CN107188915A - 一种塞拉菌素中间体的制备方法 - Google Patents

一种塞拉菌素中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种塞拉菌素中间体的制备方法，在氧化剂和铜配合物催化体系作用下，将具有式I所示结构的化合物进行氧化反应，得到塞拉菌素中间体，所述塞拉菌素中间体具有式II所示结构；所述氧化剂包括氧气或含有过氧键的化合物。本发明提供的制备方法环境友好、生产成本低，适于工业化生产；制备得到的塞拉菌素中间体的产率可达92.3％，纯度可达95％。

Description

一种塞拉菌素中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，特别涉及一种塞拉菌素中间体的制备方法。
背景技术
塞拉菌素(Selamectin)，也叫西拉菌素，化学名称为(5Z,25S)-25-环己基-4’-O-脱(2,6-二脱氧-3-O-甲基-α-L-阿拉伯己吡喃糖基)-5-脱甲氧基-25-脱(1-甲基丙基)-22,23-二氢-5-羟基亚氨基阿维菌素A1a，分子式为C43H63NO11，结构式为
塞拉菌素是由阿维链霉菌发酵产生的新一代阿维菌素类抗寄生虫药物，该药物由美国辉瑞公司研发生产，并于1999年12月25日和2000年6月13日分别经欧洲药品评价委员会(EMEA)和美国食品药品委员会(FDA)批准上市。
临床上塞拉菌素主要用于治疗犬和猫栉头蚤属外寄生虫感染，用于辅助治疗跳蚤引起的变态反应性皮炎，犬和猫因犬恶丝虫引起的犬恶丝虫病，猫的耳螨病、疥螨病；肠道中的线虫、蛔虫、十二指肠钩虫感染以及啮毛虱和猫羽虱。FDA推荐将其用于6周龄以上的犬和猫。另外，塞拉菌素还可以用于兔、豚鼠、雪貂、仓鼠、沙鼠及刺猬等动物的驱虫，并且其疗效好、安全性高。
现有技术中制备塞拉菌素，大多以朵拉克汀为起始原料，经过氢化反应、脱糖反应、氧化反应、肟化制备得到终产物，或者是经过氢化反应、氧化反应、肟化、脱糖制备得到终产物。在上述方法中，氧化反应使用活性二氧化锰做氧化剂，而且氧化剂用量很大，后处理困难，工业生产中给环境带来巨大压力。现有技术中还有以二甲基亚砜或Dess-Martin试剂为氧化剂的报道，但是二甲基亚砜在氧化反应中会产生强烈的刺激性味道，损害身体健康，也不利于环保，不适合工业化生产；Dess-Martin试剂价格昂贵且有致癌风险，对空气及水敏感，与可燃物料接触可能引起火灾，不宜保存。
发明内容
本发明的目的在于提供一种塞拉菌素中间体的制备方法，本发明提供的制备方法环境友好、生产成本低，适于工业化生产。
本发明提供了一种塞拉菌素中间体的制备方法，包括以下步骤：
在氧化剂和铜配合物催化体系作用下，将具有式I所示结构的化合物进行氧化反应，得到塞拉菌素中间体，所述塞拉菌素中间体具有式II所示结构：
所述氧化剂包括氧气或含有过氧键的化合物。
优选的，所述含有过氧键的化合物包括过氧化氢、过氧化钠或过氧叔丁醇。
优选的，所述过氧化氢以双氧水形式使用，所述双氧水的质量百分浓度为25％～35％。
优选的，所述过氧叔丁醇以过氧叔丁醇水溶液形式使用，所述过氧叔丁醇水溶液的质量百分浓度为65％～75％。
优选的，所述具有式I所示结构的化合物与氧化剂的摩尔比为1：(5～20)。
优选的，所述铜配合物催化体系是由铜催化剂和配体络合得到，所述铜催化剂和配体的摩尔比为(1～2)：1。
优选的，所述铜催化剂包括氯化铜或六氟磷酸四乙腈铜。
优选的，所述配体包括
中的一种或几种。
优选的，所述氧化反应的温度为20～28℃。
优选的，所述氧化反应的时间为0.5～6h。
本发明提供了一种塞拉菌素中间体的制备方法，在氧化剂和铜配合物催化体系作用下，将具有式I所示结构的化合物进行氧化反应，得到塞拉菌素中间体，所述塞拉菌素中间体具有式II所示结构；所述氧化剂包括氧气或含有过氧键的化合物。本发明提供的制备方法环境友好、生产成本低，适于工业化生产；制备得到的塞拉菌素中间体的产率可达92.3％，纯度可达95％。
具体实施方式
本发明提供了一种塞拉菌素中间体的制备方法，包括以下步骤：
在氧化剂和铜配合物催化体系作用下，将具有式I所示结构的化合物进行氧化反应，得到塞拉菌素中间体，所述塞拉菌素中间体具有式II所示结构：
所述氧化剂包括氧气或含有过氧键的化合物。
本发明采用氧气或含有过氧键的化合物作为氧化剂对具有式I所示结构的化合物进行氧化反应，避免使用生产成本高、对环境污染严重的金属或非金属氧化剂，环境友好、生产成本低，适于工业化生产。
在本发明中，所述具有式I所示结构的化合物与氧化剂的摩尔比优选为1：(5～20)，更优选为1：(7～15)，最优选为1：(9～12)。本发明对所述具有式I所示结构的化合物的来源没有特殊的限定，采用具有式I所示结构的化合物的市售产品或本领域技术人员熟知的方法制备得到的具有式I所示结构的化合物均可。
在本发明中，所述含有过氧键的化合物优选包括过氧化氢、过氧化钠或过氧叔丁醇。
在本发明中，所述过氧化氢优选以双氧水形式使用，所述双氧水的质量百分浓度优选为25％～35％，更优选为28％～32％，最优选为30％。
在本发明中，所述过氧叔丁醇优选以过氧叔丁醇水溶液形式使用，所述过氧叔丁醇水溶液的质量百分浓度优选为65％～75％，更优选为68％～72％，最优选为70％。
本发明对于所述铜配合物催化体系的添加量没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的添加量即可。
在本发明中，所述铜配合物催化体系优选是由铜催化剂和配体络合得到，所述铜催化剂和配体的摩尔比优选为(1～2)：1，更优选为(1.2～1.8)：1。本发明对于所述络合没有特殊的限定，在本发明的实施例中，具体是在氧化剂作用下，将所述铜催化剂和配体与剩余的反应原料混合，直接进行氧化反应即可。
本发明对于所述铜催化剂的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的铜催化剂即可。在本发明中，所述铜催化剂优选包括氯化铜或六氟磷酸四乙腈铜。
本发明对于所述配体的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的能够作为所述铜催化剂的配体即可。在本发明中，所述配体优选包括
中的一种或几种。
本发明优选根据所采用的氧化剂，来选择进行所述氧化反应时是否需要添加溶剂。在本发明中，具体的：
当采用氧气为氧化剂时，在进行所述氧化反应时优选需要加入溶剂。本发明对于所述溶剂的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的溶剂即可。在本发明的实施例中，具体采用二氯乙烷作为溶剂。本发明对于所述溶剂的加入量没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的添加量即可。
当采用双氧水为氧化剂时，在进行所述氧化反应时优选不需要加入溶剂。
当采用过氧叔丁醇水溶液为氧化剂时，在进行所述氧化反应时优选不需要加入溶剂。
当采用过氧化钠为氧化剂时，在进行所述氧化反应时优选需要加入溶剂。本发明对于所述溶剂的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的溶剂即可。在本发明的实施例中，具体采用水作为溶剂。本发明对于所述溶剂的加入量没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的添加量即可。在本发明的实施例中，具体是在搅拌条件下将所述过氧化钠加入到其余反应物料中，进行所述氧化反应。
在本发明中，所述氧化反应的温度优选为20～28℃，更优选为22～26℃，最优选为24～25℃；所述氧化反应的时间优选为0.5～6h，更优选为1～4h，最优选为2～3h。在本发明中，所述氧化反应优选在搅拌条件下进行；所述搅拌的速率优选为400～600rpm，更优选为450～550rpm，最优选为500rpm。
当采用氧气为氧化剂时，本发明优选在氧气氛围中进行所述氧化反应。在本发明的实施例中，具体是先在氮气氛围中，将具有式I所示结构的化合物、溶剂和铜配合物催化体系混合，于150～250rpm下搅拌4～6min，然后通入氧气，进行氧化反应。在本发明中，将各原料在氮气氛围中混合，有利于保证后续氧化反应能够充分在氧气氛围中进行。
本发明优选在所述氧化反应过程中采用薄层板色谱(TLC)检测所述氧化反应的进程，至具有式I所示结构的化合物完全消失，所述氧化反应即完成。本发明对于所述薄层板色谱检测所采用的板色谱展开剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用于薄层板色谱的板色谱展开剂即可，具体如乙酸乙酯和石油醚的混合物；所述混合物中乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为(4.5～5.5)：4，更优选为5：4。
本发明优选根据所采用的氧化剂，来选择完成所述氧化反应后是否需要淬灭反应。在本发明中，具体的：
当采用氧气为氧化剂时，在完成所述氧化反应后优选需要淬灭反应。本发明对于所述淬灭反应所采用的试剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用于淬灭反应的试剂即可，具体如NaHSO3水溶液；所述NaHSO3水溶液的质量百分浓度优选为5～15％，更优选为8～12％，最优选为10％。
当采用双氧水为氧化剂时，在完成所述氧化反应后优选不需要淬灭反应。
当采用过氧叔丁醇水溶液为氧化剂时，在完成所述氧化反应后优选需要淬灭反应。本发明对于所述淬灭反应所采用的试剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用于淬灭反应的试剂即可，具体如NaHSO3水溶液；所述NaHSO3水溶液的质量百分浓度优选为5～15％，更优选为8～12％，最优选为10％。
当采用过氧化钠为氧化剂时，在完成所述氧化反应后优选需要淬灭反应。本发明对于所述淬灭反应所采用的试剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的还原剂用于淬灭反应的试剂即可，具体如NaHSO3水溶液；所述NaHSO3水溶液的质量百分浓度优选为5～15％，更优选为8～12％，最优选为10％。
完成所述氧化反应后，本发明优选对得到的氧化反应物料进行后处理，得到塞拉菌素中间体。本发明优选根据所采用的氧化剂，来选择所述后处理步骤。在本发明中，具体的：
当采用双氧水为氧化剂时，所述后处理优选包括以下步骤：
将氧化反应物料依次进行萃取、分离，得到有机相萃取液；
将所述有机相萃取液依次进行洗涤、干燥、浓缩，得到浓缩母液；
将所述浓缩母液与析出剂混合，析出固体后分离，得到固体析出物料；
将所述固体析出物料依次进行洗涤、去除溶剂，得到具有式II所示结构的塞拉菌素中间体。
本发明优选将所述氧化反应物料依次进行萃取、分离，得到有机相萃取液。本发明对于所述萃取所采用的萃取剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的萃取剂即可，具体如乙酸乙酯。在本发明中，所述萃取的次数优选为2～4次，更优选为3次。完成所述萃取后，本发明优选将得到的萃取体系进行分离，得到有机相萃取液和水相；所述有机相萃取液继续进行后续后处理，所述水相中含有铜配合物催化体系，可直接进行回收，重复多次用于进行所述氧化反应。本发明对于所述分离没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的液液分离的技术方案即可。
得到有机相萃取液后，本发明优选将所述有机相萃取液依次进行洗涤、干燥、浓缩，得到浓缩母液。在本发明中，所述洗涤优选依次包括水洗和盐洗。在本发明中，所述水洗和盐洗的次数优选独立的为2～4次，更优选为3次。本发明对于所述盐洗没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的盐洗的技术方案即可；本发明优选采用饱和食盐水进行所述盐洗。本发明对于所述干燥所采用的干燥剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的干燥剂即可，具体如无水硫酸钠或无水硫酸镁。本发明对于所述浓缩没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩的技术方案即可。本发明采用的浓缩方式优选为旋转蒸发。本发明优选通过旋转蒸发将干燥后得到的干燥母液浓缩至所述干燥母液原体积的13～23％，得到浓缩母液；更优选为15～20％。
得到浓缩母液后，本发明优选将所述浓缩母液与析出剂混合，析出固体后分离，得到固体析出物料。本发明对于所述析出剂的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的能够使目标产物析出的析出剂即可，具体如石油醚。本发明优选将所述浓缩母液与析出剂混合后进行搅拌，以使固体充分析出；所述搅拌的速率优选为100～200rpm；所述搅拌的时间优选为5～10min。本发明对于所述分离没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离的技术方案即可，具体如过滤。
得到固体析出物料后，本发明优选将所述固体析出物料依次进行洗涤、去除溶剂，得到具有式II所示结构的塞拉菌素中间体。在本发明中，所述洗涤优选为有机溶剂洗涤。本发明对于所述洗涤所采用的有机溶剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的有机溶剂即可。本发明优选采用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行所述洗涤；所述混合溶剂中，乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为(0.8～1.2)：1，更优选为1：1。本发明对于所述去除溶剂所采用的方法没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的去除溶剂的技术方案即可，具体如减压抽滤。
当采用氧气为氧化剂时，所述后处理优选包括以下步骤：
将氧化反应物料进行分离，得到水相；
将所述水相依次进行萃取、分离，得到有机相萃取液；
将所述有机相萃取液依次进行干燥、去除溶剂、重结晶，得到具有式II所示结构的塞拉菌素中间体。
在本发明中，以氧气为氧化剂，在完成所述氧化反应并淬灭反应后，得到的氧化反应物料分为有机相和水相。本发明优选将所述氧化反应物料进行分离，得到水相。本发明对于所述分离没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的液液分离的技术方案即可。
得到水相后，本发明优选将所述水相依次进行萃取、分离，得到有机相萃取液。本发明对于所述萃取所采用的萃取剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的萃取剂即可，具体如二氯乙烷。在本发明中，所述萃取的次数优选为2～4次，更优选为3次。完成所述萃取后，本发明优选将得到的萃取体系进行分离，得到有机相萃取液和水相；所述有机相萃取液继续进行后续后处理，所述水相中含有铜配合物催化体系，可直接进行回收，重复多次用于进行所述氧化反应。本发明对于所述分离没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的液液分离的技术方案即可。
得到有机相萃取液后，本发明优选将所述有机相萃取液依次进行干燥、去除溶剂、重结晶，得到具有式II所示结构的塞拉菌素中间体。本发明对于所述干燥所采用的干燥剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的干燥剂即可，具体如无水硫酸钠或无水硫酸镁。本发明对于所述去除溶剂所采用的方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的去除溶剂的技术方案即可。本发明优选通过旋转蒸发去除溶剂。本发明对于所述重结晶所采用的试剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的能够将目标产物重结晶的试剂即可。本发明优选采用丙酮和石油醚的混合溶剂进行所述重结晶；所述混合溶剂中丙酮和石油醚的体积比优选为(3.5～4.5)：1，更优选为4：1。
当采用过氧叔丁醇水溶液为氧化剂时，所述后处理的方法优选与采用氧气为氧化剂时的后处理方法一致，在此不再赘述。
当采用过氧化钠为氧化剂时，所述后处理的方法优选与采用双氧水为氧化剂时的后处理方法一致，在此不再赘述。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)将具有式I所示结构的化合物18g(20mmol)、质量百分浓度为30％的双氧水40mL、CuCl28mg(0.06mmol)和1-甲基-3-(3-((2-(1-甲基-1-咪唑-3-鎓-3-基)乙基)氨基-3-氧代丙基)-1H-咪唑-3-鎓溴化物17mg(BIL，0.04mmol)混合，在500rpm的搅拌速率下，于20℃下进行氧化反应；氧化反应过程中用薄层板色谱检测所述氧化反应进程(板色谱展开剂为体积比为5：4的乙酸乙酯和石油醚的混合物)，至具有式I所示结构的化合物完全消失，所述氧化反应完成，得到氧化反应物料；
(2)采用乙酸乙酯对所述步骤(1)中氧化反应物料进行萃取(40mL×3)，分离，得到有机相萃取液和水相；将所述有机相萃取液依次进行水洗(20mL×3)和饱和食盐水洗(30mL×3)，洗涤后的有机相萃取液用10g无水硫酸钠除水，然后用旋转蒸发仪蒸出乙酸乙酯100mL；将得到的浓缩母液与10mL石油醚混合，在200rpm下搅拌5min，使固体析出，过滤；采用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(乙酸乙酯和石油醚体积比1︰1)对得到的固体析出物料进行洗涤，减压抽滤去除溶剂，得到具有式II所示结构的塞拉菌素中间体。
所述具有式II所示结构的塞拉菌素中间体的质量为16.0g，产率为88.9％，纯度为95％。
所述步骤(2)中水相中含有铜配合物催化体系，可直接进行回收，用于进行所述氧化反应；按照步骤(1)和步骤(2)进行所述氧化反应，得到具有式II所示结构的塞拉菌素中间体的质量为15.8g，产率为88.2％，纯度为94％；至第5次重复反应，最后得到具有式II所示结构的塞拉菌素中间体的质量为15.4g，产率为85.7％，纯度为91.6％。
实施例2
(1)将具有式I所示结构的化合物18g(20mmol)、质量百分浓度为30％的双氧水40mL、六氟磷酸四乙腈铜373mg(1mmol)、1,10-菲咯啉90mg(phen，0.5mmol)和和2,2'-联吡啶78mg(bpy，0.5mmol)混合，在400rpm的搅拌速率下，于28℃下进行氧化反应；氧化反应过程中用薄层板色谱检测所述氧化反应进程(板色谱展开剂为体积比为5：4的乙酸乙酯和石油醚的混合物)，至具有式I所示结构的化合物完全消失，所述氧化反应完成，得到氧化反应物料；
(2)采用乙酸乙酯对所述步骤(1)中氧化反应物料进行萃取(40mL×3)，分离，得到有机相萃取液和水相；将所述有机相萃取液依次进行水洗(20mL×3)和饱和食盐水洗(30mL×3)，洗涤后的有机相萃取液用10g无水硫酸镁除水，然后用旋转蒸发仪蒸出乙酸乙酯100mL；将得到的浓缩母液与10mL石油醚混合，在150rpm下搅拌8min，使固体析出，过滤；采用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(乙酸乙酯和石油醚体积比1︰1)对得到的固体析出物料进行洗涤，减压抽滤去除溶剂，得到具有式II所示结构的塞拉菌素中间体。
所述具有式II所示结构的塞拉菌素中间体的质量为16.4g，产率为91.3％，纯度为96％。
所述步骤(2)中水相中含有铜配合物催化体系，可直接进行回收，用于进行所述氧化反应；按照步骤(1)和步骤(2)进行所述氧化反应，得到具有式II所示结构的塞拉菌素中间体的质量为15.8g，产率为87.9％，纯度为94％。
实施例3
(1)将具有式I所示结构的化合物18g(20mmol)、质量百分浓度为30％的双氧水40mL、CuCl28mg(0.06mmol)和四甲基乙二胺4.65mg(TMEDA，0.04mmol)混合，在600rpm的搅拌速率下，于25℃下进行氧化反应；氧化反应过程中用薄层板色谱检测所述氧化反应进程(板色谱展开剂为体积比为5：4的乙酸乙酯和石油醚的混合物)，至具有式I所示结构的化合物完全消失，所述氧化反应完成，得到氧化反应物料；
(2)采用乙酸乙酯对所述步骤(1)中氧化反应物料进行萃取(40mL×3)，分离，得到有机相萃取液和水相；将所述有机相萃取液依次进行水洗(20mL×3)和饱和食盐水洗(30mL×3)，洗涤后的有机相萃取液用10g无水硫酸钠除水，然后用旋转蒸发仪蒸出乙酸乙酯100mL；将得到的浓缩母液与10mL石油醚混合，在100rpm下搅拌10min，使固体析出，过滤；采用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(乙酸乙酯和石油醚体积比1︰1)对得到的固体析出物料进行洗涤，减压抽滤去除溶剂，得到具有式II所示结构的塞拉菌素中间体。
所述具有式II所示结构的塞拉菌素中间体的质量为16.2g，产率为90.2％，纯度为94％。
所述步骤(2)中水相中含有铜配合物催化体系，可直接进行回收，用于进行所述氧化反应；按照步骤(1)和步骤(2)进行所述氧化反应，至第5次重复反应，最后得到具有式II所示结构的塞拉菌素中间体的质量为15.5g，产率为86.2％，纯度为92％。
实施例4
(1)在氮气保护氛围下，将具有式I所示结构的化合物18g(20mmol)、六氟磷酸四乙腈铜373mg(1mmol)、二叔丁基乙二胺172mg(DBED，1mmol)、4-二甲氨基吡啶244mg(DMAP，2mmol)和二氯乙烷100mL混合，在200rpm下搅拌5min，然后通入氧气，在500rpm的搅拌速率下，于25℃下进行氧化反应；氧化反应过程中用薄层板色谱检测所述氧化反应进程(板色谱展开剂为体积比为5：4的乙酸乙酯和石油醚的混合物)，至具有式I所示结构的化合物完全消失，用100mL质量百分浓度为10％的NaHSO3水溶液淬灭反应，得到氧化反应物料；
(2)将所述步骤(1)中氧化反应物料进行分离，得到水相；采用二氯乙烷对所述水相进行萃取(40mL×3)，分离，得到有机相萃取液；采用10g无水硫酸钠对所述有机相萃取液进行干燥，采用旋转蒸发仪蒸除二氯乙烷；然后采用丙酮和石油醚的混合溶剂(丙酮和石油醚的体积比为4：1)进行重结晶，得到具有式II所示结构的塞拉菌素中间体。
所述具有式II所示结构的塞拉菌素中间体的质量为16.4g，产率为91.3％，纯度为95％。
实施例5
(1)在氮气保护氛围下，将具有式I所示结构的化合物18g(20mmol)、CuCl28mg(0.06mmol)、四甲基乙二胺4.65mg(TMEDA，0.04mmol)和二氯乙烷100mL混合，在200rpm下搅拌5min，然后通入氧气，在600rpm的搅拌速率下，于20℃下进行氧化反应；氧化反应过程中用薄层板色谱检测所述氧化反应进程(板色谱展开剂为体积比为5：4的乙酸乙酯和石油醚的混合物)，至具有式I所示结构的化合物完全消失，用100mL质量百分浓度为10％的NaHSO3水溶液淬灭反应，得到氧化反应物料；
(2)将所述步骤(1)中氧化反应物料进行分离，得到水相；采用二氯乙烷对所述水相进行萃取(40mL×3)，分离，得到有机相萃取液；采用10g无水硫酸钠对所述有机相萃取液进行干燥，采用旋转蒸发仪蒸除二氯乙烷；然后采用丙酮和石油醚的混合溶剂(丙酮和石油醚的体积比为4：1)进行重结晶，得到具有式II所示结构的塞拉菌素中间体。
所述具有式II所示结构的塞拉菌素中间体的质量为16.2g，产率为89.8％，纯度为93％。
实施例6
(1)将具有式I所示结构的化合物18g(20mmol)、质量百分浓度为70％的过氧叔丁醇水溶液20mL、CuCl28mg(0.06mmol)、1,10-菲罗啉11mg(phen，0.06mmol)和二氯乙烷100mL混合，在500rpm的搅拌速率下，于25℃下进行氧化反应；氧化反应过程中用薄层板色谱检测所述氧化反应进程(板色谱展开剂为体积比为5：4的乙酸乙酯和石油醚的混合物)，至具有式I所示结构的化合物完全消失，用100mL质量百分浓度为10％的NaHSO3水溶液淬灭反应，得到氧化反应物料；
(2)将所述步骤(1)中氧化反应物料进行分离，得到水相；采用二氯乙烷对所述水相进行萃取(40mL×3)，分离，得到有机相萃取液；采用10g无水硫酸钠对所述有机相萃取液进行干燥，采用旋转蒸发仪蒸除二氯乙烷；然后采用丙酮和石油醚的混合溶剂(丙酮和石油醚的体积比为4：1)进行重结晶，得到具有式II所示结构的塞拉菌素中间体。
所述具有式II所示结构的塞拉菌素中间体的质量为14.2g，产率为78.9％，纯度为94％。
实施例7
(1)将具有式I所示结构的化合物18g(20mmol)、质量百分浓度为70％的过氧叔丁醇水溶液20mL、CuCl28mg(0.06mmol)、2,2'-联吡啶9.4mg(bpy，0.06mmol)和二氯乙烷100mL混合，在500rpm的搅拌速率下，于25℃下进行氧化反应；氧化反应过程中用薄层板色谱检测所述氧化反应进程(板色谱展开剂为体积比为5：4的乙酸乙酯和石油醚的混合物)，至具有式I所示结构的化合物完全消失，用100mL质量百分浓度为10％的NaHSO3水溶液淬灭反应，得到氧化反应物料；
(2)将所述步骤(1)中氧化反应物料进行分离，得到水相；采用二氯乙烷对所述水相进行萃取(40mL×3)，分离，得到有机相萃取液；采用10g无水硫酸钠对所述有机相萃取液进行干燥，采用旋转蒸发仪蒸除二氯乙烷；然后采用丙酮和石油醚的混合溶剂(丙酮和石油醚的体积比为4：1)进行重结晶，得到具有式II所示结构的塞拉菌素中间体。
所述具有式II所示结构的塞拉菌素中间体的质量为13.5g，产率为75％，纯度为92％。
实施例8
(1)将具有式I所示结构的化合物18g(20mmol)、水40mL、CuCl28mg(0.06mmol)和1-甲基-3-(3-((2-(1-甲基-1-咪唑-3-鎓-3-基)乙基)氨基-3-氧代丙基)-1H-咪唑-3-鎓溴化物17mg(BIL，0.04mmol)混合，在500rpm的搅拌速率下，加入过氧化钠4.68g(60mmol)，于20℃下进行氧化反应；氧化反应过程中用薄层板色谱检测所述氧化反应进程(板色谱展开剂为体积比为5：4的乙酸乙酯和石油醚的混合物)，至具有式I所示结构的化合物完全消失，所述氧化反应完成，得到氧化反应物料；
(2)采用乙酸乙酯对所述步骤(1)中氧化反应物料进行萃取(40mL×3)，分离，得到有机相萃取液和水相；将所述有机相萃取液依次进行水洗(20mL×3)和饱和食盐水洗(30mL×3)，洗涤后的有机相萃取液用10g无水硫酸钠除水，然后用旋转蒸发仪蒸出乙酸乙酯100mL；将得到的浓缩母液与10mL石油醚混合，在200rpm下搅拌5min，使固体析出，过滤；采用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(乙酸乙酯和石油醚体积比1︰1)对得到的固体析出物料进行洗涤，减压抽滤去除溶剂，得到具有式II所示结构的塞拉菌素中间体。
所述具有式II所示结构的塞拉菌素中间体的质量为12.2g，产率为68％，纯度为92％。
由以上实施例可以看出，本发明提供的制备方法环境友好、生产成本低，适于工业化生产；制备得到的塞拉菌素中间体的产率可达92.3％，纯度可达95％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种塞拉菌素中间体的制备方法，包括以下步骤：
在氧化剂和铜配合物催化体系作用下，将具有式I所示结构的化合物进行氧化反应，得到塞拉菌素中间体，所述塞拉菌素中间体具有式II所示结构：
所述氧化剂包括氧气或含有过氧键的化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含有过氧键的化合物包括过氧化氢、过氧化钠或过氧叔丁醇。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述过氧化氢以双氧水形式使用，所述双氧水的质量百分浓度为25％～35％。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述过氧叔丁醇以过氧叔丁醇水溶液形式使用，所述过氧叔丁醇水溶液的质量百分浓度为65％～75％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式I所示结构的化合物与氧化剂的摩尔比为1：(5～20)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述铜配合物催化体系是由铜催化剂和配体络合得到，所述铜催化剂和配体的摩尔比为(1～2)：1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述铜催化剂包括氯化铜或六氟磷酸四乙腈铜。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述配体包括
中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为20～28℃。
10.根据权利要求1或9所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的时间为0.5～6h。
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