CN107098966B - 一种免疫球蛋白及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物制药领域，具体而言，涉及一种免疫球蛋白及其制备方法。一种免疫球蛋白的制备方法，其包括：混合pH值为4.0‑8.0的免疫球蛋白溶液与微晶纤维素，均质后固液分离。一种免疫球蛋白，由上述的免疫球蛋白的制备方法制得。本发明通过微晶纤维素吸附和固液分离实现静注人免疫球蛋白乳光的消除。在微晶纤维素纯化免疫球蛋白的过程中，整个工序时长短，操作流程简单可靠。减小免疫球蛋白纯化时间，降低成本。

Description

一种免疫球蛋白及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物制药领域，具体而言，涉及一种免疫球蛋白及其制备方法。
背景技术
人免疫球蛋白是人体对外来抗原(如细菌、病毒及其它毒素或异物)进行免疫应答的主要物质，又称抗体。目前主要采用低温乙醇沉淀工艺(cohn氏法)制备静注免疫球蛋白。在低温乙醇沉淀工艺中，蛋白质沉淀后重溶操作易导致蛋白质在溶液中溶解分散不完全，而使制品产生乳光。另外静注免疫球蛋白的病毒巴氏灭活步骤导致制品中部分蛋白质受热，蛋白质结构遭受热损伤，也使制品溶液产生乳光。
发明内容
本发明的目的在于提供一种免疫球蛋白及其制备方法，其旨在提供一种新的免疫球蛋白的制备方法，改善现有的低温乙醇沉淀工艺乳光不易控制的问题。
本发明提供一种技术方案：
一种免疫球蛋白的制备方法，其包括：混合pH值为4.0-8.0的免疫球蛋白溶液与微晶纤维素，均质后固液分离。
在本发明较佳的实施例中，上述混合步骤之后，均质步骤之前还包括震荡混合有免疫球蛋白溶液与微晶纤维素的溶液。
在本发明较佳的实施例中，上述震荡步骤的时间为30-60分钟。
在本发明较佳的实施例中，上述微晶纤维素与免疫球蛋白溶液的比例为2-8g/L。
在本发明较佳的实施例中，上述混合步骤之前还包括调节免疫球蛋白溶液的pH值为4.0-8.0。
在本发明较佳的实施例中，上述混合步骤之前还包括调节免疫球蛋白溶液的pH值为7.0。
在本发明较佳的实施例中，上述采用醋酸或者氢氧化钠调节免疫球蛋白溶液的pH值。
在本发明较佳的实施例中，上述分离步骤包括对免疫球蛋白溶液与微晶纤维素的混合物进行加压过滤或者真空抽滤。
在本发明较佳的实施例中，上述免疫球蛋白为血浆蛋白、静注人免疫球蛋白、静注人免疫球蛋白的中间产物中的任一种。
本发明还提供一种技术方案：
一种免疫球蛋白，由上述的免疫球蛋白的制备方法制得。
本发明提供的免疫球蛋白及其制备方法的有益效果是：
本发明提供一种新的免疫球蛋白的制备或纯化方法，通过混合微晶纤维素pH值为4.0-8.0的免疫球蛋白溶液，然后分离纯化免疫球蛋白，消除免疫球蛋白中的乳光。使最终得到的免疫球蛋白能够达到国家标准。
此外，在微晶纤维素纯化免疫球蛋白的过程中，整个工序时长短，操作流程简单可靠。减小免疫球蛋白纯化时间，降低成本。此外，该技术全程在常温进行，相比较低温乙醇工艺可以节约制冷所需的能源。
具体实施方式
静注人免疫球蛋白(pH4)，针对原发性免疫球蛋白缺乏症，如X联锁低免疫球蛋白血症，常见变异性免疫缺陷病，免疫球蛋白G亚型缺陷病等。静注人免疫球蛋白(pH4)本品活性成份为蛋白质，其中95％以上为免疫球蛋白。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的免疫球蛋白及其制备方法进行具体说明。
一种免疫球蛋白的制备方法，其包括：混合pH值为4.0-8.0的免疫球蛋白溶液与微晶纤维素，均质后固液分离。
微晶纤维素，是由天然纤维素经无机酸水解达到极限聚合度的固体产物。微晶纤维素是一种无臭、无味、极细微的白色短棒状或无定形结晶粉末。微晶纤维素不溶于水、稀酸、有机溶剂和油脂，在稀碱溶液中部分溶解、润张。
微晶纤维素具有极强的吸水性，聚合度约220，结晶度高。微晶纤维素的外形接近球状，其比表面积较大。微晶纤维素内部分布有多个孔道，且多个孔道呈不规则分布。
蛋白质分子具有可解离的极性基团，在pH值为4.0-8.0溶液中，其分子表面带有相同的电荷，与周围的电性相反的离子构成稳定的双电层，互相排斥。发明人的研究发现，微晶纤维素吸附免疫球蛋白溶液中含有乳光的部分，需要在pH值为4.0-8.0的环境中。
微晶纤维素与免疫球蛋白溶液在震荡或者搅拌之后，微晶纤维素在免疫球蛋白溶液中分散成凝胶体，凝胶态的微晶纤维素由于氢键的作用，将免疫球蛋白溶液中的杂质或者带有乳光的部分留在凝胶态的微晶纤维素内。通过分离之后将免疫球蛋白溶液与微晶纤维素分离得到纯度较高的蛋白质。
微晶纤维素内部含有氢键，微晶纤维素能够与免疫球蛋白溶液内的羟基、氨基等蒂合，分离过程中氢键断裂。使免疫球蛋白溶液得到过滤。
此外，由于微晶纤维素自身的多孔结构，微晶纤维素牢固地吸附免疫球蛋白溶液内的杂质，且微晶纤维素于免疫球蛋白溶液中形成稳定的分散体系。微晶纤维素作为吸附剂均匀地分散于整个体系中，将免疫球蛋白溶液中的杂质吸附，经过离心分离之后使免疫球蛋白溶液得到澄清、纯化。
在本发明较佳的实施例中，上述混合步骤之后，均质步骤之前还包括震荡混合有免疫球蛋白溶液与微晶纤维素的溶液。进一步地，将免疫球蛋白溶液与微晶纤维素的混合体系置于回旋摇床上振荡上充分混合均匀。在本发明的其他实施例中，也可将蛋白质与微晶纤维素的混合体系置于超声震荡体系中进行震荡。
蛋白质与微晶纤维素充分混合，使免疫球蛋白溶液中的杂质穿插于微晶纤维素内，分离得到高纯度的蛋白质。
在本发明较佳的实施例中，上述混合步骤之前还包括调节免疫球蛋白溶液的pH值为4.0-8.0。优选地，采用醋酸或者氢氧化钠调节免疫球蛋白溶液的pH值至4.0-8.0，进一步地，醋酸或者氢氧化钠的浓度为1mol/L。
在本发明较佳的实施例中，上述混合步骤之前还包括调节免疫球蛋白溶液的pH值为7.0。在本发明较佳的实施例中，上述震荡步骤的时间为30-60分钟。
在本发明较佳的实施例中，上述微晶纤维素与免疫球蛋白溶液的比例为2-8g/L。经发明人研究发现，当微晶纤维素与免疫球蛋白溶液的比例为2-8g/L时，最终得到的蛋白质的纯度较高。优选地，微晶纤维素与免疫球蛋白溶液的比例为4g/L。
在本发明较佳的实施例中，上述分离步骤包括采用压滤机加压过滤。在本实施例中，将混合物置于安装有50P滤板的压滤机中，加压至1kg/cm2过滤后，收集滤出的澄清溶液即得到纯度较高的蛋白质。需要说明的是，在本发明的其他实施例中，将混合物以10000g离心处理10分钟使固液分离，获取上清液。
需要说明的是，在本发明的其他实施例中，固液分离步骤也可采用其他加压过滤装置，此外，固液分离步骤也可采用真空抽滤等。
在本发明较佳的实施例中，上述免疫球蛋白为血浆蛋白、静注人免疫球蛋白、静注人免疫球蛋白的中间产物中的任一种。
静注人免疫球蛋白(PH4)是从上千份人血浆中提取的一种由人体免疫系统受抗原刺激后产生的免疫物质所制成的生物制剂，含有广谱抗病毒、细菌或其他病原体的IgG抗体，具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用，能迅速提高接受者血液中的IgG水平，增强机体的抗感染能力和免疫调节功能。
静注人免疫球蛋白是以人血浆为原料生产的血液制品，在现有技术中，低温乙醇沉淀工艺中，蛋白质沉淀后重溶操作易导致蛋白质在溶液中溶解分散不完全，而使制品产生乳光。
蛋白质溶液产生乳光的原因是因为其中存在分子粒径较大的蛋白质聚集体，当光线照射溶液时，波长较短的蓝色光线被聚集体阻挡而发生散射，导致溶液呈现淡蓝色光晕现象。
在本实施例中，发明人采用微晶纤维素消除蛋白质溶液中的乳光，使其达到2015版《中华人民共和国药典》对静注免疫球蛋白(pH4)外观标准，即“应为无色或淡黄色透明液体，可带轻微乳光，不应出现浑浊”。
承上所述，在本发明的实施例中，可以采用微晶纤维素对血浆蛋白、静注人免疫球蛋白、静注人免疫球蛋白中的任一中进行澄清过滤。
原料血浆中含有许多有活性的生物体蛋白质，其活性是在水的介质中进行的，蛋白质分子表面暴露着许多亲水基团(如氨基、羧基、羟基)，它们能与水分子起水合作用，因而每个蛋白质分子表面有一水化层包围从而使各蛋白质分子互相分离开来。同时，蛋白质分子具有可解离的极性基团，在一定pH溶液中，其分子表面带有相同的电荷，与周围的电性相反的离子构成稳定的双电层，互相排斥。再加上蛋白质分子大小在胶体颗粒范围内，所以蛋白质以稳定的亲水胶体形式存在于水溶液中。但是，在水溶液中蛋白质的稳定是有条件的，这种稳定性与水化作用、电荷及质点大小有关，任何影响这些因素的条件都会破坏蛋白质溶液的稳定性。
在本实施例中，对于血浆进行如下处理：
以cohn法制备人血浆组份Ⅱ沉淀，向Ⅱ沉淀内加入4℃冷注射用水，在搅拌条件下溶解2小时。溶解后的溶液在1Kg/cm2压力条件下用50P滤板进行过滤澄清。
澄清后溶液通过50kDa切向流超滤装置进行超滤，在等体积条件下加入4℃冷水将溶液中乙醇透析除去。
将透析后溶液以双缩脲法测定总蛋白浓度，并按照甘氨酸与蛋白质100g/L的浓度加入甘氨酸，完全溶解后加入冷注射用水将蛋白浓度稀释至20g/L。
将上述蛋白质溶液放置于水浴锅中，搅拌条件下加热至60℃，保温10小时进行巴氏灭活，灭活后的蛋白质溶液冷却至常温，即得到巴氏灭活后的静注免疫球蛋白溶液。
将巴氏灭活后的静注免疫球蛋白溶液中加入0.1％(W/V)的微晶纤维素，并充分搅拌混匀60分钟后，使用50P滤板对溶液进行压滤澄清，压滤压力保持1Kg/cm2。
压滤得到的澄清溶液可用于后续静注免疫球蛋白的生产。
本发明实施例提供的免疫球蛋白的制备方法至少具有以下优点，在免疫球蛋白的纯化过程中，微晶纤维素与免疫球蛋白溶液均匀混合后，固液分离。相比于低温乙醇沉淀工艺，本发明实施例提供的纯化过程简单，且整个操作时间短，节约工艺时间的同时，降低成本。且本发明提供的工艺最终得到的免疫球蛋白光学清晰度足够高，能够达到国家标准。
本发明还提供一种技术方案：
一种免疫球蛋白，该免疫球蛋白由上述的免疫球蛋白的制备方法制得。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
实施例1提供一种静注人免疫球蛋白，主要由以下步骤制得：
用1mol/L醋酸调节巴氏灭活后的静注人免疫球蛋白中间制品的pH值为6.0；在静注人免疫球蛋白中间制品中加入微晶纤维素，微晶纤维素与静注人免疫球蛋白的比例为2g/L。并在搅拌条件下均匀混合30分钟。
将上述混合物置于安装有50P滤板的压滤机中，加压至1kg/cm2过滤，收集滤出的澄清溶液。
实施例2
实施例2提供一种静注人免疫球蛋白，主要由以下步骤制得：
取巴氏灭活后的静注人免疫球蛋白溶液100mL，在离心机中以10000g的离心力处理10分钟去除可见固体沉淀，得到乳光较重的静注免疫球蛋白溶液上清。
将上述得到的静注人免疫球蛋白溶液上清液25mL，1mol/L醋酸调节溶液的pH值为4.0，加入微晶纤维素0.050g，置于回旋摇床上振荡，使微晶纤维素充分混匀分散在静注人免疫球蛋白溶液中，30分钟后该混悬液以10000g离心处理10分，取滤液。
实施例3
实施例3提供一种静注人免疫球蛋白，主要由以下步骤制得：
取巴氏灭活后的静注人免疫球蛋白溶液100mL，在离心机中以10000g的离心力处理10分钟去除可见固体沉淀，得到乳光较重的静注免疫球蛋白溶液上清。
将上述得到的静注人免疫球蛋白溶液上清液25mL，用1mol/L氢氧化钠调节溶液的pH值为8.0。加入微晶纤维素0.10g，置于回旋摇床上振荡，使微晶纤维素充分混匀分散在静注人免疫球蛋白溶液中，30分钟后该混悬液以10000g离心处理10分钟，取滤液。
实施例4
实施例4提供一种静注人免疫球蛋白，主要由以下步骤制得：
取巴氏灭活后的静注人免疫球蛋白溶液100mL，在离心机中以10000g的离心力处理10分钟去除可见固体沉淀，得到乳光较重的静注免疫球蛋白溶液上清。
将上述得到的静注人免疫球蛋白溶液上清液25mL，用1mol/L醋酸调节溶液的pH值为7.0。加入微晶纤维素0.20g，置于回旋摇床上振荡，使微晶纤维素充分混匀分散在静注人免疫球蛋白溶液中，30分钟后该混悬液以10000g离心处理10分钟，取滤液。
实施例5
实施例5提供一种静注人免疫球蛋白，主要由以下步骤制得：
取巴氏灭活后的静注人免疫球蛋白溶液200mL，在离心机中以10000g的离心力处理10分钟去除可见固体沉淀，得到静注人免疫球蛋白溶液上清。
取上述得到的静注人免疫球蛋白溶液上清液50mL，使用1mol/L的醋酸调节溶液pH值为6.0。
向上述的静注人免疫球蛋白溶液中分别加入0.10g微晶纤维素。置于摇床上振荡混匀30分钟，使微晶纤维素充分混匀分散在静注人免疫球蛋白溶液中，该混悬液以10000g离心处理10分钟使固液分离，获取的静注免疫球蛋白溶液上清液。
实施例6
实施例6提供一种静注人免疫球蛋白，主要由以下步骤制得：
取巴氏灭活后的静注人免疫球蛋白溶液200mL，在离心机中以10000g的离心力处理10分钟去除可见固体沉淀，得到静注人免疫球蛋白溶液上清。
取上述得到的静注人免疫球蛋白溶液上清液50mL，使用1mol/L的醋酸调节溶液pH值为7.0。
向上述的静注人免疫球蛋白溶液中分别加入0.10g微晶纤维素。置于摇床上振荡混匀30分钟，使微晶纤维素充分混匀分散在静注人免疫球蛋白溶液中，该混悬液以10000g离心处理10分钟使固液分离，获取的静注免疫球蛋白溶液上清液。
实施例7
实施例7提供一种静注人免疫球蛋白，主要由以下步骤制得：
取巴氏灭活后的静注人免疫球蛋白溶液200mL，在离心机中以10000g的离心力处理10分钟去除可见固体沉淀，得到静注人免疫球蛋白溶液上清。
取上述得到的静注人免疫球蛋白溶液上清液50mL，使用1mol/L的氢氧化钠调节份溶液pH值为8.0。
向上述的静注人免疫球蛋白溶液中分别加入0.10g微晶纤维素。置于摇床上振荡混匀30分钟，使微晶纤维素充分混匀分散在静注人免疫球蛋白溶液中，该混悬液以10000g离心处理10分钟使固液分离，获取的静注免疫球蛋白溶液上清液。
对比例1
对比例1提供一种静注人免疫球蛋白，主要由以下步骤制得：
取巴氏灭活后的静注人免疫球蛋白溶液200mL，在离心机中以10000g的离心力处理10分钟去除可见固体沉淀，得到静注人免疫球蛋白溶液上清。
取上述得到的静注人免疫球蛋白溶液上清液50mL，使用1mol/L的醋酸调节溶液pH值为3.0。
向上述的静注人免疫球蛋白溶液中分别加入0.10g微晶纤维素。置于摇床上振荡混匀30分钟，使微晶纤维素充分混匀分散在静注人免疫球蛋白溶液中，该混悬液以10000g离心处理10分钟使固液分离，获取的静注免疫球蛋白溶液上清液。
对比例2
对比例2提供一种静注人免疫球蛋白，主要由以下步骤制得：
取巴氏灭活后的静注人免疫球蛋白溶液200mL，在离心机中以10000g的离心力处理10分钟去除可见固体沉淀，得到静注人免疫球蛋白溶液上清。
取上述得到的静注人免疫球蛋白溶液上清液50mL，使用1mol/L的氢氧化钠调节溶液pH值为9.0。
向上述的静注人免疫球蛋白溶液中分别加入0.10g微晶纤维素。置于摇床上振荡混匀30分钟，使微晶纤维素充分混匀分散在静注人免疫球蛋白溶液中，该混悬液以10000g离心处理10分钟使固液分离，获取的静注免疫球蛋白溶液上清液。
对比例3
对比例3提供一种巴氏灭活后离心处理静注人免疫球蛋白上清液。
试验例
对实施例1-7、对比例1-3得到的静注人免疫球蛋白进行观察、检测。
(1)：将实施例1-7、对比例1-3得到静注人免疫球蛋白分装于25mL西林瓶中，于澄明度检测仪下观察各样品呈现乳光状况，
(2)：将实施例1-7、对比例1-3得到的静注人免疫球蛋白在分光光度计上测试0D340光吸收值，获取的静注人免疫球蛋白溶液上清在分光光度计上于340nm波长检测光学澄清度。
(3)：测试实施例1-7、对比例1-3得到的静注人免疫球蛋白溶液中蛋白质含量。其中，蛋白质含量检测所采用方法为双缩脲法。
观察及测试结果如表1所示。
表1实施例及对比例静注人免疫球蛋白的检测结果
组别 外观 蛋白浓度g/L OD340澄清度
实施例1 淡蓝色透明液体、轻微乳光 15.3 0.071
实施例2 淡蓝色透明液体、轻微乳光 16.7 0.110
实施例3 无色透明液体、无乳光 13.5 0.063
实施例4 无色透明液体、无乳光 11.2 0.057
实施例5 淡蓝色透明液体、轻微乳光 15.6 0.079
实施例6 无色透明液体、无乳光 13.6 0.061
实施例7 无色透明液体、无乳光 11.4 0.068
对比例1 蓝色液体、有沉淀、有乳光 17.6 0.204
对比例2 蓝色液体、有沉淀、有乳光 16.3 0.210
对比例3 蓝色液体、有乳光、有沉淀 17.3 0.267
通过表1中的实验数据可知，微晶纤维素的对静注人免疫球蛋白制品乳光的消除效果佳，本发明实施例1-7提供的静注人免疫球蛋白满足2015版《中华人民共和国药典》对静注人免疫球蛋白(pH4)外观的鉴定要求。进一步的且实施例3、实施例4、实施例6、实施例7提供的静注人免疫球蛋白比其他实施例的效果佳。
本发明通过微晶纤维素吸附和固液分离实现对静注人免疫球蛋白(血浆蛋白或其他蛋白质溶液)乳光的消除；最终得到的静注人免疫球蛋白能够达到国家标准。在微晶纤维素澄清静注人免疫球蛋白的过程中，整个工序时长小于2.0小时，大大节约了工艺时间。降低静注人免疫球蛋白纯化时间，降低成本，工艺操作步骤简单可靠。此外，该技术全程在常温进行，相比较低温乙醇工艺可以节约制冷所需的能源。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种免疫球蛋白的制备方法，其特征在于，其包括：混合pH值为4.0-8.0的免疫球蛋白溶液与微晶纤维素，均质后固液分离；
所述微晶纤维素与所述免疫球蛋白溶液的比例为2-8g/L;
所述免疫球蛋白为血浆蛋白、静注人免疫球蛋白、静注人免疫球蛋白的中间产物中的任一种。
2.根据权利要求1所述的免疫球蛋白的制备方法，其特征在于，所述混合步骤之后，均质步骤之前还包括震荡混合有所述免疫球蛋白溶液与所述微晶纤维素的溶液。
3.根据权利要求2所述的免疫球蛋白的制备方法，其特征在于，所述震荡步骤的时间为30-60分钟。
4.根据权利要求1所述的免疫球蛋白的制备方法，其特征在于，所述混合步骤之前还包括调节所述免疫球蛋白溶液的pH值为4.0-8.0。
5.根据权利要求1所述的免疫球蛋白的制备方法，其特征在于，所述混合步骤之前还包括调节所述免疫球蛋白溶液的pH值为7.0。
6.根据权利要求4或5所述的免疫球蛋白的制备方法，其特征在于，采用醋酸或者氢氧化钠调节所述免疫球蛋白溶液的pH值。
7.根据权利要求1所述的免疫球蛋白的制备方法，其特征在于，所述分离步骤包括对所述免疫球蛋白溶液与所述微晶纤维素的混合物进行加压过滤或者真空抽滤。
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