CN107308165B - 一种抗肿瘤药物的增强剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的提供了一种基于1‑(2‑羟基苯基)‑4‑(3‑硝基苯基)‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑2‑酮的化疗药物的增强剂，用于提升抗肿瘤药物的化疗效果。有效降低了同等抗肿瘤作用下抗肿瘤药物的使用量，或在同等使用剂量下，有效降低表柔比星的毒副作用，并且该基于1‑(2‑羟基苯基)‑4‑(3‑硝基苯基)‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑2‑酮的表柔比星增强剂，能够选择性增强表柔比星对肿瘤细胞的杀灭作用，同时降低对正常细胞的副作用。

Description

一种抗肿瘤药物的增强剂及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，更具体地，涉及一种1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮的增强剂，用于提高抗肿瘤药物对癌细胞的杀伤及其应用。
背景技术
肿瘤的化学疗法是当前癌症治疗的主要方法之一。抗肿瘤药物因其抗癌谱广、抗瘤作用强、疗效确切，故被广泛用于肿瘤的化疗方案中。然而，一方面由于癌症生物学特征的复杂性，传统抗肿瘤药物容易出现耐药性，且由于选择性差，常常导致达不到预期的疗效，甚至出现严重的异质性反应，例如骨髓抑制、心脏毒性，令患者苦不堪言、甚至危及生命；另一方面，抗肿瘤药物的不良反应与其药物的累计剂量使用有关。为获得良好的治疗效果，临床上迫切需要一种增强剂，用来选择性提高化疗药物的对癌细胞的杀伤作用，降低抗肿瘤类药物使用剂量，减小严重不良反应的发生率。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮在制备抗肿瘤药物上的应用。
优选地，所述抗肿瘤药物包括化疗药物及其增强剂；所述1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮用作化疗药物的增强剂，化学结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0001329460350000021
优选地，所述化疗药物为表柔比星、道诺霉素、多柔比星、阿柔比星、伊达比星或米托蒽醌。
按照本发明的另一个方面，提供了一种抗肿瘤药物的增强剂的应用，所述增强剂与化疗药物配制成混合溶液使用。
优选地，所述1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮与所述化疗药物的质量比为430～3436:1。
优选地，所述1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮与所述化疗药物两者的质量之比为1718:1。
优选地，所述增强剂在混合溶液中的浓度为75～600μmol/L。
优选地，所述化疗药物在混合溶液中的浓度为0.1μmol/L。
优选地，所述肿瘤为肝癌肿瘤、结肠癌肿瘤或前列腺癌肿瘤。
按照本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，包含所述的增强剂和药学上可接受的赋形剂。
按照本发明的另一方面，提供了一种药物组合物的制备方法，包括所述增强剂与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。
钙离子是细胞信号转导过程中重要的第一、第二信使，参与调控细胞增殖、凋亡、分化等众多生理生化过程。持续性的细胞内钙浓度提升，会导致细胞凋亡坏死。肿瘤细胞与正常组织细胞对胞外钙离子的敏感性不同，对细胞内钙浓度提升的耐受幅度存在差异，肿瘤细胞对胞外钙离子的耐受性显著小于正常细胞。胞内钙离子浓度持续性的增高，将会激活钙依赖性蛋白激酶，介导细胞凋亡。此外，肿瘤细胞胞内活性氧的水平显著高于正常组织细胞，通过药物干预，进一步提升肿瘤细胞内的活性氧水平，则更容易让肿瘤细胞达到死亡阈值，即早于正常细胞发生凋亡。1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮已经用于抑郁症的治疗，具有非选择性阳离子通道家族(TRP)蛋白TRPM8激动剂的作用，可以持续提升肿瘤细胞胞内钙浓度，产生胞外添加钙离子联合化疗药物等同的疗效，即将1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮与化疗药物联合用药，可以增效后者的化疗疗效，提高靶点的选择性。
本发明所用抗肿瘤药物增强剂1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮可选择性抑制人肝癌细胞系HepG2、人肝癌细胞系SMMC7721增殖，同时对人正常肝细胞L-02的增殖抑制率显著低于肝癌细胞系，经细胞质钙浓度测定发现，添加了增强剂的化疗药物诱导HepG2钙内流的幅度显著大于L-02细胞。经胞内总活性氧测定发现，该发明所述的添加了增强剂的化疗药物可以显著升高HepG2细胞胞内活性氧水平，升高幅度显著高于L-02细胞。
本发明的有益技术效果：
(1)1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮与化疗药物联合用药，增强了化疗药物的抗癌活性。在保证药效的前提下，显著降低了化疗药物的实际用量。
(2)1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮对正常组织细胞毒性小，在与化疗药物联合用药，能够增强化疗药物对肿瘤细胞的杀灭作用，同时降低对正常细胞的损伤作用，从而提升药物的选择性，降低了化疗药物对正常组织细胞的毒性。
(3)本发明采用的1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮，生产技术成熟，使用广泛，市场容易推广，具有较强的实际利用价值。
附图说明
图1是1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮的分子结构式，其分子式为C16H13N3O4；
图2是HepG2细胞与L-02细胞不同给药方案胞内钙离子提升的幅度图；
图3是1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮(75μmol/L)联合表柔比星对HepG2和L-02增殖的影响图；
图4是1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮(600μmol/L)联合表柔比星对HepG2和L-02增殖的影响图；
图5是1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮对HepG2细胞与L-02细胞胞内活性氧浓度提升的幅度；
图6是1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮联合(300μmol/L)联合表柔比星对HepG2和L-02增殖的影响图；
图7是不同剂量的1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮对HepG2、SMMC7721和L-02增殖的影响图；
图8是不同剂量的1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮联合0.1μmol/L表柔比星对HepG2、SMMC7721和L-02增殖的影响图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
如图2、图3、图5所示，本实施例1是将不做任何处理的组作为对照组，1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮的终浓度为75μM的条件下，不同给药方案的细胞存活率、胞内钙离子、胞内总活性氧的变化图。1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮的配制方法为小心将包装于4℃控温盒上打开，向总质量为10mg的管内加入1070.81μL的无水DMSO溶解，配制成30mmol/L的储备液，加药前，根据需要，用含5％胎牛血清的DMEM培养液稀释到75μM，确保DMSO所占体积不超过0.5％。表柔比星的浓度在各培养体系中的浓度均为0.1μM。
在细胞处理方面，取对数生长期的细胞，以5×103个/孔种于96孔板，每孔培养液总体积为100μl，待细胞生长24h后，分别给予不同药物处理方案。对照组、单独使用1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮组、单独使用表柔比星组、1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮及表柔比星联合组，均培养48h。48h后利用磺酰罗丹明B(SRB法)检测细胞存活率。结果见图3。其中横轴代表不同的分组，EPI表示单独使用表柔比星(浓度为0.1μM)，icilin表示单独使用75μM的1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮，icilin+EPI表示两种药物按上述配比联用；纵轴即为存活率。其中组间比较“***”表示p<0.001，“**”表示p<0.01，“*”表示p<0.05；组内比较，“###”表示p<0.001，“##”表示p<0.01，“#”表示p<0.05；对两种肝癌细胞系HepG2、SMMC7721细胞、人胚胎肝细胞L02细胞，与对照组相比，各处理组的抑制率均显著升高(p<0.05)。单独使用1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮的情况下，该药物对HepG2细胞增殖抑制作用明显高于对L02细胞增殖抑制作用(p<0.05)。而单独添加表柔比星组，不难发现，L02细胞增殖率显著低于HepG2组(p<0.05)，其中，HepG2与L02的平均增殖率分别为50.67％±5.52％、65.18％±6.67％，这显示单独使用表柔比星，即使在实验剂量为0.1μM的低剂量情况下，仍对正常细胞的杀伤作用大。而在联合组中(即图3中的icilin+EPI)，随着1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮的加入，上述趋势被“逆转”，表柔比星的选择性杀灭作用增强，即在此条件下，人胚胎肝细胞L-02的存活率显著高于两种肝癌细胞系。
胞内钙离子与细胞凋亡等生存结局密切相关。图2所示其中，EPI表示表柔比星，剂量浓度为0.1μM；icilin表示1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮，浓度为75μM；EPI+ICILIN表示0.1μM表柔比星联合75μM1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮；ionomycin为离子菌素，阳性对照组，浓度为1mM，该药物为已知的可以增加胞内钙离子的药物，该组用以判断胞内钙离子是否增高。
经4h加药干预后，为不同分组的两种细胞系，胞内钙离子的增幅情况见图2，采用荧光探针fluo-3/AM法检测胞内钙离子浓度变化。在单独添加表柔比星的作用下，两种细胞胞内钙离子浓度均逐渐增高，且L-02细胞增高的幅度更大(p<0.05),在单独加入1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮的情况下，两种细胞的胞内钙离子均显著提高，且HepG2的胞内钙离子浓度增高幅度更大，作用在联合表柔比星后，增高的幅度更大，两种细胞系的差异更为明显，(p<0.01)。
肿瘤细胞的ROS本底值高于正常细胞，如能利用这一特性，进一步增加其胞内ROS含量，使其达到“死亡阈值”，也是当前化疗药物研发的重要途径之一。如图5所示，采用荧光探针DCFH-DA检测胞内ROS浓度变化。在单独添加表柔比星的作用下，两种细胞胞内ROS逐渐增高，两种细胞系间差异并无统计学意义,在单独加入1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮的情况下，两种细胞的胞内ROS进一步提高，且HepG2的胞内ROS浓度增高幅度更大，作用在联合表柔比星后，增高的幅度更大，两种细胞系的差异更为明显，(p<0.01)。
实施例2
如图4所示，本实施例2是将不做任何处理的组作为对照组，将600μM的1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮加入培养体系中，细胞处理、检测方法、分组、图例同实施例1。利用SRB法检测两种细胞系的存活率。图4中，我们发现单独添加600μM的1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮对三种细胞HepG2、SMMC7721、L-02的抑制率均显著升高。虽然L-02的存活率仍高于另外两种肝癌细胞系，但其平均存活率已经降至50％以下，甚至低于单独使用表柔比星的情况，这显示600μM的1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮对三种细胞系均具有一定的增殖抑制作用。
实施例3
如图6所示，本实施例3的细胞处理方法同实施例1、2，是将不做任何处理的组作为对照组，将300μM的1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮加入培养体系中，利用SRB法检测两种细胞系的存活率。如图6所示，单独使用300μM的1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮的情况下，该药物对HepG2细胞增殖抑制作用明显高于对L02细胞增殖抑制作用(p<0.05)。而在联合组中，随着1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮的加入，人胚胎肝细胞L-02的存活率虽然较之单独使用1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮有所下降，但存活率仍高于50％，且其存活率仍显著高于两种肝癌细胞系。
一方面，将上述实施例中单独用1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮的不同剂量对三种不同细胞系的存活率影响制图7，如图所示，1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮对两种肝癌细胞系HepG2、SMMC7721细胞，与对照组相比，各处理组的抑制率均显著升高(p<0.05)，且呈浓度依赖关系。对于L02细胞，高剂量组(300、600μM)细胞的抑制率也显著升高(p<0.05，p<0.01)。各个剂量组，1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮对HepG2细胞增殖抑制作用明显高于对L02细胞增殖抑制作用(p<0.05)，但该差异在600μM最高剂量组时减小。
另一方面，将上述实施例中不同剂量组的1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮与表柔比星联合后对三种细胞系的存活率影响制成图8。如图8所示，横轴各数字表示不同剂量的1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮，数字上标“+”表示各组联合表柔比星，这其中0+表示单独用表柔比星组。不难发现，单独用表柔比星的情况下，L02细胞增殖率显著低于HepG2组(p<0.05)，而随着1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮的浓度不断增加，表柔比星的选择性杀灭作用液逐渐增强，但高剂量的1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮(即图1、图2中的600μM)对两者细胞的增殖均具有显著的抑制作用。
经改良寇氏法，固定表阿霉素浓度为0.1μM，利用本发明给出的IC50(详见表1),选用1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮的浓度为300μM，可有效抑制肝癌细胞系增殖，此剂量作用下，正常细胞系尚有60％左右的增殖率。
表1本发明所用给药方案钙剂的半数抑制浓度(μM)
1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮浓度
L02 466.97[421.41,523.68]
HepG2 339.45[287.17,414.76]
SMMC 327.06[295.34,365.69]
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮在制备能提升肿瘤细胞的活性氧水平的抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括化疗药物及其增强剂；所述1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮用作化疗药物的增强剂；所述化疗药物为表柔比星，所述肿瘤细胞为肝癌细胞。
2.如权利要求1所述的1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮在制备能提升肿瘤细胞的活性氧水平的抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述增强剂与化疗药物配制成混合溶液使用。
3.如权利要求2所述的1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮在制备能提升肿瘤细胞的活性氧水平的抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮与化疗药物质量比为430～3436:1。
4.如权利要求3所述的1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮在制备能提升肿瘤细胞的活性氧水平的抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述增强剂在混合溶液中的浓度为75～600μmol/L。
5.如权利要求4所述的1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮在制备能提升肿瘤细胞的活性氧水平的抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述化疗药物在混合溶液中的浓度为0.1μmol/L。
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