CN107296827A - 一种抗甲型h1n1流感药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物领域，公开了一种抗甲型H1N1流感药物组合物及其应用。所述药物组合物包括海洋生物和中药组合物。本发明采用七种天然药物制成一种高效、安全的药物组合物，具有抗甲型H1N1流感的功效，疗效好且对人体无毒副作用和药物依赖性，优于现有的药物制剂产品，能够广泛应用于抗甲型H1N1流感药物的制备中。

Description

一种抗甲型H1N1流感药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物领域，特别涉及一种抗甲型H1N1流感药物组合物及其应用。
背景技术
甲型H1N1流感为人畜共患的急性呼吸道传染病，其病原体是一种新型的甲型H1N1流感病毒，属于正粘科，是单链的负链RNA病毒。与以往或目前的季节性流感病毒不同，该病毒毒株包含有猪流感、禽流感和人流感三种流感病毒的基因片段。人群对甲型H1N1流感病毒普遍易感，并可以人传染人，人感染甲流后的早期症状与普通流感相似，包括发热、咳嗽、喉痛、身体疼痛、头痛、发冷和疲劳等症状。若个体身体素质较差，自身免疫力低，患者感染该病毒后病情可快速进展，突然高热、肺炎，甚至呼吸衰竭、器官损伤并引发很多并发症，危及生命。2009年开始，甲型H1N1流感在全球范围内流行，仅2009年一年，甲型H1N1流感在全球造成超过1万人死亡，引起了世界的恐慌。近年来，甲型H1N1流感或其变种病毒曾在多地引起流感疫情，但是能够对抗甲型H1N1流感的药物神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(达菲)则由罗氏公司掌握专利权，药物产能不足，且达菲毒副作用较大、不适用于青少年，多例对达菲耐药的甲流病例先后被发现，对人类健康造成了巨大威胁。因此，开发新型高效、低毒、不易耐药的抗甲型H1N1流感药物用于预防和治疗甲型H1N1流感具有重要的研究意义。
海洋生物资源丰富，是一个蕴藏众多高效药理活性物质的巨大宝库，特别是提取抗菌、抗病毒、心脑血管药和毒素的“蓝色药库”。海洋药物之所以对人类许多种疾病具有明显的疗效，主要是因为海洋生物物种之间的生态复杂，在竞争激烈的海洋环境可产生结构和活性多样的海洋天然产物。因此，深入挖掘海洋真菌抗甲型H1N1流感活性产物，进而开发新型抗流感药物，具有重要的理论意义和实践意义。
中医的辨证施治与中药复方配伍理论，也为抗甲型H1N1流感治疗提供了新的研究思路：中医辨证研究表明，甲型H1N1流感总体证候与普通季节性流感特点显著不同，表现出热毒重，夹湿邪，特征以毒、火、湿为主，提示治疗应注重清热解毒，透邪外出；中药复方配伍与西药单纯的抗病毒机制不同，绝非单味药效简单相加，“祛邪”的同时可以“扶正”，即在抗病毒的同时可以通过增强机体免疫力、保护机体组织器官，从而达到抗病毒感染的目的。中药药源广泛，针对病毒性感染疾病具有整体调节、多靶点治疗、毒副作用小、耐药性低等优势。目前中药抗病毒研究己经取得了很大的进展，随着对其作用研究的深入，多种抗甲型H1N1流感病毒感染中药相继被发现，为药物的临床抗菌治疗提供了理论依据。在多种重大传染性疾病如SARS病毒流行期间，我国运用中医药采取中西医结合防治取得了明显的效果，得到了世界卫生组织的肯定。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种抗甲型H1N1流感药物组合物及其应用，通过将海洋活性物质与中药相结合，使得所述药物组合物能显著抗甲型H1N1流感，安全性高，无毒副作用。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种药物组合物，包括海洋生物和中药组合物；其中，所述海洋生物包括海星和海藻；所述中药组合物包括牛蒡子、桑叶、金银花、连翘和黄芩。
在本发明的一些具体实施方案中，以质量份计，该药物组合物包括如下组分：
海洋生物 2～4份；
中药组合物 7～10份；
其中，所述海洋生物中所述海星与所述海藻的质量比为(1～3):(5～8)；所述中药组合物中牛蒡子、桑叶、金银花、连翘和黄芩的质量比为(6～10):(3～6):(4～7):(2～6):(5～8)。
在本发明的一些具体实施方案中，以质量份计，该药物组合物包括如下组分：
海洋生物 3份；
中药组合物 8份；
其中，所述海洋生物中所述海星与所述海藻的质量比为1:6；所述中药组合物中牛蒡子、桑叶、金银花、连翘和黄芩的质量比为7:4:5:4:6。
本发明还提供了所述药物组合物在制备抗流感的药物中的应用。
在本发明的一些具体实施方案中，所述流感为甲型H1N1流感。
本发明还提供了所述药物组合物的制备方法，取配方量的海洋生物和中药组合物，醇提，过滤，收集滤液。
在本发明的一些具体实施方案中，所述醇提为乙醇回流提取，用6～9倍于待提物总重的60～90％(v/v)乙醇回流提取2～3次，每次60min。
在本发明的一些具体实施方案中，所述收集滤液之后还包括浓缩的步骤；所述浓缩为于50～60℃，将所述滤液浓缩成稠膏，所述稠膏的相对密度为1.10～1.15。
本发明还提供了一种抗甲型H1N1流感的药物制剂，包括所述的药物组合物和药学上可接受的辅料。
在本发明的一些具体实施方案中，所述药物制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或口服液。
在服用本发明所述药物组合物与单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶抑制剂利巴韦林比较用于抑制体外犬肾MDCK细胞甲型H1N1流感病毒发现，药物组合物抑制活性优于利巴韦林；在小鼠滴鼻感染肺炎试验中，本发明所述药物组合物能明显降低肺组织的病毒载量与肺指数，对肺组织内甲型H1N1流感病毒的抑制率较高，且该药物组合物能够极大的提高感染甲型H1N1流感的小鼠存活率，延长患病小鼠的平均生存时间。因此，本发明所述药物组合物具有极大的临床应用潜力。
本发明药物组合物在小鼠体外L929细胞毒性试验结果表明，该提取物对小鼠L929细胞无细胞毒性；同时，在对本发明所述药物组合物的小鼠急性毒性和长期毒性的研究中未发现本发明所述药物组合物没有任何不良反应，对各器官无损伤。在临床试验中，本发明所述药物组合物抗甲型H1N1流感药效高，且不易产生耐药性，无毒副作用和药物依赖性。
本发明合理优化配方，采用海洋活性物质与中药精致而成一种高效、安全的药物组合物，具有抗甲型H1N1流感的功效，可有效预防和治疗甲型H1N1感染，并且对人体无毒副作用和药物依赖性，优于现有的药物制剂产品，可以广泛应用于预防和治疗甲型H1N1感染的药物制备中。
具体实施方式
本发明公开了一种抗甲型H1N1流感药物组合物及其应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
一种抗甲型H1N1流感的药物组合物，由以下重量份的原料药制成：
海洋生物提取物2-4份，中药组合物提取物7-10份，其中海洋生物由海星与海藻组成，质量比为(1～3):(5～8)，中药组合物由牛蒡子、桑叶、金银花、连翘、黄芩组成，质量比为(6～10):(3～6):(4～7):(2～6):(5～8)。上述提取物均由乙醇提取制成。
其中，所述原料药重量份数优选为：
海洋生物提取物3份，中药组合物提取物8份；所述海洋生物中所述海星与所述海藻的质量比为1:6；所述中药组合物中牛蒡子、桑叶、金银花、连翘和黄芩的质量比为7:4:5:4:6。
针对现有药物制剂产品对抗甲型H1N1流感疗效不理想、西药耐药性及毒副作用较大的缺陷，本发明合理优化配方，选择海洋活性物质与中药精制而成一种全新的药物组合物，在保证安全的前提下，对甲型H1N1流感具有较好的治疗效果，并且可以预防耐药性产生。
本发明药物组合物是在中医药复方配伍理论指导下，根据现代中医药学对抗甲型H1N1流感的研究成果，结合申请人多年研究实践经验，筛选出能够抗甲型H1N1流感的药物组合物，根据中医理论组方，按照一定的重量组方而成的。海洋生物提取物具有抗甲型H1N1流感的活性，可以在低浓度下有效降低甲型H1N1流感病毒毒力，减弱其侵袭力和致病力；牛蒡子属于解表药中发散风热药，具有疏散风热，宣肺透疹，利咽散结，解毒消肿之功效，因此在治疗热毒重、夹湿邪的甲型H1N1流感的复方中药中起着重要的作用；桑叶一直是治疗风热感冒的良药，有疏散风热，清肺润燥，清肝明目的功效，能够有效缓解甲型H1N1流感肺热燥咳、头晕头痛、目赤昏花的症状；金银花自古被誉为清热解毒的良药，既能宣散风热，还善清解血毒，主治外感风热或温病发热、热毒血痢等多种感染性疾病；连翘能够清热解毒，散结消肿，对于治疗咽喉肿痛、肺部脓肿有奇效，是抗甲型H1N1流感药物的优选药材；黄芩有泻实火、除湿热之功效，可治疗壮热烦渴、肺热咳嗽、湿热泻痢，是治疗夹湿邪疾病的常用药材。
上述各种原料药相互配伍、协同作用，可有效降低甲型H1N1流感病毒的致病性与侵袭力，同时提高机体的免疫力与自身保护能力，最终达到治疗甲型H1N1流感的目的。此外，该药物组合物既无任何毒性和药物依赖性，且不易产生耐药性，可应用在制备抗甲型H1N1流感的药物中。
在制备抗甲型H1N1流感药物的应用中，本发明所述药物组合物可按本领域常规制剂方法制备成各种临床上常规制剂，例如，可以向本发明有效量的药物组合物中加入药学上可接受辅料(例如崩解剂、润滑剂、黏合剂、分散剂等)，制备成各种口服药剂，如片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或口服液，对甲型H1N1流感具有预防和治疗作用。
对于本领域技术人员来说，在知晓活性成分的情况下，可根据常规制剂方法，轻易的制成各种药剂产品，同时在制备中所采用的辅料也为本领域所公知，如羧甲基淀粉钠、蔗糖粉、蜂蜜、芝麻油等。
本发明还提供一种抗甲型H1N1流感的药物组合物的制备方法，以重量份计，称取海洋生物提取物2～4份，中药组合物提取物7～10份；所述海洋生物中所述海星与所述海藻的质量比为(1～3):(5～8)；所述中药组合物中牛蒡子、桑叶、金银花、连翘和黄芩的质量比为(6～10):(3～6):(4～7):(2～6):(5～8)。
其中，所述原料药重量份数优选为：
海洋生物提取物3份，中药组合物提取物8份；所述海洋生物中所述海星与所述海藻的质量比为1:6；所述中药组合物中牛蒡子、桑叶、金银花、连翘和黄芩的质量比为7:4:5:4:6。
本发明所述制备方法中海洋生物提取物和中药组合物提取物均是采用乙醇提取得到的，所采用的乙醇提取方法为本领域常规提取方法，可以是渗漉法、浸渍法或回流提取法，作为优选，本发明所述制备方法优选乙醇回流提取原料药，操作步骤进一步优选为：
用6-9倍于待提物总重的60-90％乙醇，更优选为70％乙醇，回流提取2-3次，每次60min。
此外，为了便于本发明所述药物组合物更方便的制成各种药剂，本发明所述制备方法还包括：
在50-60℃，将经乙醇提取后所得的滤液浓缩成稠膏。
其中，所述稠膏的相对密度优选为1.10～1.15。
在服用本发明所述药物组合物与单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶抑制剂利巴韦林比较用于抑制体外犬肾MDCK细胞甲型H1N1流感病毒发现，药物组合物抑制活性优于利巴韦林；在小鼠滴鼻感染肺炎试验中，本发明所述药物组合物能明显降低肺组织的病毒载量与肺指数，对肺组织内甲型H1N1流感病毒的抑制率较高，且该药物组合物能够极大的提高感染甲型H1N1流感的小鼠存活率，延长患病小鼠的平均生存时间。因此，本发明所述药物组合物具有极大的临床应用潜力。
本发明药物组合物在小鼠体外L929细胞毒性试验结果表明，该提取物对小鼠L929细胞无细胞毒性；同时，在对本发明所述药物组合物的小鼠急性毒性和长期毒性的研究中未发现本发明所述药物组合物没有任何不良反应，对各器官无损伤。在临床试验中，本发明所述药物组合物抗甲型H1N1流感药效高，且不易产生耐药性，无毒副作用和药物依赖性。
本发明合理优化配方，采用一种海洋活性物质与五种中药精致而成一种高效、安全的药物组合物，具有抗甲型H1N1流感的功效，可有效预防和治疗甲型H1N1感染，并且对人体无毒副作用和药物依赖性，优于现有的药物制剂产品，可以广泛应用于预防和治疗甲型H1N1感染的药物制备中。
本发明提供的药物组合物及其应用中所用原料及试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：制备本发明所述药物组合物的胶囊剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物30、中药组合物提取物80；
取海洋生物(配比为海星1份与海藻6份)、中药组合物(配比为牛蒡子7份、桑叶4份、金银花5份、连翘4份、黄芩6份)，分别加入7倍于待提物总重的70％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在55℃减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药(海洋生物提取物和中药组合物提取物)。按上述重量称取原料药，加入羧甲淀粉钠，充分混匀，制成颗粒，装入1号胶囊，即得胶囊剂。
实施例2：制备本发明所述药物组合物的片剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物20、中药组合物提取物70；
取海洋生物(配比为海星1份与海藻8份)、中药组合物(配比为牛蒡子6份、桑叶3份、金银花7份、连翘2份、黄芩5份)，分别加入6倍于待提物总重的90％乙醇回流提取3次，每次60min，过滤，将滤液在50℃减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入羧甲淀粉钠，充分混匀，送入压片机制成片剂。
实施例3：制备本发明所述药物组合物的颗粒剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物40、中药组合物提取物100；
取海洋生物(配比为海星3份与海藻5份)、中药组合物(配比为牛蒡子10份、桑叶6份、金银花4份、连翘2份、黄芩8份)，分别加入9倍于待提物总重的60％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在60℃减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入蔗糖粉和羧甲淀粉钠的混合物，混匀，制成颗粒剂。
实施例4：制备本发明所述药物组合物的丸剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物40、中药组合物提取物70；
取海洋生物(配比为海星3份与海藻8份)、中药组合物(配比为牛蒡子6份、桑叶3份、金银花7份、连翘6份、黄芩6份)，分别加入8倍于待提物总重的70％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在55℃减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入纯芝麻油或者蜂蜜混匀，送至离心造丸机中制成丸剂。
实施例5：制备本发明所述药物组合物的胶囊剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物30、中药组合物提取物80；
取海洋生物(配比为海星1份与海藻5份)、中药组合物(配比为牛蒡子7份、桑叶4份、金银花5份、连翘4份、黄芩6份)，分别加入7倍于待提物总重的70％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在55℃减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药(海洋生物提取物和中药组合物提取物)。按上述重量称取原料药，加入羧甲淀粉钠，充分混匀，制成颗粒，装入1号胶囊，即得胶囊剂。
实施例6：本发明所述药物组合物对甲型H1N1流感病毒抑制活性试验
选用实施例1中制备的药物组合物稠膏，溶解于DMSO中，制备成相应浓度的溶液。甲型H1N1A/California/07/2009流感病毒接种于犬肾MDCK细胞96孔培养板中，34℃、5％CO2培养3d后观察细胞病变。弃上清液加入100μL 0.5％中性红(Sigma)37℃避光作用1h，PBS洗涤3次，每孔加入100μL乙酸乙醇(1％乙酸-50％乙醇)于酶标仪540nm读取吸光度值，并计算甲型H1N1流感病毒的组织半数感染剂量(TCID50)。于长成单层的MDCK细胞96孔培养板中，加入100倍的TCID50病毒，37℃、5％CO2吸附2h，吸去病毒，受试药物用无血清DMEM培养基配制，从最大安全浓度起始2倍系列稀释，加入到板中，34℃、5％CO2培养3d，观察细胞病变。去上清液，加入0.5％中性红，每孔100μL，37℃、5％CO2作用1h。弃去中性红，PBS(PH7.2)洗涤3次，弃去96孔培养板中液体，加入乙酸乙醇(1％乙酸-50％乙醇)，每孔100μL，室温放置15min，540nm测定A值，阳性对照选用利巴韦林。计算药物抑制病毒半数有效浓度(IC50)。
表1药物对甲型H1N1流感病毒抑制活性
注：每个实验重复3次，与利巴韦林比较*P＜0.05，**P＜0.01
由实验结果可知，在犬肾MDCK细胞水平上，本发明药物组合物对甲型H1N1流感病毒的抑制病毒半数有效浓度IC50低于阳性对照利巴韦林。因此，本发明所述的药物组合物对甲型H1N1流感病毒抑制活性高，可以应用于抑制甲型H1N1流感病毒感染。
取实施例2～5制得的药物制剂进行上述试验，试验结果与实施例1制得的药物制剂的结果无显著差异(P＞0.05)。表明本发明提供的药物组合物及药物制剂对甲型H1N1流感病毒抑制活性高，可以应用于抑制甲型H1N1流感病毒感染。
实施例7：本发明所述药物组合物对小鼠抗甲型H1N1流感的药学试验
1、试验动物：昆明种小鼠290只，购自海南医学院实验动物中心，雌雄各半，平均体重为20g。
2、小鼠滴鼻感染肺炎试验：①甲型H1N1流感病毒对小鼠滴鼻感染的半数致死量(LD50)测定：将50只小鼠采用乙醚轻度麻醉，将甲型H1N1A/California/07/2009流感病毒稀释为5个稀释度：原液、10-1～10-4TCID50(组织半数感染剂量)，每个滴度10只小鼠。每只小鼠鼻孔内均匀滴入50μL病毒液，感染小鼠。感染后观察2周，计算小鼠LD50。②药物对甲型H1N1流感病毒感染小鼠肺炎试验：小鼠240只，随机分为6组：对照组，感染模型组，利巴韦林组，药物组合物2个剂量组，每组约40只。除对照组外，其余各组小鼠以病毒10LD50滴鼻感染，2h后分别给药。感染当天开始，按剂量分别连续给各组小鼠灌胃服药物或蒸馏水1周，每天一次。③小鼠肺组织病毒载量分析：小鼠连续给药5d，末次给药后4h，存活小鼠每组随机取10只脱颈椎处死，称体质量，解剖取全肺称质量，计算小鼠肺指数(肺指数＝肺质量/体质量×100)，肺组织进行病毒载量分析。④药物对甲型H1N1流感病毒感染小鼠死亡的保护作用：剩下的每组小鼠连续给药并观察2周，记录小鼠的死亡数及生存时间，计算存活率及生命延长率[生命延长率＝(给药组平均生存时间-模型组平均生存时间)/模型组平均生存时间]。
根据实验小鼠记录结果，甲型H1N1流感病毒对小鼠滴鼻感染的LD50为10-1.22TCID50。其他试验结果见表2、表3。
表2药物对小鼠肺组织病毒载量的影响
注：与对照组比较ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01；与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
表3药物对小鼠死亡的保护作用
注：与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
研究结果表明，本发明所述的药物组合物(实施例1组合物颗粒)在小鼠滴鼻感染肺炎试验的治疗中，能明显降低肺组织的病毒载量与肺指数，对肺组织内甲型H1N1流感病毒的抑制率较高，在用药低浓度下对肺炎药效甲型H1N1流感较优；药物组合物还能极大的提高感染甲型H1N1流感的小鼠存活率，延长患病小鼠的平均生存时间。因此动物实验表明，本发明所述的药物组合物具有极高的治疗甲型H1N1流感病毒应用潜力。
取实施例2～5制得的药物制剂进行上述试验，试验结果与实施例1制得的药物制剂的结果无显著差异(P＞0.05)。表明本发明提供的药物组合物及药物制剂能明显降低肺组织的病毒载量与肺指数，对肺组织内甲型H1N1流感病毒的抑制率较高，还能极大的提高感染甲型H1N1流感的小鼠存活率，延长患病小鼠的平均生存时间。因此动物实验表明，本发明所述的药物组合物具有极高的治疗甲型H1N1流感病毒应用潜力。
实施例8：本发明所述药物组合物毒性研究
1、小鼠体外成纤维细胞L929毒性试验
取对数生长期的小鼠成纤维细胞L929细胞，消化成单细胞悬液后分别接种于6块96孔板中。每板接种6行×5列的细胞矩阵，其余各孔不加细胞仅加D-Hank’s液以保持湿度。每孔加4000个细胞，置37℃恒温培养过夜。弃上清，于96孔板的第1列(C1)中仅加入乙醇-细胞维持液(乙醇：体积分数为2％胎牛血清＝1:10)，第2列(C2)中加入终浓度为2μg/mL阿糖胞苷的乙醇-细胞维持液，第3～5列(C3～5)均为实施例1制得的药物组合物的乙醇-细胞维持溶液，加相应浓度100μL孔。培养3d后，MTT法检测细胞生长情况，计算对小鼠成纤维细胞L929相对增殖率(RGR)的影响，实验结果见表4。
表4药物组合物小鼠L929毒性试验
注：*P<0.05，**P<0.01，与阴性对照组相比
实验结果表明，药物组合物对小鼠L929细胞在低浓度至高浓度均无任何毒性，属无毒级。
取实施例2～5制得的药物制剂进行上述试验，试验结果与实施例1制得的药物制剂的结果无显著差异(P＞0.05)。表明本发明提供的药物组合物及药物制剂对小鼠L929细胞在低浓度至高浓度均无任何毒性，属无毒级。
2、急性毒性研究
采用最大耐受剂量法对小鼠进行急性毒性研究。取昆明种小鼠，实验前禁食16h，不限制饮水。选小鼠20只，雌雄各半，体重18.0～22.0g。小鼠的灌胃容量为20mL/kg，受试的本发明药物(实施例1所制备的药物组合物颗粒)浓度为500mg/mL，24h内以受试物对小鼠灌胃2次。染毒后，观察动物的一般状况、中毒表现及死亡情况，观察期为14d。实验结束时称动物体重，处死动物进行解剖，对各个器官进行病理性检查。按最大耐受剂量法求得雌雄小鼠急性经口最大耐受剂量(MTD)，并进行急性毒性分级。实验结果见表5。
表5本发明药物组合物小鼠急性毒性试验结果
性别 剂量(g/kg) 数量(只) 始体重(g) 终体重(g) 死亡数 MTD(g/kg)
雄 20.0 10 19.2±0.7 34.3±1.7 0 ＞20.0
雌 20.0 10 19.5±0.4 33.5±1.6 0 ＞20.0
实验小鼠在给药后，第一天所有动物均出现少量腹泻，第二天恢复。其它时间生长良好，活动正常，毛色光泽度好，未见明显中毒症状和死亡。到期处死动物进行解剖检查，对各个器官进行病理性检查，未发现脏器病变。因此，本发明所述药物组合物对雌雄小鼠经口最大耐受剂量(MTD)均大于20.0g/kg体重，属无毒级。
取实施例2～5制得的药物制剂进行上述试验，试验结果与实施例1制得的药物制剂的结果无显著差异(P＞0.05)。表明本发明提供的药物组合物及药物制剂对雌雄小鼠经口最大耐受剂量(MTD)均大于20.0g/kg体重，属无毒级。
3、长期毒性研究
取昆明种小鼠，按中、大剂量组(4g/kg，8g/kg)灌胃给予本发明药物(实施例1所制备的药物组合物颗粒)，每天1次，连续给药14天后，测定小鼠体重、心功能、肝功能、肾功能、心电图等指标，给药组分别与对照组比较，未见明显异常。病理学检查心、肝、肾、脾、肺、胃、十二指肠、大肠、小肠、肾上腺和生殖器等脏器，给药组分别与对照组比较，均未见明显中毒性改变。以上结果表明本发明所述药物组合物安全无毒，可用于临床。
取实施例2～4制得的药物制剂进行上述试验，试验结果与实施例1制得的药物制剂的结果无显著差异(P＞0.05)。表明本发明提供的药物组合物及药物制剂安全无毒，可用于临床。
实施例9：本发明所述药物组合物的临床试验
1、试验对象资料
6例患者：年龄10-45岁之间，以16岁以下儿童居多，占5例；男性4例，女性2例。
2、治疗方法：口服本发明所述的药物组合物(实施例1组合物胶囊剂)，口服，用量为1.5g/次，一日3～4次。
3、观察结果见表6。
表6本发明药物组合物对甲型H1N1流感临床疗效
结果表明，经口服本发明药物胶囊剂，治疗效果明显，病情均得到了有效控制。服药7天，有5位患者甲型H1N1流行性感冒症状即可消失，继续服药并留院观察5天内不再复发，痊愈率88.3％；服药10天，患病较重的甲型H1N1患者症状消失，留院观察5天内不再复发，痊愈率100％。值得注意的是，甲型H1N1流感患者应及时进行抗病毒治疗，开始给药时间应尽可能在发病48h以内(以36h内为最佳)。虽然感染甲型H1N1流感后个体恢复速度与患者年龄、身体素质和发现治疗速度有紧密关联，但数据仍能证明，服用本发明药物组合物可以明显加快甲型H1N1流感的恢复速度，且能有效防止复发。
4、毒副作用观察结果：本发明药物组合物所治疗的6例患者，没有一例患者出现任何不良反应，说明本发明药物对人体是安全的。
上述临床观察结果表明本发明药物组合物治疗抗甲型H1N1流感症疗效显著，无毒副作用，无药物依赖性，用药安全，具有实际的临床意义。
取实施例2～5制得的药物制剂进行上述试验，试验结果与实施例1制得的药物制剂的结果无显著差异(P＞0.05)。表明本发明提供的药物组合物及药物制剂治疗抗甲型H1N1流感症疗效显著，无毒副作用，无药物依赖性，用药安全，具有实际的临床意义。
因此，本发明所述药物组合物可有效应用于抗甲型H1N1流感，疗效显著。
对比例1：制备胶囊剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):中药组合物提取物80；
取中药组合物(配比为牛蒡子7份、桑叶4份、金银花5份、连翘4份、黄芩6份)，加入7倍于待提物总重的70％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在55℃减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药(海洋生物提取物和中药组合物提取物)。按上述重量称取原料药，加入羧甲淀粉钠，充分混匀，制成颗粒，装入1号胶囊，即得胶囊剂。
对比例2：制备片剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物20；
取海洋生物(配比为海星1份与海藻6份)，加入6倍于待提物总重的90％乙醇回流提取3次，每次60min，过滤，将滤液在50℃减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入羧甲淀粉钠，充分混匀，送入压片机制成片剂。
对比例3：制备颗粒剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物40、中药组合物提取物100；
取海洋生物(海藻6份)、中药组合物(配比为牛蒡子10份、桑叶6份、金银花4份、连翘2份、黄芩8份)，分别加入9倍于待提物总重的60％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在60℃减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入蔗糖粉和羧甲淀粉钠的混合物，混匀，制成颗粒剂。
对比例4：制备丸剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物40、中药组合物提取物70；
取海洋生物(海星1份)、中药组合物(配比为牛蒡子6份、桑叶3份、金银花7份、连翘6份、黄芩6份)，分别加入8倍于待提物总重的70％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在55℃减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入纯芝麻油或者蜂蜜混匀，送至离心造丸机中制成丸剂。
对比例5：制备颗粒剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物40、中药组合物提取物100；
取海洋生物(配比为海星1份与海藻6份)、中药组合物(配比为桑叶6份、金银花4份、连翘2份、黄芩8份)，分别加入9倍于待提物总重的60％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在60℃减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入蔗糖粉和羧甲淀粉钠的混合物，混匀，制成颗粒剂。
对比例6：制备丸剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物40、中药组合物提取物70；
取海洋生物(配比为海星1份与海藻6份)、中药组合物(配比为牛蒡子6份、金银花7份、连翘6份、黄芩6份)，分别加入8倍于待提物总重的70％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在55℃减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入纯芝麻油或者蜂蜜混匀，送至离心造丸机中制成丸剂。
对比例7：制备丸剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物40、中药组合物提取物70；
取海洋生物(配比为海星1份与海藻6份)、中药组合物(配比为牛蒡子6份、桑叶3份、连翘6份、黄芩6份)，分别加入8倍于待提物总重的70％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在55℃减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入纯芝麻油或者蜂蜜混匀，送至离心造丸机中制成丸剂。
对比例8：制备丸剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物40、中药组合物提取物70；
取海洋生物(配比为海星1份与海藻6份)、中药组合物(配比为牛蒡子6份、桑叶3份、金银花7份、黄芩6份)，分别加入8倍于待提物总重的70％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在55℃减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入纯芝麻油或者蜂蜜混匀，送至离心造丸机中制成丸剂。
对比例9：制备丸剂
按下述重量称取各原料药(单位：g):海洋生物提取物40、中药组合物提取物70；
取海洋生物(配比为海星1份与海藻6份)、中药组合物(配比为牛蒡子6份、桑叶3份、金银花7份、连翘6份)，分别加入8倍于待提物总重的70％乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在55℃减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，得到原料药。按上述重量称取原料药，加入纯芝麻油或者蜂蜜混匀，送至离心造丸机中制成丸剂。
实施例19
实验组1～5：实施例1～5获得的药物制剂；
对照组1～9：对比例1～9获得的药物制剂；
取上述实验组和对照组获得的药物制剂进行药效试验，试验方法同实施例6～实施例9，结果见表7～表9。
表7药物对甲型H1N1流感病毒抑制活性
注：每个实验重复3次，与利巴韦林比较*P＜0.05，**P＜0.01；
与对照组1～9比较，#P＜0.05，##P＜0.01；
由实验结果可知，在犬肾MDCK细胞水平上，本发明药物组合物对甲型H1N1流感病毒的抑制病毒半数有效浓度IC50显著(P＜0.05)或极显著(P＜0.01)低于阳性对照利巴韦林。因此，本发明所述的药物组合物对甲型H1N1流感病毒抑制活性高，可以应用于抑制甲型H1N1流感病毒感染。与对照组1～9比较，本发明药物组合物对甲型H1N1流感病毒的抑制病毒半数有效浓度IC50显著(P＜0.05)或极显著(P＜0.01)低于对照组，表明本发明提供的药物组合物对甲型H1N1流感病毒抑制活性高，取得了预料不到的技术效果。
表8药物对小鼠肺组织病毒载量的影响
注：与空白对照组比较ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01；
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；
与对照组1～9比较，#P＜0.05，##P＜0.01；
表9药物对小鼠死亡的保护作用
注：与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；
与对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；
研究结果表明，与对照组1～9相比，本发明所述的药物组合物(实施例1～5提供的药物制剂)在小鼠滴鼻感染肺炎试验的治疗中，能明显降低肺组织的病毒载量与肺指数，对肺组织内甲型H1N1流感病毒的抑制率较高，在用药低浓度下对肺炎药效甲型H1N1流感较优；药物组合物还能极大的提高感染甲型H1N1流感的小鼠存活率，延长患病小鼠的平均生存时间。因此动物实验表明，本发明所述的药物组合物具有极高的治疗甲型H1N1流感病毒应用潜力。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，包括海洋生物和中药组合物；其中，所述海洋生物包括海星和海藻；所述中药组合物包括牛蒡子、桑叶、金银花、连翘和黄芩。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：
海洋生物 2～4份；
中药组合物 7～10份；
其中，所述海洋生物中所述海星与所述海藻的质量比为(1～3):(5～8)；所述中药组合物中牛蒡子、桑叶、金银花、连翘和黄芩的质量比为(6～10):(3～6):(4～7):(2～6):(5～8)。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：
海洋生物 3份；
中药组合物 8份；
其中，所述海洋生物中所述海星与所述海藻的质量比为1:6；所述中药组合物中牛蒡子、桑叶、金银花、连翘和黄芩的质量比为7:4:5:4:6。
4.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物在制备抗流感的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述流感为甲型H1N1流感。
6.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，取配方量的海洋生物和中药组合物，醇提，过滤，收集滤液。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述醇提为乙醇回流提取，用6～9倍于待提物总重的60～90％(v/v)乙醇回流提取2～3次，每次60min。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述收集滤液之后还包括浓缩的步骤；所述浓缩为于50～60℃，将所述滤液浓缩成稠膏，所述稠膏的相对密度为1.10～1.15。
9.一种抗甲型H1N1流感的药物制剂，其特征在于，包括如权利要求1至3任一项所述的药物组合物和药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求9所述药物制剂，其特征在于，其为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或口服液。
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