CN107266371A - 一种嘧啶类化合物的制备方法 - Google Patents
一种嘧啶类化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107266371A CN107266371A CN201610212993.8A CN201610212993A CN107266371A CN 107266371 A CN107266371 A CN 107266371A CN 201610212993 A CN201610212993 A CN 201610212993A CN 107266371 A CN107266371 A CN 107266371A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- prepare compound
- solvent
- temperature
- mixtures
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种嘧啶类化合物6‑氯‑2‑(4‑溴苯基)嘧啶‑4‑羧酸甲酯的制备方法,以草酸二乙酯为起始原料,经过缩合、关环、氯化、酯化得到目标产物,该化合物是重要的医药中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法,特别涉及一种嘧啶类化合物6-氯-2-(4-溴苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制备方法。
技术背景
化合物6-氯-2-(4-溴苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯,结构式为:
本化合物6-氯-2-(4-溴苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前6-氯-2-(4-溴苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯的合成较为困难。因此,需要开发一个原料易得,操作方便,反应易于控制,总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种制备6-氯-2-(4-溴苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯的方法,以草酸二乙酯为起始原料,经过缩合、关环、氯化、酯化得到目标产物5,合成步骤如下:
(1)以草酸二乙酯为起始原料,经过缩合反应得到2;
(2)把2进行关环反应,得到3;
(3)把3进行氯化反应得到4;
(4)把4进行酯化反应得到5;
在一优选的实施方式中,所述的缩合反应制备化合物2所用的碱选自乙醇钠;所述的关环反应制备化合物3所用的碱选自氢氧化钠;所述的氯化反应制备化合物4所用的试剂选自三氯氧磷;所述的酯化反应制备化合物5所用的试剂选自对甲基苯磺酸与甲醇。
在一优选的实施方式中,所述的缩合反应制备化合物2所用的溶剂选自四氢呋喃;所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自水;所述的氯化反应制备化合物4所用的溶剂选自三氯氧磷;所述的酯化反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇。
在一优选的实施方式中,所述的缩合反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度;所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度;所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度;所述的酯化反应制备化合物5所用的温度是室温。
本发明涉及一种6-氯-2-(4-溴苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制备方法,目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)草酰乙酸二乙酯的合成
把30g乙酸乙酯加入到400ml无水四氢呋喃中,加入46g乙醇钠,加热回流1小时, 冷却至室温,再加入50g草酸二乙酯,回流搅拌4小时,浓缩再加入乙酸乙酯和水,分液、干燥、浓缩,剩余物上柱分离得到38g草酰乙酸二乙酯。
(2)6-羟基-2-(4-溴苯基)嘧啶-4-羧酸乙酯的合成
把35g草酰乙酸二乙酯加入到500ml水中,再加入16g氢氧化钠和41g 4-溴苯甲脒,加热回流搅拌5小时,再冷却至室温,加入乙酸乙酯萃取,分液、干燥、浓缩,剩余物上硅胶柱分离得22g 6-羟基-2-(4-溴苯基)嘧啶-4-羧酸乙酯。
(3)6-氯-2-(4-溴苯基)嘧啶-4-羧酸的合成
把20g 6-羟基-2-(4-溴苯基)嘧啶-4-羧酸乙酯加入到120ml三氯氧磷中,加热回流搅拌2小时,室温搅拌6小时,浓缩除去三氯氧磷,剩余物倒入冰水中,加入乙酸乙酯萃取,干燥、浓缩,剩余物上硅胶柱分离得12g 6-氯-2-(4-溴苯基)嘧啶-4-羧酸。
(4)6-氯-2-(4-溴苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯的合成
把10g 6-氯-2-(4-溴苯基)嘧啶-4-羧酸加入到150ml甲醇中,加入0.5g对甲苯磺酸,室温搅拌12小时,浓缩除去甲醇,加入乙酸乙酯和水萃取,干燥、浓缩,剩余物上硅胶柱分离得8g 6-氯-2-(4-溴苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯。
Claims (5)
1.一种制备嘧啶类化合物6-氯-2-(4-溴苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制备方法,以草酸二乙酯为起始原料,经过缩合、关环、氯化、酯化得到目标产物5,合成路线如下。
2.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的缩合反应制备化合物2所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氨基锂、二异丙基氨基锂、叔丁基锂、正丁基锂中的一种或几种的混合物;所述的关环反应制备化合物3所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或几种的混合物中的一种或几种的混合物;所述的氯化反应制备化合物4所用的试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷中的一种或几种的混合物;所述的酯化反应制备化合物5所用的试剂选自对甲基苯磺酸、原甲酸三甲酯、氯化亚砜、甲醇中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的缩合反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物;所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物;所述的氯化反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三氯氧磷、氯化亚砜中的一种或几种的混合物;所述的酯化反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的缩合反应制备化合物2所用的反应温度是0℃~溶剂的回流温度;所述的关环反应制备化合物3所用的温度是0℃~溶剂的回流温度;所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是0℃~溶剂的回流温度;所述的酯化反应制备化合物5所用的温度是0℃~溶剂的回流温度。
5.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的缩合反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度;所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度;所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度;所述的酯化反应制备化合物5所用的温度是室温。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610212993.8A CN107266371A (zh) | 2016-04-07 | 2016-04-07 | 一种嘧啶类化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610212993.8A CN107266371A (zh) | 2016-04-07 | 2016-04-07 | 一种嘧啶类化合物的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107266371A true CN107266371A (zh) | 2017-10-20 |
Family
ID=60051859
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610212993.8A Withdrawn CN107266371A (zh) | 2016-04-07 | 2016-04-07 | 一种嘧啶类化合物的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107266371A (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101910184A (zh) * | 2007-11-08 | 2010-12-08 | 西特里斯药业公司 | 可溶性噻唑并吡啶 |
CN102503825A (zh) * | 2011-11-11 | 2012-06-20 | 上海华谊(集团)公司 | 药物中间体丁酮二酸二酯类化合物的制备方法 |
CN103254137A (zh) * | 2007-08-30 | 2013-08-21 | 陶氏益农公司 | 2-(取代的苯基)-6-氨基-5-烷氧基、硫代烷氧基和氨基烷基嘧啶-4-羧酸衍生物及其作为除草剂的用途 |
-
2016
- 2016-04-07 CN CN201610212993.8A patent/CN107266371A/zh not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103254137A (zh) * | 2007-08-30 | 2013-08-21 | 陶氏益农公司 | 2-(取代的苯基)-6-氨基-5-烷氧基、硫代烷氧基和氨基烷基嘧啶-4-羧酸衍生物及其作为除草剂的用途 |
CN101910184A (zh) * | 2007-11-08 | 2010-12-08 | 西特里斯药业公司 | 可溶性噻唑并吡啶 |
CN102503825A (zh) * | 2011-11-11 | 2012-06-20 | 上海华谊(集团)公司 | 药物中间体丁酮二酸二酯类化合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
何敬文: "《药物合成反应》", 31 December 1995, 中国医药科技出版社 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103819450B (zh) | 一种苯甲酸阿格列汀的新制备方法 | |
CN104447620B (zh) | 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备方法 | |
CN107400091A (zh) | 一种2-取代嘧啶衍生物的制备方法 | |
CN107266371A (zh) | 一种嘧啶类化合物的制备方法 | |
CN107286100A (zh) | 一种2-取代嘧啶衍生物的制备方法 | |
CN104628653A (zh) | 合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法 | |
CN107698517A (zh) | 一种2‑(4‑氟苯基)嘧啶衍生物的制备方法 | |
CN106854181A (zh) | 一种嘧啶化合物的制备方法 | |
CN106810538A (zh) | 一种2‑吡咯基嘧啶衍生物的制备方法 | |
CN106749039A (zh) | 一种2‑硝基嘧啶衍生物的制备方法 | |
CN104447567B (zh) | 一种1位取代苯并咪唑衍生物的制备方法 | |
CN107698528A (zh) | 一种三氮唑化合物的制备方法 | |
CN107400106A (zh) | 一种5-氟吡喃衍生物的制备方法 | |
CN109320513B (zh) | 一种合成曲美替尼的方法 | |
CN107286069A (zh) | 一种2-(4-氟苄基)吡咯烷的制备方法 | |
CN106831585A (zh) | 一种吡唑类化合物的制备方法 | |
CN107501236A (zh) | 一种2位取代苯并咪唑衍生物的制备方法 | |
CN104557672B (zh) | 一种1位取代哌啶衍生物的制备方法 | |
CN107778245A (zh) | 一种吡唑衍生物的合成工艺 | |
CN104803921A (zh) | 一种苯取代嘧啶衍生物的制备方法 | |
CN107163023A (zh) | 一种5‑溴嘧啶化合物的制备方法 | |
CN107400113A (zh) | 一种2-氯嘧啶衍生物的制备方法 | |
CN107698556A (zh) | 一种2‑氯‑5‑(哌啶‑4‑基)嘧啶的制备方法 | |
CN104725331A (zh) | 5-氟苯并[d]恶唑-2-腈的制备方法 | |
CN108117538A (zh) | 一种吡啶连吡唑化合物的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20171020 |