PEG-COOH分子量为3400。
所述的超声细胞粉碎仪粉碎工作振幅30％，3秒开/3秒关。
所述的低速离心的离心条件是500rpm离心10min。
与现有技术相比，本发明的特点和有益效果是：
本发明是以羧基化聚乳酸羟基乙酸(PLGA-COOH)及末端修饰的聚乙二醇(NH2-PEG-COOH)为原料，选取分子量为13K～23K的PVA制备1％的PVA溶液，采用EDC/NHS交联活化法合成PLGA-PEG-COOH，采用核磁共振氢谱(1H-NMR)对其行表征，本发明以可实现“逃逸”PEG的量及PEG修饰率，设计作为膜材PLGA-PEG-COOH与PLGA-COOH的配比，以该配比的混合膜材为载体包裹PFOB，采用改良的溶剂挥发制备包裹PFOB的纳米超声造影剂，通过方法的改良和优化处方，形成了壳核结构的纳米颗粒。
本发明的纳米颗粒不但具有良好的稳定性，还在体内外具有良好的显影效果，被动靶向肿瘤组织，羧基部分将来接上靶头，主动靶向肿瘤，能够在分子水平进行肿瘤的诊断和治疗。
附图说明
图1是现有技术中PLGA包裹PFOB的结构示意图；
图2是本发明的工艺流程图；
图3是核磁共振表征图；
图4是不同浓度纳米超声造影剂在不同频率的医用探头下的显影图像；
图5是不同浓度的纳米超声造影剂和不同频率的仪用探头下的显影灰度值；
图6是纳米超声造影剂在裸鼠皮下肿瘤的显影；
图7是本发明的纳米造影剂与商用造影剂(声诺维)效果对比图；
图8是图7的二者在探头下的显影灰度增强率对比图。
具体实施方式
羧基化聚乳酸羟基乙酸包裹PFOB纳米超声造影剂的制备方法图2所示，按照以下步骤进行：
(1)合成PLGA-PEG-COOH：
称取PLGA-COOH 1.00g，加入重蒸氯仿5mL，涡旋使PLGA-COOH溶解在氯仿中；
将32mgNHS、50mg EDC·HCl溶于1mL重蒸氯仿中，涡旋后滴加到PLGA-COOH的氯仿溶液中，室温磁力搅拌反应12h，得淡黄色澄清透明粘稠液，加入5mL-20℃冰甲醇沉析，反复洗涤后45℃真空干燥2h得活化酯PLGA-NHS；
称取1.00g活化酯PLGA-NHS，加入3mL重蒸氯仿，涡旋使活化酯PLGA-NHS溶解在氯仿中，然后加入250mg NH2-PEG-COOH和72mg或92μL的N,N-二异丙基乙胺，室温磁力搅拌反应24h，加入预冷甲醇沉析，反复洗涤后45℃真空干燥24h，即得PLGA-PEG-COOH；
采用核磁共振氢谱(1H-NMR)对PLGA--PEG-COOH进行表征，如图3所示，分别与PLGA谱图和PEG谱图进行对照，可以看出PLGA确实实现了缀合PEG；
(2)制备纳米UCA：
配置分子量为13K～23K的1％PVA水溶液，称取PVA 1g，加入100mL超纯水，静置溶胀过夜，在80℃水浴条件下磁力搅拌30min，待PVA溶解且溶液为透明时冷却至室温，4℃下保存；
配置有机相：称取混合膜材PLGA-PEG-COOH和PLGA-COOH 100mg置于西林瓶中，先后加入4mL CH2Cl2和60μL PFOB，避光室温放置约30min，待膜材料完全溶解且瓶底不见PFOB液滴后即得澄清透明有机相；
乳化：取20mL1％PVA水溶液于50mL玻璃离心管内，将上述有机相吹打后转移至管内，冰浴条件下8000rpm高速剪切2min，得到微米级牛奶样初乳，将初乳在冰浴条件下用超声细胞粉碎仪粉碎2min，得到纳米级乳白色复乳；
有机溶剂挥发：将上述复乳转移至50mL烧杯中，在30℃、800rpm下磁力搅拌3h，挥去有机溶剂CH2Cl2，即得淡蓝色乳光的UCA溶液；
UCA的初步处理：将上述得到的UCA溶液低速离心除去少许沉淀及大粒子，上清过0.45μm水系滤膜，得到滤液即为纳米超声造影剂，其中的纳米颗粒直径210.6±2.9nm。
对得到的纳米UCA中PFOB浓度进行测定：
取一定量UCA溶液，用甲醇稀释20倍后超声破乳，3000rpm离心10min后，取上清进样分析，用外标法计算样品中PFOB的浓度。
结果表明，UCA溶液中PFOB的浓度为10.09mg/mL，其中PFOB的总量占处方投量的80.43±0.96％。因此用本实施例方法制备的造影剂，以PFOB质量为标准的浓度是10mg/ml。
对纳米UCA的体外超声评价：
将制备好的纳米溶液浓缩后再稀释，浓度分别为：C6:30mg/ml；C5:20mg/ml；C4:10mg/ml；C3:5mg/ml,C2:2.5mg/ml,and C1:1.25mg/ml。将纳米颗粒悬浮液装满EP管，将医用线阵探头(HI VISIONAscendus,HITACHI,Japa)紧贴管壁获取图像。技术参数分别为：日立HIVISION医用超声诊断仪，线阵探头L74M,帧频26，DR(dynamic range)70dB。在试验过程中，所有参数保持不变。所有的数据和图像均进行存储用于离线分析。
使用机器自带的Inflow-time Mapping进行图像的灰度分析。该软件将图像的像素分成0-255水平。平均灰度值(average grey value，AGV)由感兴趣区域内(ROI)的所有像素决定。采用组织谐波模式(THI)获取图像。每个样本采集3幅图像进行分析。
如图4和图5所示，图4显示了在三种不同频率(5、9和13MHz)中NPs的超声反射图像。探头频率越高，NPs产生的回波反射越强。在低浓度的时候，灰度随着浓度增加而增加，但是当溶液浓度>10mg/ml时，灰度增强进入平台期，随着浓度提高缓慢增加。
对纳米UCA造影剂的动物实验
实验动物的准备及分组：
裸鼠10只(4周龄，♂)体重20g左右。用人肝癌HepG-2细胞及BALB/c裸鼠(4周龄，♂)建立裸鼠皮下移植瘤动物模型，具体操作如下：
将HepG-2细胞株置于培养液(含10％胎牛血清，青霉素浓度为100U·mL-1，链霉素浓度为100μg·mL-1)中，在37℃、5％CO2及饱和湿度的恒温培养箱中培养。取对数生长期的HepG-2细胞，胰酶消化后，吹打成单个细胞的混悬液进行细胞计数，并制成浓度为5×108/mL的细胞悬液。将上述细胞悬液接种至裸鼠背部皮下(0.2mL/只)。接种后约4周，用游标卡尺测量肿瘤直径，选取肿瘤直径达到1cm的裸鼠，作为实验模型。
实验前腹腔注射1％异戊巴比妥钠(90mg·kg-1)使其麻醉，将其置于仰卧位固定四肢，备用。其中对照组注射声诺维(SonoVue)3只，实验组注射纳米UCA(NPs)6只。
体内超声显影
采用日立HI VISION医用超声诊断仪，线阵探头L74M，探头频率10HMZ，发射功率P＝88％，机械指数MI＝1.0，显像深度3.0cm；帧频FR＝26。超声检查参数在整个实验过程中保持不变。
由于个体差异和肿瘤异质性，活体动物的肿瘤灰度图像有很大的差异。我们按照下式计算每只小鼠各时间点肿瘤部位的超声增强倍数。
其中AGVx和AGV0分别为该小鼠注射后x h和注射前肿瘤部位超声图像的AGV值。
向荷瘤裸鼠尾静脉注射实验制剂0.3mL，观察并采集注射前及注射后10s,30s,60s,90s,180s,300s,0.5h,1h,2h,10h,24h,and48h.肿瘤部位的超声显影图像，如图6所示是本实施例的纳米超声造影剂在裸鼠皮下肿瘤的显影，图7是本实施例的纳米超声显影剂与对照组注射声诺维的对比超声显影图(采集图像时，固定相关参数不变)。
我们用时间-强度曲线分析两组裸鼠肿瘤对比增强的效果，并对三个重要参数进行了统计分析：达峰时间(TTP)、峰值强度(PI)和消退时间(TW)。如图8所示，对照组小鼠在注射声诺维后30s出现增强高峰(增强倍数达3.05)，之后迅速消退，2h时消退完全；实验组小鼠在注射纳米UCA后肿瘤部位即开始缓慢增强，2h时肿瘤部位出现增强高峰(增强倍数达0.96)，12h后仍有增强，24h时出现另一个增强高峰(增强倍数达1.21)，之后缓慢消退。
从以上对比可以看出，与商用声诺维显影剂比，本发明的纳米造影剂显影能力强，持续时间长。

Claims (4)

1.一种羧基化聚乳酸羟基乙酸包裹PFOB纳米超声造影剂的制备方法，其特征在于按照以下步骤进行：
（1） 合成PLGA-PEG-COOH：
称取PLGA-COOH 1.00g，加入重蒸氯仿5 mL，涡旋使PLGA-COOH溶解在氯仿中；
将32 mg NHS、50 mg EDC·HCl溶于1 mL重蒸氯仿中，涡旋后滴加到PLGA-COOH的氯仿溶液中，室温磁力搅拌反应12 h，得淡黄色澄清透明粘稠液，加入5 mL-20℃冰甲醇沉析，反复洗涤后45℃真空干燥2 h得活化酯PLGA-NHS；
称取1.00 g活化酯PLGA-NHS，加入3 mL重蒸氯仿，涡旋使活化酯PLGA-NHS溶解在氯仿中，然后加入250 mg NH2-PEG-COOH 和72 mg 或92 μL的N,N-二异丙基乙胺，室温磁力搅拌反应24 h，加入预冷甲醇沉析，反复洗涤后45℃真空干燥24 h，即得PLGA-PEG-COOH；
（2） 制备纳米UCA：
配置分子量为13K~23K的1% PVA水溶液，称取PVA 1g，加入100 mL超纯水，静置溶胀过夜，在80℃水浴条件下磁力搅拌30 min，待PVA溶解且溶液为透明时冷却至室温，4℃下保存；
配置有机相：称取混合膜材PLGA-PEG-COOH 和 PLGA-COOH 100mg置于西林瓶中，先后加入4 mL CH2Cl2和60 μL PFOB，避光室温放置约30 min，待膜材料完全溶解且瓶底不见PFOB液滴后即得澄清透明有机相；
乳化：取20 mL1% PVA水溶液于50 mL玻璃离心管内，将上述有机相吹打后转移至管内，冰浴条件下8000 rpm高速剪切2 min，得到微米级牛奶样初乳，将初乳在冰浴条件下用超声细胞粉碎仪粉碎2 min，得到纳米级乳白色复乳；
有机溶剂挥发：将上述复乳转移至50 mL烧杯中，在30℃、800 rpm下磁力搅拌 3 h，挥去有机溶剂CH2Cl2，即得淡蓝色乳光的UCA溶液；
UCA的初步处理：将上述得到的UCA溶液低速离心除去少许沉淀及大粒子，上清过0.45μm水系滤膜，得到滤液即为纳米超声造影剂，其中的纳米颗粒直径210.6±2.9 nm。
2.根据权利要求1所述的一种羧基化聚乳酸羟基乙酸包裹PFOB纳米超声造影剂的制备方法，其特征在于所述的PLGA-COOH分子量为18000，NH2-PEG-COOH分子量为3400。
3.根据权利要求1所述的一种羧基化聚乳酸羟基乙酸包裹PFOB纳米超声造影剂的制备方法，其特征在于所述的超声细胞粉碎仪粉碎工作振幅30%，3 秒开/3 秒关。
4.根据权利要求1所述的一种羧基化聚乳酸羟基乙酸包裹PFOB纳米超声造影剂的制备方法，其特征在于所述的低速离心的离心条件是500 rpm离心10 min。
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