CN107236038B - 微晶纤维素提高蛋白质澄清度的方法及其产品和应用 - Google Patents

微晶纤维素提高蛋白质澄清度的方法及其产品和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物制药领域，具体而言，涉及一种微晶纤维素提高蛋白质澄清度的方法及其产品和应用。微晶纤维素在提高蛋白质溶液的澄清度中的应用。一种提高静注人免疫球蛋白澄清度的方法，其包括用微晶纤维素吸附带有乳光的静注人免疫球蛋白使静注人免疫球蛋白澄清。通过利用微晶纤维素提高蛋白质溶液的澄清度，从而降低蛋白质溶液中杂质的含量或者去除蛋白质溶液中的乳光。本发明提供的应用与现有的低温乙醇工艺比较而言，微晶纤维素提高蛋白质溶液的澄清度，操作简单，微晶纤维素价格低廉，容易得到，降低整个流程的成本的同时减小操作的步骤及工艺的时间。

Description

微晶纤维素提高蛋白质澄清度的方法及其产品和应用
技术领域
本发明涉及生物制药领域，具体而言，涉及一种微晶纤维素提高蛋白质澄清度的方法及其产品和应用。
背景技术
人免疫球蛋白(Immunoglobulin，Ig)是人体对外来抗原(如细菌、病毒及其它毒素或异物)进行免疫应答的主要物质，又称抗体。再次免疫应答的主要抗体，具有中和毒素作用、中和病毒作用、调理作用、介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用等。
目前国内血液制品生产厂家制备静注人免疫球蛋白(pH4)的制备工艺均采用传统的低温乙醇工艺进行。目前在静注人免疫球蛋白制备工艺中通常采用反复多步低温乙醇沉淀方法实现对制品外观乳光的控制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种微晶纤维素提高蛋白质澄清度的方法及其产品和应用，其旨在提供一种新的提高蛋白质溶液的澄清度的方法。
本发明提供一种技术方案：
微晶纤维素在提高蛋白质溶液的澄清度中的应用。
在本发明较佳的实施例中，上述微晶纤维素作为提高蛋白质的澄清度的吸附剂的应用。
在本发明较佳的实施例中，上述蛋白质为免疫球蛋白。
在本发明较佳的实施例中，上述免疫球蛋白来源于人体血液。
在本发明较佳的实施例中，上述蛋白质为静注人免疫球蛋白或静注人免疫球蛋白的中间产物。
本发明还提供一种技术方案：
微晶纤维素于提高血浆蛋白澄清度的应用。
在本发明较佳的实施例中，上述微晶纤维素于消除血浆蛋白乳光中的应用。
一种提高静注人免疫球蛋白澄清度的方法，其包括用微晶纤维素吸附带有乳光的静注人免疫球蛋白使静注人免疫球蛋白澄清。
在本发明较佳的实施例中，还包括将吸附步骤后的微晶纤维素与静注人免疫球蛋白分离。
本发明还提供一种技术方案：
一种静注人免疫球蛋白，由上述的提高静注人免疫球蛋白澄清度的方法制得。
本发明实施例提供的微晶纤维素提高蛋白质澄清度的方法及其产品和应用的有益效果是：
本发明提供的这种方法、产品及应用，通过利用微晶纤维素提高蛋白质溶液的澄清度，从而降低蛋白质溶液中杂质的含量或者去除蛋白质溶液中的乳光。当上述蛋白质为静注人免疫球蛋白时，采用微晶纤维素对其澄清、纯化，最终得到的静注人免疫球蛋白能够达到国家标准。
本发明提供的应用与现有的低温乙醇工艺比较而言，采用微晶纤维素提高蛋白质溶液的澄清度，操作简单，微晶纤维素价格低廉，降低整个流程的成本的同时减小操作的步骤及工艺的时间。
具体实施方式
血浆来源的人免疫球蛋白制品按注射途径分为：静注人免疫球蛋白(IVIG)和肌肉注射人免疫球蛋白(IMIG)，其主要成分为免疫球蛋白G，它是最重要的血浆蛋白之一。随着国内国际市场对IVIG需求量的不断增多和IVIG临床适应症的不断扩展，IVIG的价值也将持续增加，市场前景广阔。因此，降低静注人免疫球蛋白制备过程的时间对于增加市场供应、缓解国内静注人免疫球蛋白供应紧张的局面具有极大意义。
低温乙醇法是以经检验合格的原料血浆为起点，分级沉淀相关组分II+III或I+II+Ⅲ，经过纯化及病毒灭活工艺得到人免疫球蛋白。
2015版《中华人民共和国药典》对静注人免疫球蛋白外观的鉴定要求表述为“应为无色或淡黄色透明液体，可带轻微乳光，不应出现浑浊”。控制静注人免疫球蛋白的乳光是本版药典所提出的鉴定指标。目前在静注人免疫球蛋白制备工艺中通常采用反复多步低温乙醇沉淀方法实现对制品外观乳光的控制。
低温乙醇沉淀技术是最初用于纯化制备白蛋白以及免疫球蛋白，由此也奠定了血浆蛋白分离工艺的基础，经典的Cohn-Oncley法血浆蛋白分离中应用的就是冷乙醇沉淀技术，时至今日其依然是免疫球蛋白以及白蛋白主要生产手段。
低温乙醇沉淀工艺中，工艺周期较长，且耗费大量乙醇。此外，蛋白质沉淀后重溶操作易导致蛋白质在溶液中溶解分散不完全，而使溶液产生乳光。另外静注人免疫球蛋白的病毒巴氏灭活步骤导致制品中部分蛋白质受热，蛋白质结构遭受热损伤，也使制品溶液产生乳光。
发明人发现将微晶纤维素应用于提高蛋白质澄清度中。微晶纤维素能够吸附蛋白质中产生乳光的成分，使被吸附后的静注人免疫球蛋白溶液呈现较高的澄清度。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的微晶纤维素提高蛋白质澄清度的方法及其产品和应用进行具体说明。
微晶纤维素在提高蛋白质溶液的澄清度中的应用。
蛋白质的分子量往往达到10kDa以上，甚至超过1000kDa，蛋白质分子不同于小分子，其结构要复杂的多并且具有可变性，因此蛋白质的分离纯化与小分子相比是完全不同的。蛋白质的分离纯化需要根据不同蛋白质之间的物理化学性质以及生物学特性。更重要的是，蛋白质分子在分离纯化的过程中还需要保持其生物学活性。
发明人研究发现，采用多晶纤维素对蛋白质溶液进行纯化，可以提高蛋白质溶液的澄清度。本发明的应用与低温乙醇工艺比较而言，操作简单，不仅能够降低纯化工艺的时间，同时工艺操作步骤简单可靠。进一步地，微晶纤维素应用于提高蛋白质溶液的澄清度，使蛋白质溶液中含有乳光或者杂质的部分更好地分离，即增加含乳光部分与不含乳光部分的可分离性。
微晶纤维素是一种无臭、无味、极细微的白色短棒状或无定形结晶粉末。微晶纤维素具有极强的吸水性，聚合度约220，结晶度高。微晶纤维素的外形接近球状，其比表面积较大。
在本发明的实施例中，上述微晶纤维素作为提高蛋白质的澄清度的吸附剂的应用。微晶纤维素内部分布有多个孔道，且多个孔道呈不规则分布。蛋白质溶液中带有杂质或者乳光的部分被微晶纤维素吸附，使含乳光部分与不含乳光部分更好地分离。
进一步地，微晶纤维素在蛋白质溶液中分散成凝胶体，凝胶态的微晶纤维素由于氢键的作用，将蛋白质中的杂质或者含有乳光的成分留在凝胶态的微晶纤维素内。通过分离之后将蛋白质与微晶纤维素分离得到高纯度的蛋白质。
微晶纤维素内部含有氢键，微晶纤维素能够与蛋白质内的羟基、氨基等蒂合，分离过程中氢键断裂。使蛋白质得到更好地纯化，增加其澄清度。
在本发明较佳的实施例中，上述蛋白质为免疫球蛋白。
在本发明较佳的实施例中，上述免疫球蛋白来源于人体血液。
在本发明较佳的实施例中，上述蛋白质为静注人免疫球蛋白或静注人免疫球蛋白的中间产物。
静注人免疫球蛋白是一种由人体免疫系统受抗原刺激后产生的免疫物质所制成的生物制剂，含有IgG抗体，具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用，能迅速提高接受者血液中的IgG水平，增强机体的抗感染能力和免疫调节功能。
微晶纤维素于提高血浆蛋白澄清度的应用。进一步地，微晶纤维素于消除血浆蛋白乳光中的应用。
静注人免疫球蛋白或者静注人免疫球蛋白的中间制品含有部分带有乳光的物质，发明人研究发现，微晶纤维素能够澄清或者去除带有乳光的物质。
发明人发现一种提高静注人免疫球蛋白澄清度的方法，其包括用微晶纤维素吸附带有乳光的静注人免疫球蛋白使静注人免疫球蛋白澄清。
在本发明较佳的实施例中，还包括将吸附步骤后的微晶纤维素与静注人免疫球蛋白分离。
本发明还提供一种技术方案：
一种静注人免疫球蛋白，由上述的提高静注人免疫球蛋白澄清度的方法制得。
在本发明较佳的实施例中，上述微晶纤维素作为吸附剂消除血浆蛋白中的乳光。
一种静注人免疫球蛋白的澄清方法，其包括微晶纤维素澄清静注人免疫球蛋白中的乳光。
在本发明较佳的实施例中，还包括将澄清步骤后的微晶纤维素与静注人免疫球蛋白分离。
此外，本发明还提供一种静注人免疫球蛋白，其通过微晶纤维素澄清静注人免疫球蛋白制得。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
实施例1提供一种静注人免疫球蛋白，主要由以下步骤制得：
用1mol/L醋酸调节巴氏灭活后的静注人免疫球蛋白中间制品的pH值为6.0；在静注人免疫球蛋白中间制品中加入微晶纤维素，微晶纤维素与静注人免疫球蛋白的比例为2g/L。并在搅拌条件下均匀混合30分钟。
将上述混合物置于安装有50P滤板的压滤机中，加压至1kg/cm2过滤，收集滤出的澄清溶液。
实施例2
实施例2提供一种静注人免疫球蛋白，主要由以下步骤制得：
取巴氏灭活后的静注人免疫球蛋白溶液100mL，在离心机中以10000g的离心力处理10分钟去除可见固体沉淀，得到乳光较重的静注人免疫球蛋白溶液上清。
将上述得到的静注人免疫球蛋白溶液上清液25mL，使用1mol/L的醋酸调节溶液pH值为4.0。加入微晶纤维素0.050g，置于回旋式摇床上振荡，使微晶纤维素充分混匀分散在静注人免疫球蛋白溶液中，30分钟后该混悬液以10000g离心处理10分钟，收集滤液。
实施例3
实施例3提供一种静注人免疫球蛋白，主要由以下步骤制得：
取巴氏灭活后的静注人免疫球蛋白溶液100mL，在离心机中以10000g的离心力处理10分钟去除可见固体沉淀，得到乳光较重的静注人免疫球蛋白溶液上清。
将上述得到的静注人免疫球蛋白溶液上清液25mL，用1mol/L氢氧化钠调节溶液的pH值为8.0。加入微晶纤维素0.10g，置于回旋式摇床上振荡，使微晶纤维素充分混匀分散在静注人免疫球蛋白溶液中，30分钟后该混悬液以10000g离心处理10分钟，收集滤液。
实施例4
实施例4提供一种静注人免疫球蛋白，主要由以下步骤制得：
取巴氏灭活后的静注人免疫球蛋白溶液100mL，在离心机中以10000g的离心力处理10分钟去除可见固体沉淀，得到乳光较重的静注人免疫球蛋白溶液上清。
将上述得到的静注人免疫球蛋白溶液上清液25mL，用1mol/L醋酸调节溶液的pH值为7.0。加入微晶纤维素0.20g，置于回旋式摇床上振荡，使微晶纤维素充分混匀分散在静注人免疫球蛋白溶液中，30分钟后该混悬液以10000g离心处理10分钟，收集滤液。
实施例5
实施例5提供一种静注人免疫球蛋白，主要由以下步骤制得：
取巴氏灭活后的静注人免疫球蛋白溶液200mL，在离心机中以10000g的离心力处理10分钟去除可见固体沉淀，得到静注人免疫球蛋白溶液上清。
取上述得到的静注人免疫球蛋白溶液上清液50mL，使用1mol/L的醋酸调节溶液pH值为6.0。
向上述的静注人免疫球蛋白溶液中分别加入0.10g微晶纤维素。置于摇床上振荡混匀30分钟，使微晶纤维素充分混匀分散在静注人免疫球蛋白溶液中，该混悬液以10000g离心处理10分钟使固液分离，获取的静注人免疫球蛋白溶液上清液。
实施例6
实施例6提供一种静注人免疫球蛋白，主要由以下步骤制得：
取巴氏灭活后的静注人免疫球蛋白溶液200mL，在离心机中以10000g的离心力处理10分钟去除可见固体沉淀，得到静注人免疫球蛋白溶液上清。
取上述得到的静注人免疫球蛋白溶液上清液50mL，使用1mol/L的醋酸调节溶液pH值为7.0。
向上述的静注人免疫球蛋白溶液中分别加入0.10g微晶纤维素。置于摇床上振荡混匀30分钟，使微晶纤维素充分混匀分散在静注人免疫球蛋白溶液中，该混悬液以10000g离心处理10分钟使固液分离，获取的静注人免疫球蛋白溶液上清液。
实施例7
实施例7提供一种静注人免疫球蛋白，主要由以下步骤制得：
取巴氏灭活后的静注人免疫球蛋白溶液200mL，在离心机中以10000g的离心力处理10分钟去除可见固体沉淀，得到静注人免疫球蛋白溶液上清。
取上述得到的静注人免疫球蛋白溶液上清液50mL，使用1mol/L的氢氧化钠调节份溶液pH值为8.0。
向上述的静注人免疫球蛋白溶液中分别加入0.10g微晶纤维素。置于摇床上振荡混匀30分钟，使微晶纤维素充分混匀分散在静注人免疫球蛋白溶液中，该混悬液以10000g离心处理10分钟使固液分离，获取的静注人免疫球蛋白溶液上清液。
对比例1
对比例1提供一种静注人免疫球蛋白，主要由以下步骤制得：
取巴氏灭活后的静注人免疫球蛋白溶液200mL，在离心机中以10000g的离心力处理10分钟去除可见固体沉淀，得到静注人免疫球蛋白溶液上清。
取上述得到的静注人免疫球蛋白溶液上清液50mL，使用1mol/L的醋酸调节溶液pH值为3.0。
向上述的静注人免疫球蛋白溶液中分别加入0.10g微晶纤维素。置于摇床上振荡混匀30分钟，使微晶纤维素充分混匀分散在静注人免疫球蛋白溶液中，该混悬液以10000g离心处理10分钟使固液分离，获取的静注人免疫球蛋白溶液上清液。
对比例2
对比例2提供一种静注人免疫球蛋白，主要由以下步骤制得：
取巴氏灭活后的静注人免疫球蛋白溶液200mL，在离心机中以10000g的离心力处理10分钟去除可见固体沉淀，得到静注人免疫球蛋白溶液上清。
取上述得到的静注人免疫球蛋白溶液上清液50mL，使用1mol/L的氢氧化钠调节溶液pH值为9.0。
向上述的静注人免疫球蛋白溶液中分别加入0.10g微晶纤维素。置于摇床上振荡混匀30分钟，使微晶纤维素充分混匀分散在静注人免疫球蛋白溶液中，该混悬液以10000g离心处理10分钟使固液分离，获取的静注人免疫球蛋白溶液上清液。
对比例3
对比例3提供一种巴氏灭活后离心处理静注人免疫球蛋白上清液。
试验例
对实施例1-7、对比例1-3得到的静注人免疫球蛋白进行观察、检测。
(1)：将实施例1-7、对比例1-3得到静注人免疫球蛋白分装于25mL西林瓶中，于澄明度检测仪下观察各样品呈现乳光状况。
(2)：将实施例1-7、对比例1-3得到的静注人免疫球蛋白在分光光度计上测试0D340光吸收值，获取的静注人免疫球蛋白溶液上清在分光光度计上于340nm波长检测光学澄清度。
(3)：测试实施例1-7、对比例1-3得到的静注人免疫球蛋白溶液中蛋白质含量。其中，蛋白质含量检测所采用方法为双缩脲法。
观察及测试结果如表1所示。
表1实施例及对比例静注人免疫球蛋白的检测结果
组别 外观 蛋白浓度g/L OD340澄清度
实施例1 淡蓝色透明液体、轻微乳光 15.3 0.071
实施例2 淡蓝色透明液体、轻微乳光 16.7 0.110
实施例3 无色透明液体、无乳光 13.5 0.063
实施例4 无色透明液体、无乳光 11.2 0.057
实施例5 淡蓝色透明液体、轻微乳光 15.6 0.079
实施例6 无色透明液体、无乳光 13.6 0.061
实施例7 无色透明液体、无乳光 11.4 0.068
对比例1 蓝色液体、有沉淀、有乳光 17.6 0.204
对比例2 蓝色液体、有沉淀、有乳光 16.3 0.210
对比例3 蓝色液体、有乳光、有沉淀 17.3 0.267
通过表1中的实验数据可知，微晶纤维素能够纯化蛋白质，进一步地，微晶纤维素的对静注人免疫球蛋白制品乳光的消除效果佳。本发明实施例1-7提供的静注人免疫球蛋白满足2015版《中华人民共和国药典》对静注人免疫球蛋白(pH4)外观的鉴定要求。进一步的且实施例3、实施例4、实施例6、实施例7提供的静注人免疫球蛋白比其他实施例的效果佳。
本发明提供的这种方法、产品及应用，通过利用微晶纤维素对蛋白质溶液的澄清、纯化，从而降低蛋白质溶液中杂质的含量或者去除蛋白质溶液中的乳光。
当上述蛋白质为静注人免疫球蛋白时，采用微晶纤维素对其澄清，使最终得到的静注人免疫球蛋白能够达到国家标准。此外，利用微晶纤维素对蛋白质溶液纯化，减小纯化时间，降低成本。与低温乙醇工艺相比，节约制冷所需的能源。以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.微晶纤维素作为提高蛋白质的澄清度的吸附剂的应用，其特征在于，所述微晶纤维素用于消除所述蛋白质的乳光；所述蛋白质为静注人免疫球蛋白或静注人免疫球蛋白的中间产物；
所述应用包括：先调节蛋白质的pH值为4.0-8.0，然后混合微晶纤维素和所述蛋白质。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述免疫球蛋白来源于人体血液。
3.微晶纤维素在消除血浆蛋白乳光中的应用，其特征在于，所述血浆蛋白为静注人免疫球蛋白或静注人免疫球蛋白的中间产物；
所述应用包括：先调节血浆蛋白的pH值为4.0-8.0，然后混合微晶纤维素和所述血浆蛋白。
4.一种提高静注人免疫球蛋白澄清度的方法，其特征在于，包括用微晶纤维素吸附带有乳光的静注人免疫球蛋白使所述静注人免疫球蛋白澄清；
其中，所述带有乳光的静注人免疫球蛋白的pH值为4.0-8.0。
5.根据权利要求4所述的提高静注人免疫球蛋白澄清度的方法，其特征在于，还包括将吸附步骤后的所述微晶纤维素与所述静注人免疫球蛋白分离。
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