CN107148272A

CN107148272A - 通过组合吡哆胺化合物和硫胺化合物形成的药物组合物

Info

Publication number: CN107148272A
Application number: CN201580059256.2A
Authority: CN
Inventors: 宫田敏男
Original assignee: A Research Co Ltd
Current assignee: RenaScience Co Ltd
Priority date: 2014-08-29
Filing date: 2015-08-26
Publication date: 2017-09-08
Also published as: EP3187185A4; US11564924B2; US20210000829A1; JP6585060B2; WO2016031839A1; JPWO2016031839A1; EP3187185A1; US20170258791A1

Abstract

本发明涉及预防和/或治疗在大剂量给药吡哆胺化合物时引起的维生素B1缺乏症。给药药物组合物，所述药物组合物通过组合以下物质形成：选自由吡哆胺及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种吡哆胺化合物；以及，选自由硫胺、其衍生物及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种硫胺化合物。

Description

通过组合吡哆胺化合物和硫胺化合物形成的药物组合物

技术领域

本发明涉及通过组合吡哆胺化合物和硫胺化合物形成的药物组合物。本发明还涉及在使用时与硫胺化合物组合使用的药物组合物或药物制品。本发明还涉及用于预防和/或治疗由给药吡哆胺化合物而引起的维生素B1缺乏症的方法。

背景技术

晚期糖基化终末产物(“AGE”)是指在高血糖和氧化应激条件下，蛋白质的氨基与由糖、脂质等产生的羰基化合物之间发生非酶促反应而在体内形成的物质(美拉德反应，Maillard reaction)。AGE是许多物质的异质性组。AGE结构的一种类型戊糖素是由Sell等在1989年从人硬脑膜胶原分离出来的荧光物质(非专利文献1)。

引起AGE积累的因素例如是羰基应激。羰基应激是指蛋白质的羰基修饰由于体内的活性羰基化合物(“RCO”)而增加的状态。例如，在糖尿病中，观察到由于高血糖，糖衍生的羰基化合物和羰基修饰的蛋白(AGE)的水平升高(非专利文献2和3)。由于肾衰竭中羰基化合物排泄减少且氧化应激增加，以及炎性疾病中氧化应激增加，所以羰基化合物的产生增强，从而观察到羰基修饰的蛋白(AGE)的水平升高(非专利文献3、4、5和6)。此外，据报道，在缺乏乙二醛酶的患者中AGE的水平也升高，其中乙二醛酶是用于清除羰基化合物的酶(专利文献1)。还发现，在各种病理状态，例如动脉粥样硬化(非专利文献3)、糖尿病性视网膜病变、白内障、黄斑变性等年龄相关性疾病(非专利文献3)、酒精中毒(非专利文献7)、自闭症(非专利文献8)和精神分裂症(专利文献1)下，组织和血液中的AGE水平升高。

在这些疾病中，血液中AGE不仅大量存在，而且还参与病理状况的发病和进展。例如，据报道在糖尿病肾病、黄斑变性等中，AGE刺激细胞表面受体RAGE，导致病理状况的发生和进展(非专利文献3)。

因此，尝试通过给药羰基清除剂，例如吡哆胺或依达拉奉类似物以抑制AGE的积累，来预防AGE参与的严重疾病(病理状况)的发病和进展以及治疗这些疾病(非专利文献3和专利文献1)。

引文列表

专利文献

专利文献1：特开2009-039088号

非专利文献

非专利文献1：Sell DR and Monnier VM,J Biol Chem,1989,264(36),pp.21597-215602。

非专利文献2：Takeuchi Masayoshi,Bulletin of Hokuriku University,1994,No.28,pp.33-48。

非专利文献3：Nagai Ryoji et al.,Anti-Aging Medicine,2010,7(10),pp.112-119。

非专利文献4：Nakayama K et al.,Am J Nephrol,2008,28(6),pp.871-878。

非专利文献5：Ogawa S et al.,Hypertension,2010,56(3),pp.471-476。

非专利文献6：Sundl I et al.,Perit Dial Int,2009,29(1),pp.89-101。

非专利文献7：Kalousova M et al.,Alcohol Alcohol,2004,39(4),pp.316-320。

非专利文献8：Junaid MA,et al.,Am J Med Genet A,2004,131(1),pp.11-17。

发明内容

技术问题

如上所述，已考虑对个体，尤其是向观察到AGE升高或积累的患者给药羰基清除剂，来抑制AGE的产生和积累。

然而，本发明人的研究发现，通过给药相对大量的吡哆胺，降低了体内维生素B1的量。

不少于80％的维生素B1以活化形式二磷酸硫胺(チアミン二リン酸)存在于体内。二磷酸硫胺作为丙酮酸脱羧酶的辅酶介导丙酮酸脱羧，有助于产生引发柠檬酸循环所必需的乙酰CoA。二磷酸硫胺还作为催化α-酮酸的氧化脱羧作用的脱氢酶以及催化酮基转移的转酮醇酶的辅酶，并且二磷酸硫胺有助于α-氧化。

如上所述，由于维生素B1深度参与体内的能量代谢，因此维生素B1的缺乏引起各种症状(维生素B1缺乏症)，例如，脚气病、轴视神经炎、多发性神经炎、韦尼克氏脑病、柯萨科夫综合征、食欲降低和/或消化障碍。

本发明的目的是预防和/或治疗维生素B1缺乏症，所述维生素B1缺乏症据信是由给药特定量或更多的羰基清除剂，尤其是吡哆胺化合物而导致的。本发明的另一个目的是提供一种用于预防和/或治疗维生素B1缺乏症的药物组合物，所述维生素B1缺乏症可能是由给药特定量或更多的羰基清除剂，尤其是吡哆胺化合物所引起的。

技术方案

本发明是基于以下发现完成的：对患与AGE有关的疾病或症状的患者给药相对大量的吡哆胺化合物，降低了体内维生素B1的量，导致维生素B1缺乏，可以通过吡哆胺化合物与硫胺化合物组合给药来预防和治疗这种维生素B1缺乏症。

本发明提供以下内容。

(I)组合的药物组合物

(I-1)药物组合物，所述药物组合物通过组合以下物质形成：

(1)选自由吡哆胺及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种吡哆胺化合物，以及

(2)选自由硫胺、其衍生物及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种硫胺化合物，

(1)中所述的吡哆胺化合物的日剂量以吡哆胺计为300mg以上。

(I-2)根据(I-1)所述的药物组合物，其中，每100重量份的(1)中所述的吡哆胺化合物的日剂量，(2)中所述的硫胺化合物的日剂量为1至20重量份。

(I-3)根据(I-1)或(I-2)所述的药物组合物，其中，所述药物组合物给药予个体，该个体具有选自由糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾衰竭、慢性肾衰竭并发症、肾病、肾炎、炎性疾病、动脉粥样硬化、年龄相关性眼病、神经退行性疾病(包括阿尔茨海默氏型痴呆等；在下文中同样适用)、酒精中毒、自闭症、精神分裂症、恶性黑素瘤、骨质疏松症、腹膜透析中的腹膜恶化、慢性风湿病和特应性皮炎所组成的组中的至少一种疾病或症状。

(I-4)根据(I-1)至(I-3)中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物给药予个体，该个体具有选自由脚气病、轴视神经炎、多发性神经炎、韦尼克氏脑病、食欲降低和消化障碍所组成的组中的至少一种疾病或症状。

(I-5)根据(I-1)至(I-4)中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是用于治疗晚期糖基化终末产物相关疾病以及用于预防和/或治疗维生素B1缺乏症的药物组合物。

(I-6)根据(I-5)所述的药物组合物，其中，所述维生素B1缺乏症是由给药吡哆胺化合物引起的。

(I-7)根据(I-5)或(I-6)所述的药物组合物，其中，所述晚期糖基化终末产物相关疾病是选自由糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾衰竭、慢性肾衰竭并发症、肾病、肾炎、炎性疾病、动脉粥样硬化、年龄相关性眼病、神经退行性疾病、酒精中毒、自闭症、精神分裂症、恶性黑素瘤、骨质疏松症、腹膜透析中的腹膜恶化、慢性风湿病和特应性皮炎所组成的组中的至少一种疾病。

(I-8)根据(I-1)至(I-7)中任一项所述的药物组合物，其中，(1)中所述的吡哆胺化合物和(2)中所述的硫胺化合物各自单独包装或与药学上可接受的载剂或添加剂一起包装为独立的制剂；并且其中，所述吡哆胺化合物或含有所述吡哆胺化合物的制剂，和所述硫胺化合物或含有所述硫胺化合物的制剂在不同时间、同时或并行给药予个体。

(I-9)根据(I-8)所述的药物组合物，其中，在给药所述硫胺化合物或含有所述硫胺化合物的制剂开始之前，向个体给药所述吡哆胺化合物或含有所述吡哆胺化合物的制剂，或者

在给药所述硫胺化合物或含有所述硫胺化合物的制剂开始之后，向个体给药所述吡哆胺化合物或含有所述吡哆胺化合物的制剂。

(I-10)根据(I-1)至(I-9)中任一项所述的药物组合物，其中，所述吡哆胺化合物或含有所述吡哆胺化合物的制剂，和/或所述硫胺化合物或含有所述硫胺化合物的制剂，是用于给药的剂型，所述给药选自由口服给药、肌内注射、皮下注射和血管内给药所组成的组。

(I-11)根据(I-1)至(I-7)中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是在同一制剂中含有(1)中所述的吡哆胺化合物和(2)中所述的硫胺化合物的组合药物。

(I-12)根据(I-11)所述的药物组合物，其中，所述组合药物是用于给药的剂型，所述给药选自口服给药、肌内注射、皮下注射和血管内给药所组成的组。

(I-13)根据(I-1)至(I-12)中任一项所述的药物组合物，其中，将所述药物组合物给药予个体，该个体的选自由戊糖素、羧甲基赖氨酸和3-脱氧葡萄糖醛酮组成的组中的至少一种化合物具有如下水平的血清或血浆浓度：

(a)戊糖素：45ng/ml以上，

(b)羧甲基赖氨酸：6.5μg/ml以上，

(c)3-脱氧葡萄糖醛酮：20ng/ml以上。

(I-14)根据(I-1)至(I-13)中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物给药予全血维生素B1浓度为30ng/ml以下的个体。

(I-15)用于治疗晚期糖基化终产物相关疾病以及用于预防和/或治疗维生素B1缺乏症的化合物，所述化合物为以下(1)和(2)：

(1)选自由吡哆胺及其药学上可接受的盐组成的组的至少一种吡哆胺化合物(所提供的所述吡哆胺化合物的日剂量以吡哆胺计为300mg以上)，以及

(2)选自由硫胺、其衍生物及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种硫胺化合物。

(I-16)根据(I-1)至(I-14)中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗晚期糖基化终末产物相关疾病以及用于预防和/或治疗维生素B1缺乏症的药物组合物中的用途。

(II)与硫胺化合物组合使用的药物制品

(II-1)一种药物制品，所述药物制品包括：

(A)包装的药物组合物，所述包装的药物组合物含有作为活性成分的、选自由吡哆胺及其药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种吡哆胺化合物，以及

(B)选自由包装说明、产品标签、用法说明和说明书组成的组中的至少一个文件，每个文件都说明所述药物组合物与选自由硫胺、其衍生物及其药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种硫胺化合物组合使用，来治疗晚期糖基化终末产物相关疾病。

(II-2)根据(II-1)所述的药物制品，其中，(A)中所述的包装药物组合物中的吡哆胺化合物的日剂量以吡哆胺计为300mg以上，且所述日剂量在(B)中进行了说明。

(II-3)根据(II-1)或(II-2)所述的药物制品，其中，所述晚期糖基化终末产物相关疾病是选自由糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾衰竭、慢性肾衰竭并发症、肾病、肾炎、炎性疾病、动脉粥样硬化、年龄相关性眼病、神经退行性疾病、酒精中毒、自闭症、精神分裂症、恶性黑素瘤、骨质疏松症、腹膜透析中的腹膜恶化、慢性风湿病和特应性皮炎所组成的组中的至少一种疾病。

(II-4)根据(II-1)至(II-3)中任一项所述的药物制品，所述药物制品用于向个体给药，所述个体具有选自由脚气病、轴视神经炎、多发性神经炎、韦尼克氏脑病、食欲降低和消化障碍所组成的组中的至少一种疾病或症状。

(II-5)根据(II-1)至(II-4)中任一项所述的药物制品，其中，(A)中所述的包装的药物组合物给药予个体，所述个体的选自由戊糖素、羧甲基赖氨酸和3-脱氧葡萄糖醛酮组成的组中的至少一种化合物具有以下水平的血清或血浆浓度：

(a)戊糖素：45ng/ml以上，

(b)羧甲基赖氨酸：6.5μg/ml以上，

(c)3-脱氧葡萄糖醛酮：20ng/ml以上。

(II-6)根据(II-1)至(II-5)中任一项所述的药物制品，所述药物制品用于向全血维生素B1浓度为30ng/ml以下的个体给药。

(II-7)根据(II-1)至(II-6)中任一项所述的药物制品，其中，所述药物制品是用于治疗晚期糖基化终末产物相关疾病的药物。

(III)与硫胺化合物组合使用的药物组合物

(III-1)一种药物组合物，所述药物组合物包括作为活性成分的、选自由吡哆胺及其药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种吡哆胺化合物，所述药物组合物与选自由硫胺、其衍生物及其药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种硫胺化合物组合使用，用于以吡哆胺计的300mg以上的日剂量来治疗晚期糖基化终产物相关疾病。

(III-2)根据(III-1)所述的药物组合物，其中，所述晚期糖基化终末产物相关疾病是选自由糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾衰竭、慢性肾衰竭并发症、肾病、肾炎、炎性疾病、动脉粥样硬化、年龄相关性眼病、神经退行性疾病、酒精中毒、自闭症、精神分裂症、恶性黑素瘤、骨质疏松症、腹膜透析中的腹膜恶化、慢性风湿病和特应性皮炎所组成的组中的至少一种疾病。

(III-3)根据(III-1)或(III-2)所述的药物组合物，其中，所述药物组合物给药予个体，该个体具有选自由脚气病、轴视神经炎、多发性神经炎、韦尼克氏脑病、食欲降低和消化障碍所组成的组中的至少一种疾病或症状。

(III-4)根据(III-1)至(III-3)中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物给药予个体，该个体的选自由戊糖素、羧甲基赖氨酸和3-脱氧葡萄糖醛酮组成的组中至少一种化合物具有如下水平的血清或血浆浓度：

(a)戊糖素：45ng/ml以上，

(b)羧甲基赖氨酸：6.5μg/ml以上，

(c)3-脱氧葡萄糖醛酮：20ng/m以上。

(III-5)根据(III-1)至(III-4)中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物给药予全血维生素B1浓度为30ng/ml以下的个体。

(III-6)根据(III-1)至(III-5)中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是用于治疗晚期糖基化终末产物相关疾病的药物。

(IV)用于预防和/或治疗晚期糖基化终产物相关疾病的方法

(IV-1)一种用于预防和/或治疗晚期糖基化终产物相关疾病的方法，所述方法包括同时或分别向个体给药

所述吡哆胺化合物的日剂量以吡哆胺计为300mg以上。

(IV-2)根据(IV-1)所述的方法，其中，所述晚期糖基化终末产物相关疾病是选自由糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾衰竭、慢性肾衰竭并发症、肾病、肾炎、炎性疾病、动脉粥样硬化、年龄相关性眼病、神经退行性疾病、酒精中毒、自闭症、精神分裂症、恶性黑素瘤、腹膜透析中的腹膜恶化、慢性风湿病和特应性皮炎所组成的组中的至少一种疾病。

(IV-3)根据(IV-1)或(IV-2)所述的方法，其中，所述个体具有选自由脚气病、轴视神经炎、多发性神经炎、韦尼克氏脑病、食欲降低和消化障碍所组成的组中的至少一种疾病或症状。

(IV-4)根据(IV-1)至(IV-3)中任一项所述的方法，其中，所述个体的选自由戊糖素、羧甲基赖氨酸和3-脱氧葡萄糖醛酮组成的组中的至少一种化合物具有如下水平的血清或血浆浓度：

(a)戊糖素：45ng/ml以上，

(b)羧甲基赖氨酸：6.5μg/ml以上，

(c)3-脱氧葡萄糖醛酮：20ng/ml以上。

(IV-5)根据(IV-1)至(IV-4)中任一项所述的方法，其中，所述个体的全血维生素B1浓度为30ng/ml以下。

(V)用于预防和/或治疗由给药吡哆胺化合物而引起的维生素B1缺乏症的方法

(V-1)一种用于预防和/或治疗由给药吡哆胺化合物而引起的维生素B1缺乏症的方法，所述方法包括同时或分别向个体给药

在给药所述吡哆胺化合物之前，个体中的选自由戊糖素、羧甲基赖氨酸和3-脱氧葡萄糖醛酮组成的组中的至少一种化合物的血清或血浆浓度如下所示：

(a)戊糖素：45ng/ml以上，

(b)羧甲基赖氨酸：6.5μg/ml以上，

(c)3-脱氧葡萄糖醛酮：20ng/ml以上。

(V-2)根据(V-1)所述的方法，其中，所述维生素B1缺乏症是由给药吡哆胺化合物所引起的。

本发明的有益效果

通过本发明，可以预防和/或治疗由给药大于等于特定量，特别是不少于300mg/天的吡哆胺化合物而引起的维生素B1缺乏症。具体地，本发明可以通过给药吡哆胺化合物抑制AGE的产生和积累，来预防或改善由于AGE的产生和积累所导致的症状和病理状况，并且能够预防和/或治疗由给药大于等于上述量的吡哆胺化合物而导致的维生素B1缺乏症，其中维生素B1缺乏症显示出选自由脚气病、轴视神经炎、多发性神经炎、韦尼克氏脑病、食欲降低、消化障碍等组成的组中的至少一种症状。

附图说明

图1显示了通过监测血浆戊糖素浓度来评价给药吡哆胺化合物对精神分裂症患者的效果的结果(参考实验例)。纵轴表示血浆戊糖素浓度(ng/ml)，横轴表示吡哆胺化合物的给药天数。

图2显示了向两名精神分裂症患者(ID：No.3和ID：No.6)给药吡哆胺化合物(吡哆胺二盐酸盐：图2中称为“PM”)和硫胺化合物(呋喃硫胺：图2中称为“VB1”)的方案，并显示了这些患者随时间测量的全血维生素B1(VB1)的量、血清吡哆胺(PM)的浓度、吡哆醛(PL)的浓度和吡哆醇(PN)的浓度。星状符号表示怀疑韦尼克氏脑病的时间点，实心圆表示韦尼克氏脑病消失的时间点。

图3显示了向六个肾功能减退的人给药吡哆胺化合物(吡哆胺二盐酸盐)之后，吡哆胺(不变形式：□)、吡哆醛(PL：Δ)、4-吡哆酸(4-PA：◇)和吡哆醇(PN：◆)的血清浓度的变化。横轴表示给药吡哆胺化合物之后的时间(小时)。

图4显示了添加了吡哆胺二盐酸盐(终浓度：5μg/mL、50μg/mL、500μg/mL)或吡哆醛盐酸盐(终浓度：5μg/mL、50μg/mL、500μg/mL)的人全血(样品)中维生素B1浓度的变化。图4A显示了孵育1小时时样品的测量结果，图4B显示了孵育16小时时样品的测量结果。在图4A和图4B中，各自的上部显示了全血维生素B1的浓度，下部显示了人全血维生素B1的浓度(孵育前)(BL：基线)与孵育后维生素B1的浓度之间的差异。

具体实施方式

1、组合药物组合物

本发明的药物组合物通过组合以下物质形成：(1)选自由吡哆胺及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种吡哆胺化合物，以及(2)选自由硫胺、其衍生物及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种硫胺化合物。

如本文所使用的，术语“吡哆胺化合物”是指选自由吡哆胺(IUPAC名称：4-(氨甲基)-5-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-醇)及其药学上可接受的盐所组成的组中的至少一个成员。这些化合物可以单独使用或两种以上组合使用。

药学上可接受的盐的实例包括但不具体限于：与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，或有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸形成的酸加成盐；钠、钾(其为碱金属盐)、镁、钙(其为碱土金属盐)、铝等的无机盐；与有机碱如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸和鸟氨酸形成的盐；铵盐；等等。与盐酸形成的酸加成盐，及钠、钾、镁、钙、铝等的无机盐是优选的；吡哆胺二盐酸盐是最优选的。

如下所示，当吡哆胺化合物被体内吸收时，由于激酶的活性而被磷酸化，从而转化为5'磷酸吡唑胺(PMP)。由于氧化酶活性，PMP进一步转化成5'磷酸吡哆醛(PLP)。该PLP是吡哆胺化合物在体内的活化形式。由于磷酸酶活性，PLP进一步去磷酸化，从而转化为吡哆醛(PL)。由于氧化酶的活性，PL进一步被代谢成4-吡哆酸(4-PA)。

吡哆胺(PM)的代谢途径

如本文所使用的，术语“硫胺化合物”是指选自由硫胺、其衍生物及其药学上可接受的盐所组成的组中的至少一个成员。这些化合物可以单独使用或两种以上组合使用。

硫胺衍生物可以是二硫化物形式、酰基形式或它们的混合物。硫胺衍生物的实例包括双硫胺、二硫化硫胺、硫胺二鲸蜡基硫酸酯盐、苯磷硫胺、丙硫硫胺、呋喃硫胺、双苯酰硫胺、赛可硫胺(cycotiamine)、辛硫胺、蒜硫胺、丙硫硫胺、硫胺四氢糖基二硫化物、地赛硫胺、双丁酰硫胺、双异丁硫胺、二硫化磷酸硫胺、焦磷酸硫胺、赛可硫胺、乙基二硫硫胺等。硫胺衍生物优选为选自由辛硫胺、丙硫硫胺、呋喃硫胺、双苯酰硫胺、苯磷硫胺、羧化辅酶和二硫化硫胺组成的组中的至少一个成员，更优选为选自由辛硫胺、丙硫硫胺、呋喃硫胺组成的组中的至少一个成员，甚至更优选为呋喃硫胺。

硫胺或其衍生物的药学上可接受的盐的实例包括但不具体限于：与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，或有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸形成的酸加成盐；钠、钾(其为碱金属盐)、镁、钙(其为碱土金属盐)、铝等的无机盐；与有机碱如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸和鸟氨酸形成的盐；铵盐；等等。与盐酸形成的酸加成盐，及钠、钾、镁，钙、铝等的无机盐是优选的；且与无机酸如盐酸和硝酸形成的酸加成盐是最优选的。

硫胺化合物优选为选自由辛硫胺、丙硫硫胺、呋喃硫胺、双苯酰硫胺、苯磷硫胺、羧化辅酶、二硫化硫胺及它们的盐；氯化硫胺盐酸盐；硫胺硝酸盐；以及地赛硫胺盐酸盐所组成的组中至少一个成员，更优选为选自由辛硫胺、丙硫硫胺、呋喃硫胺及它们的盐所组成的组中的至少一个成员，甚至更优选为呋喃硫或其盐(如呋喃硫胺盐酸盐)。

如本文所使用的，表述“通过组合形成”含义包括本发明的药物组合物的以下情况：

(i)以在同一制剂(组合药物)中以混合物的形式包含吡哆胺化合物和硫胺化合物，

(ii)将仅有吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂，和仅硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂，各自包装成独立的制剂，并作为组合(试剂盒)出售，

(iii)仅有吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂，和仅有硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂是独立的制剂，并且作为一个包装组合出售，或

(iv)将仅有吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂，和仅有硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂，各自包装成独立的制剂，通过独立的分销渠道出售，而在使用时组合使用。

更特别地，本发明的“通过组合形成的药物组合物”可以这样的方式使用：将吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂，和硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂在不同时间、同时或并行地给药予个体，而不管在分销阶段(包括销售)中的吡哆胺化合物和硫胺化合物采取的是什么形式。上述用法包括以下用法：在给药硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂开始之前，向个体给药吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂；和，在给药硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂开始之后，向个体给药吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂。

本文中表述“含有吡哆胺化合物的制剂”是指含有吡哆胺化合物与一种以上的其他成分组合的制剂，表述“含有硫胺化合物的制剂”是指含有硫胺化合物与一种以上其他成分组合的制剂。含有吡哆胺化合物的制剂和含有硫胺化合物的制剂分别与仅由吡哆胺化合物组成的制剂和仅由硫胺化合物组成的制剂是有区别。其它组分的实例包括用于下述制剂的载剂和添加剂。

吡哆胺化合物的日剂量以吡哆胺计为300mg以上。吡哆胺化合物的最小日剂量以吡哆胺计为300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg，可以从中适当选择更优选的最小剂量。当最小日剂量(mg/天)转化为每kg体重的量时，假设体重为60kg，最小日剂量以吡哆胺计为5mg/kg、6.7mg/kg、8.3mg/kg、10mg/kg或13.3mg/kg。最大日剂量以吡哆胺计为2000mg、3000mg、4000mg、5000mg或10000mg，可以从中适当选择更优选的最大剂量。就每kg体重的量而言，假设体重为60kg，最大日剂量以吡哆胺计为33.3mg/kg、50.0mg/kg、66.7mg/kg、83.3mg/kg或166.7mg/kg。

当如上所述，吡哆胺化合物的日剂量以吡哆胺计为300mg以上时，体内的维生素B1的浓度降低，因此可能发生副作用维生素B1缺乏症。这在体重轻的个体，如老人和儿童中尤为明显。即使个体体重不轻，随着吡哆胺化合物的日剂量增加，即以300mg以上、400mg以上、500mg以上、600mg以上、700mg以上和800mg以上顺序递增，也往往会发生副作用。

吡哆胺化合物可以上述剂量一天给药一次。如果需要，日剂量可为一天给药二份、三份、四份或五份，且优选一天给药两份或三份。

可以在预防或治疗疾病所需的一段时间持续给药吡哆胺化合物。例如，给药期为1周、4周、10周、20周、30周或50周或更长，可以从中适当选择更优选的给药期。可以每天、每隔一天或每三天给药吡哆胺化合物，优选每天给药。每5天到7天可大约停用一天。

硫胺化合物的日剂量没有具体的限制，可以应用分散维生素制剂中的硫胺含量。例如，硫胺化合物的最小日剂量以硫胺计为每天1mg、2mg、5mg或10mg或更多，可以从中适当选择更优选的最小剂量。最大日剂量以硫胺计为50mg、100mg、300mg、或500mg，可以从中适当选择更优选的最大剂量。

每100重量份的吡哆胺化合物的日剂量，硫胺化合物的日剂量为1重量份至20重量份。下限优选为1重量份、1.5重量份或3重量份。上限优选为10重量份、15重量份或20重量份。

硫胺化合物可以上述剂量一天给药一次。如果需要，日剂量可为一天给药二份、三份、四份或五份，优选一天给药两份或三份。

硫胺化合物的给药期为10至50周，更优选为20至30周；然而，硫胺化合物的给药可以在吡哆胺化合物给药结束的同时结束。硫胺化合物可以每天、每隔一天或每三天给药，优选每天给药。每5到7天可大约停用一天。硫胺化合物可以与吡哆胺化合物给药相同的方式来给药。

通过例如口服给药、肌内注射、皮下注射和/或血管内给药，吡哆胺化合物和硫胺化合物可以各自单独给药，或作为含有与其组合的一种或多种其它成分的制剂(含有吡哆胺化合物的制剂和含有硫胺化合物的制剂)给药。

含有吡哆胺化合物和/或硫胺化合物的制剂，可以通过使用吡哆胺化合物和/或硫胺化合物与用于制剂的一种或多种合适的载剂或添加剂组合来制备。根据制剂的剂型，选择制备制剂时可以使用的载剂和添加剂。实例包括广泛用于典型药物的那些，例如，赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、增味剂、增香剂、表面活性剂等。

对于口服给药的制剂的剂型没有具体限制，实例包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊(包括硬胶囊和软胶囊)、流体、丸剂、悬浮液、乳剂等。用于肠胃外给药的制剂的剂型包括注射剂、滴剂、栓剂、滴鼻剂、用于经肺给药的制剂等。

当制备固体口服制剂，如片剂、粉剂、颗粒剂、丸剂和胶囊的形式的制剂时，可用载剂的实例包括下述：赋形剂，如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸、甲基纤维素、甘油、藻酸钠和阿拉伯胶；粘合剂，如单糖浆、液体葡萄糖、液体淀粉、明胶溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、水、乙醇和磷酸钾；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、粉状琼脂、粉状褐藻淀粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉和乳糖；崩解抑制剂，如蔗糖、硬脂酸、可可脂和氢化油；吸收促进剂，如月桂基硫酸钠；保湿剂，如甘油和淀粉；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶态硅酸；润滑剂，如纯化滑石、硬脂酸盐、粉状硼酸和聚乙二醇；等等。可选地，为片剂提供包衣，以提供糖包衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶包衣片剂、薄膜包衣片剂、双层片剂、多层片剂等。

当制备丸剂(其为固体口服制剂)形式的制剂时，可用载剂的实例包括：赋形剂如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土和滑石；粘合剂如粉状阿拉伯胶、粉状黄蓍胶和明胶；崩解剂如褐藻淀粉和琼脂；等等。

当制备胶囊(其为固体口服制剂)形式的制剂时，其通过混合活性成分与上述一种或多种载剂，并且用混合物填充硬胶囊、软胶囊等来制备。

当制剂是液体制剂时，其可采取水基或油基悬浮液、溶液、糖浆或酏剂的形式，并且可以根据常规方法，使用一种或多种常用的添加剂来制备。

当制备注射剂形式的制剂时，可用载剂的实例包括：稀释剂如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；pH调节剂如柠檬酸钠、乙酸钠和磷酸钠；缓冲液如磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸氢钠和柠檬酸钠；稳定剂如焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸和硫代乳酸；用作冷冻干燥剂中的粘合剂的糖类如甘露醇、肌醇、麦芽糖、蔗糖和乳糖；等等。在这种情况下，药物制剂中可掺入足以制备等渗溶液的葡萄糖或甘油。溶液中也可以加入一般的增溶剂、舒缓剂、局部麻醉剂等。可以通过添加这些载剂，根据常规方法制备皮下、肌内和静脉内注射剂。

当制备滴剂形式的制剂时，其可以通过将待给药的化合物溶解在诸如生理盐水或林格氏溶液的等渗电解质输液制剂中来制备。

在将吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂，和硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂，各自包装成独立的制剂并在使用时组合使用的情况下(上述关于表述“通过组合形成”的描述中的(ii)和(iv))，吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂可以在给药硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂开始之前给药或与其并行给药。在另一个实施方式中，硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂可以在给药吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂开始之前给药或与其并行给药。当然，也可以同时给药吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂，和硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂。

当在给药硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂开始之前给药吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂时，可以在给药硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂开始前3天内起始给药吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂。优选在给药硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂开始前2天内，更优选24小时内，甚至更优选在12小时内且最优选在3小时内，起始给药吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂。

当在给药吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂开始之前给药硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂时，可以在给药吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂开始前3天内，优选2天内，更优选24小时内，甚至更优选在12小时内且最优选在3小时内，起始给药硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂。

吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂的给药期，以及硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂的给药期如上所述。

当吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂与硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂并行给药时，如上所述，给药包括以下实施方式：(a)同时起始给药吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂，和给药硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂；(b)在给药硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂开始之前，起始给药吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂；以及(c)在给药吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂开始之前，起始给药硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂。(a)同时起始给药吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂，和给药硫胺化合物或含有硫胺化合物的制剂是优选的。如本文所使用的，表述“并行给药”是指不管制剂是否同时给药，所形成的源自不同制剂的两种以上的活性成分一起存在于体内的状态。例如，如果在给药制剂A开始之后给药制剂B，则当制剂B的给药形成，制剂B的活性成分与较早时候出现在体内的制剂A的活性成分一起存在于体内的状态时，可将制剂A和制剂B描述为并行给药。

吡哆胺化合物和硫胺化合物被包含在同一制剂中的组合药物是包括吡哆胺化合物和硫胺化合物的药物。此外，组合药物可通过将这些化合物与一种或多种上述用于制剂的载剂或添加剂组合使用来制备。

硫胺化合物与吡哆胺化合物的比例没有具体的限制，硫胺化合物:吡哆胺化合物的重量比例如为1:1至1:500，优选为1:5至1:60，更优选为1:10至1:50。

根据剂型，制备的组合药物可一天给药一次，使得吡哆胺化合物和硫胺化合物的日剂量落在上述范围内。如果需要，制备的组合药物可一天给药二份、三份、四份或五份，且优选每天两份或三份，使得日剂量落在上述范围内。

组合药物可以通过口服给药或肠胃外给药(肌内注射、皮下注射、血管内给药、直肠给药、经鼻给药、经肺给药等)来给药。剂型可以根据上述制备方法来制备。

可以给药本发明的药物组合物用于预防和/或治疗维生素B1缺乏症。维生素B1缺乏症优选为例如由给药吡哆胺化合物而引起的维生素B1缺乏症。可以通过已知方法，测量还包括血细胞的血液(也称为“全血”)中的维生素B1浓度来进行维生素B1缺乏症的诊断。例如，根据使用SRL公司的LC/MS/MS的测量值，血液(全血)维生素B1浓度的参考值为24ng/mL至66ng/mL。因此，当个体中血液维生素B1的浓度接近参考值范围的较低区域时，个体表现出患维生素B1缺乏症的较大趋势。这样的个体中，血液维生素B1的浓度例如为30ng/mL以下，优选为25ng/mL以下，更优选为小于24ng/mL。本文使用的维生素B1的浓度是指总维生素B1的浓度，包括硫胺和硫胺的体内代谢物磷酸酯(二磷酸硫胺)。

此外，例如，即使当个体中的血液维生素B1浓度在参考值范围内时，尤其是当其超过30ng/mL时，或者甚至当个体中的维生素B1浓度未知时，还可以根据出现选自由脚气病、轴视神经炎、多发性神经炎、韦尼克氏脑病、食欲降低、消化障碍所组成的组中的至少一种症状，来诊断个体患有维生素B1缺乏症。

在另一个实施方式中，本发明的药物组合物可以用于预防和/或治疗由当吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制剂以300mg以上的日剂量给药(以吡哆胺计)时，所引起的选自由脚气病、轴视神经炎、多发性神经炎、韦尼克氏脑病、食欲降低、消化障碍所组成的组中的至少一种疾病或症状(维生素B1缺乏症)，优选选自由轴向视神经炎、多发性神经炎和韦尼克氏脑病所组成的组中的至少一种疾病或症状(维生素B1缺乏症)，甚至更优选韦尼克氏脑病。可以通过预防和/或治疗韦尼克氏脑病来预防韦尼克氏脑病的后遗症科尔萨科夫综合征的发生。

本发明的药物组合物可优选给药予患有AGE相关疾病的患者。AGE相关疾病是指血清或血浆中的AGE水平接近、等于或超过由AGE标准测量方法测量的参考值范围的上限的状态，而不管疾病是否为由于AGE积累而发展的疾病还是由于疾病导致AGE水平高的疾病。

AGE的实例包括戊糖素、交联剂(クロスリン)、咪唑啉酮、羧甲基赖氨酸(CML)、羧甲基精氨酸(CMA)、吡咯素(ピラリン)等。

其中，血清或血浆中的戊糖素和羧甲基赖氨酸的参考值例如如下。

戊糖素

通过ELISA法，使用FSK戊糖素(伏见制药有限公司)测量的血浆戊糖素浓度的参考值为9.15ng/mL至43.1ng/mL。在根据下述参考实验例项2-2用酸处理血浆后，使用LC/MS/MS测量的血浆戊糖素浓度的参考值也与通过ELISA方法测量的上述参考值相同。因此，当血浆戊糖素浓度大于45ng/mL，优选大于50ng/mL，更优选大于55ng/mL时，该状态可被定义为AGE相关疾病。

羧甲基赖氨酸(CML)

通过ELISA法测量的血浆CML浓度的参考值为2.65μg/mL至6.23μg/mL。因此，当血浆CML浓度大于6.5μg/mL，优选大于7.0μg/mL，更优选大于7.5μg/mL时，该状态可被定义为AGE相关疾病。

AGE相关疾病还可以包括3-脱氧葡萄糖醛酮(3-DG)、乙二醛(GO)、甲基乙二醛(MGO)等的血清和/或血浆浓度高的状态，其中3-脱氧葡萄糖醛酮(3-DG)、乙二醛(GO)、甲基乙二醛(MGO)等本身不是AGE，但是为AGE的前体。

此外，当将本发明的药物组合物应用于个体时，为了预防性地和/或在早期起始治疗，本发明的药物组合物可以给药予：血浆戊糖素浓度大于30ng/mL，优选大于35ng/mL的个体；血浆CML浓度大于4.5μg/mL，优选大于5.5μg/mL的个体；或血浆3-DG浓度大于12.00ng/mL，优选大于16.00ng/mL的个体。此外，由于健康个体中的血浆甲基乙二醛(MGO)浓度为123.0±37.0nmol/L，而2型糖尿病患者中的血浆甲基乙二醛(MGO)浓度为189.3±38.7nmol/L，本发明的药物组合物也可以给药予血浆MGO浓度大于160nmol/L，优选大于180nmol/L的个体。

此外，给药本发明的药物组合物的其它AGE相关疾病的实例包括糖尿病、糖尿病并发症(如糖尿病性视网膜病变、糖尿病性角膜病变、糖尿病性肾病和糖尿病性神经病变)、慢性肾衰竭、慢性肾衰竭并发症(如血管疾病和骨骼疾病)、肾病、肾炎、炎性疾病、动脉粥样硬化、年龄相关性眼病(如白内障、睑裂斑、球状体变性和黄斑变性)、神经退行性疾病(如帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和阿尔茨海默型痴呆)、酒精中毒、自闭症、精神分裂症、恶性黑素瘤、骨质疏松症、腹膜透析中的腹膜恶化、慢性风湿病、特应性皮炎等。给药本发明的药物组合物的疾病更优选为选自由糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性角膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、慢性肾衰竭、动脉粥样硬化、白内障、黄斑变性、酒精中毒、骨质疏松症、腹膜透析中的腹膜恶化和精神分裂症所组成的组中的至少一种疾病，甚至更优选为选自由糖尿病性视网膜病变、糖尿病性角膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、慢性肾衰竭、腹膜透析中的腹膜恶化和精神分裂症所组成的组中的至少一种疾病，最优选为精神分裂症。

此外，本发明的药物组合物还可以应用于随着衰老而发展和/或进展的疾病。这些疾病的实例包括血管疾病(如动脉粥样硬化、中层硬化和小动脉硬化)、肌肉骨骼疾病(如骨质疏松症、类风湿性关节炎和后纵韧带骨化症)、神经系统疾病(例如，帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默型痴呆)、眼科疾病(白内障、睑裂斑、球状体变性和黄斑变性)、皮肤病(恶性肿瘤、老年性干燥症、老年性色素斑)等。

2、与硫胺化合物组合使用的药物制品或药物组合物

在一个实施方式中，本发明包括含吡哆胺化合物的药物制品或药物组合物，该药物制品或药物组合物与硫胺化合物组合使用。该药物制品或药物组合物用于预防和/或治疗AGE相关疾病。特别地，药物制品或药物组合物可以用于预防和/或治疗AGE相关疾病。

(1)与硫胺化合物组合使用的药物制品

本发明的药物制品包括以下(A)和(B)：

(B)选自由包装说明、用法说明、说明书和产品标签组成的组中的至少一个文件，每个文件都说明所述药物组合物与至少一种硫胺化合物组合使用来治疗AGE相关疾病，所述硫胺化合物选自由硫胺、其衍生物及其药学上可接受的盐所组成的组。

(A)中的“吡哆胺”、“其药学上可接受的盐”和“药物组合物”如上述“1、组合药物组合物”部分中所解释的；因此，上面的描述也可以适用在这里。吡哆胺化合物的日剂量、给药吡哆胺化合物的方法和吡哆胺化合物的给药个体(个体)也如上述“1、组合药物组合物”部分中所解释的；因此，上面的描述也可以适用在这里。

此外，(B)中的“硫胺”、“其衍生物”、“其药学上可接受的盐”和“AGE相关疾病”如上述“1、组合药物组合物”部分中所解释的；因此，上面的描述也可以适用在这里。与吡哆胺化合物组合使用的硫胺的剂量、给药硫胺化合物的方法和硫胺化合物的给药个体(个体)也如上述“1、组合药物组合物”部分中所解释的；因此，上面的描述也可以适用在这里。

(B)中的术语“包装说明”是指与药物一同提供的正式文件，给出了适当使用药物的必要信息，其依照日本药事法对应于附件(也称为包装插页)，依照欧盟法规对应于产品特性概要(Summary of Product Characteristics，SPC或SmPC)，依据美国联邦法规对应于美国包装说明(USPI)，以及其他国家的等效文件。

这些文件中描述的条款具体规定为：对于日本的附件，在“药事法”第52、54、68-4条等(如必要，参见药事局于1997年4月25日发出的第606和607号通知和/或相关通知)中；对于欧盟的产品特性概要，在2001/83/EC法规第11条等(如必要，参见“关于SmPC和/或相关准则的指南”)中；以及对于美国的美国包装说明，在21CFR 201.100等(如必要，参见21CFR201.57和/或相关的联邦法规)中。这些条款通常包括关于例如适应症，剂量和给药，给药方法、警告和/或禁忌症的信息。

在美国，21CFR 201子部分B规定，除了美国包装说明外，“标签(label)”、“标记(labeling)”或“标记(labelling)”含有美国包装说明中描述的部分内容或全部内容。此处，“标签(label)”是指直接提供在容器上的标签，“标记(labeling)”或“标记(labelling)”是指涵盖标签、包装上的印刷品、与产品一同提供的印刷物等概念。

上述(B)的文件不限于包装说明或产品标签，还包含(B)如用法说明、说明书等文件，不管它们的形式与名称如何，只要它们声明了(A)中的药物组合物与硫胺化合物组合使用用于治疗AGE相关疾病即可。

对于(A)中的表述“包装的”，术语“包装”是指用于容纳包括吡哆胺化合物的药物组合物的容纳器具。这种器具的实例包括容器、包装纸、内密封件等。包装不限于这些器具，其实例包括罐、瓶、盒、安瓿、小瓶、管、单位剂量容器、纸、布、塑料、塑料袋、SP片、PTP片、塑料容器等。(A)中的“包装的药物组合物”是指包括至少一种吡哆胺化合物的药物组合物容纳于那些如上所述的容纳器具中。包装的药物组合物与选自由上述包装说明、产品标签(包括对应于美国的标签(label)、标记(labeling)或标记(labelling)的产品标签)、用法说明、说明书等所组成的组中的至少一种文件组合，并且通常被包装在外容器或外包装纸中并分销到市场上。

(2)与硫胺化合物组合使用的药物组合物

本发明的药物组合物包括作为活性成分的、选自由吡哆胺及其药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种吡哆胺化合物，所述药物组合物与选自由硫胺、其衍生物及其药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种硫胺化合物组合使用，以吡哆胺计的300mg以上的日剂量来治疗AGE相关疾病。

此处，术语“吡哆胺”、“其药学上可接受的盐”、“药物组合物”、“硫胺”、“其衍生物”、“其药学上可接受的盐”和“AGE相关疾病”如上述“1、组合药物组合物”部分中所解释的；因此，上述描述也可以适用于这里。吡哆胺化合物的日剂量、吡哆胺化合物的给药方法、吡哆胺化合物的给药个体(个体)、与吡哆胺化合物组合使用的硫胺的剂量、硫胺化合物的给药方法和硫胺化合物的给药个体(个体)也如上述“1、组合药物组合物”部分中所解释的；因此，上述描述也可以适用于这里。

3、用于预防和/或治疗AGE相关疾病的方法

用于预防和/或治疗本发明的AGE相关疾病的方法，包括以下给药步骤：

同时或分别向个体给药，

所述吡哆胺化合物的日剂量以吡哆胺计为300mg以上。

此处，术语“吡哆胺”、“其药学上可接受的盐”、“硫胺”、“其衍生物”、“其药学上可接受的盐”和“AGE相关疾病”如上述“1、组合药物组合物”部分中所解释的；因此，上述描述也可以适用于这里。吡哆胺化合物的日剂量、吡哆胺化合物的给药方法、吡哆胺化合物的给药个体(个体)、与吡哆胺化合物组合使用的硫胺的剂量、硫胺化合物的给药方法和硫胺化合物的给药个体(个体)也如上述“1、组合药物组合物”部分中所解释的；因此，上述描述也可以适用于这里。

4、用于预防和/或治疗由给药吡哆胺化合物而引起的维生素B1缺乏症的方法

用于预防和/或治疗本发明的维生素B1缺乏症的方法是用于预防和/或治疗由给药吡哆胺化合物而引起的维生素B1缺乏症的方法，该方法包括同时或分别向个体给药(1)选自由吡哆胺及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种吡哆胺化合物和(2)选自由硫胺、其衍生物及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种硫胺化合物，在给药所述吡哆胺化合物之前，个体中选自由戊糖素、羧甲基赖氨酸和3-脱氧葡萄糖醛酮组成的组中的至少一种化合物的血清或血浆浓度如下所示：

(a)戊糖素：45ng/ml以上

(b)羧甲基赖氨酸：6.5μg/ml以上

(c)3-脱氧葡萄糖醛酮：20ng/ml以上。

此处，术语“维生素B1缺乏症”、“吡哆胺”、“其药学上可接受的盐”、“硫胺”、“其衍生物”和“其药学上可接受的盐”如上述“1、组合药物组合物”部分中所解释的；因此，上述描述也可以适用于这里。吡哆胺化合物的日剂量、吡哆胺化合物的给药方法、吡哆胺化合物的给药个体(个体)、与吡哆胺化合物组合使用的硫胺的剂量、硫胺化合物的给药方法和硫胺化合物的给药个体(个体)也如上述“1、组合药物组合物”部分中所解释的；因此，上述描述也可以适用于这里。

细节如下所述。

将预防和/或治疗方法应用于个体，如上面“1、组合药物组合物”部分中所描述的，向所述个体以吡哆胺计的例如300mg以上的日剂量给药吡哆胺化合物。最小剂量和最大剂量与上述“1、组合药物组合物”部分一致。

此外，预防和/或治疗方法所应用的个体是例如患有AGE相关疾病的个体，在该个体中例如戊糖素、交联剂(クロスリン)、咪唑啉酮、羧甲基赖氨酸(CML)、羧甲基精氨酸(CMA)、吡咯素(ピラリン)、3-脱氧葡萄糖醛酮(3-DG)、乙二醛(GO)和/或甲基乙二醛(MGO)的血清和/或血浆浓度接近、等于或超过由上述化合物的标准测量方法测量的化合物参考值范围的上限。预防和/或治疗方法所应用的个体优选是如下个体，该个体中选自由戊糖素、羧甲基赖氨酸和3-脱氧葡萄糖醛酮所组成的组中的至少一种化合物的血清和/或血浆浓度接近、等于或超过由化合物的标准测量方法测量的化合物参考值范围的上限。

例如，当使用戊糖素作为指标时，由于使用ELISA法，用例如FSK戊糖素(伏见制药有限公司)测定的血浆戊糖素浓度的参考值为9.15ng/mL至43.1ng/mL，因此可以确定血浆戊糖素浓度大于45ng/mL，更优选大于50ng/mL，甚至更优选大于55ng/mL的个体是向其应用所述预防和/或治疗方法的个体。

当使用羧甲基赖氨酸(CML)作为指标时，由于使用例如ELISA法测定的血浆CML浓度的参考值为2.65μg/mL至6.23μg/mL，因此可以确定血浆CML浓度大于6.5μg/mL，更优选大于7.0μg/mL，甚至更优选大于7.5μg/mL的个体是向其应用所述预防和/或治疗方法的个体。

此外，当使用血浆3-DG作为指标时，由于使用例如HPLC法测定的血浆3-DG浓度的参考值为3.76ng/mL至18.14ng/mL，因此可以确定血浆3-DG浓度大于20.00ng/mL，更优选大于22.00ng/mL，甚至更优选大于25.00ng/mL的个体是向其应用所述预防和/或治疗方法的个体。

向其应用所述预防和/或治疗方法的个体的实例包括那些患有例如糖尿病、糖尿病并发症(如糖尿病性视网膜病变、糖尿病性角膜病变、糖尿病性肾病和糖尿病性神经病变)、慢性肾衰竭、慢性肾衰竭并发症(如血管疾病和骨骼疾病)、肾病、肾炎、炎性疾病、动脉粥样硬化、年龄相关性眼病(如白内障、睑裂斑、球状体变性和黄斑变性)、神经退行性疾病(如帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和阿尔茨海默型痴呆)、酒精中毒、自闭症、精神分裂症、恶性黑素瘤、腹膜透析中的腹膜恶化、慢性风湿病和/或特应性皮炎的个体。所述个体更优选为患有选自由糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性角膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、慢性肾衰竭、动脉粥样硬化、白内障、黄斑变性、酒精中毒、腹膜透析中的腹膜恶化和精神分裂症所组成的组中的至少一种疾病的个体，甚至更优选为患有选自由糖尿病性视网膜病变、糖尿病性角膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、慢性肾衰竭、腹膜透析中的腹膜恶化和精神分裂症所组成的组中的至少一种疾病的个体，最优选为患有精神分裂症的个体。

本发明的药物组合物还可以应用于随着衰老而发展和/或进展的疾病。这些疾病的实例包括血管疾病(如动脉粥样硬化、中层硬化和小动脉硬化)、肌肉骨骼疾病(如骨质疏松症、类风湿性关节炎和后纵韧带骨化症)、神经系统疾病(例如，帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默型痴呆)、眼科疾病(白内障、睑裂斑、球状体变性和黄斑变性)、皮肤病(恶性肿瘤、老年性干燥症、老年性色素斑)等。

维生素B1缺乏症的定义如上述“1、组合药物组合物”部分中所描述的。

可以给药如上述“1、组合药物组合物”部分中所描述的组合药物组合物，来预防和/或治疗由给药吡哆胺化合物而引起的维生素B1缺乏症。可以按照上述“1、组合药物组合物”部分，进行制剂制备方法和给药方法。

实施例

下文将参照参考实验例和实验例更详细地描述本发明；然而，本发明并不限于这些实施例。

参考实验例

给药吡哆胺化合物对精神分裂症患者的影响

1、个体及药物给药

本试验(给药吡哆胺化合物；以下也称为“药物给药”)的目标个体(个体)是被诊断为精神分裂症并满足以下(1)至(3)所有条件的患者：

(1)满足所有以下情况的精神分裂症患者：

(a)从获得同意药物给药时之前不少于1年起，满足SM-IV-TR诊断标准的患者，

(b)血液戊糖素浓度为55.2ng/mL以上的患者，以及

(c)观察期和基线时的PANSS总分为60以上的患者；

(2)向本人或其法定授权代表给予知情同意，并获得药物给药的书面同意书的精神分裂症患者；以及

(3)在获得同意药物给药时年龄为20岁以上但未满65岁的精神分裂症的住院患者。

对获得同意的9名个体起始了药物给药。观察期被定义为从获得同意的当天(第-14天)至同意当天的两周后(第0天)，药物给药的起始日被定义为第1天。第1天的数据是给药吡哆胺化合物开始前的数据。药物给药期被定义为从药物给药开始的24周的时间(第1天至第169天)。

在药物给药中，使用吡哆胺二盐酸盐作为吡哆胺化合物，以每天1200mg、1800mg或2400mg(一天给药三次，早晨、中午、睡前，每次的量为400mg、600mg或800mg)的量口服给药。在药物给药期间，根据每位患者的状况，在上述范围内增加或减少剂量。

2、给药吡哆胺化合物的效果评价

根据阳性和阴性综合征量表(PANSS)得分和精神分裂症患者血液中的戊糖素浓度，来评价给药吡哆胺化合物(药物给药)的效果。

2-1.PANSS得分

根据阳性和阴性综合征量表(PANSS)手册(由山田宽、增井宽治、菊本弘次翻译；星和书店，1991，东京)，通过使用结构式访问的SCI-PANSS确定PANSS得分。对30个评价项目进行了评价访问。每个项目的得分范围为1至7。计算得分总和，并且确定第1天的PANSS得分与每个试验日的PANSS得分之间的差异。负数值表明症状改善。禁止个体在PANSS评价前的4小时内服用催眠药或抗焦虑药。

如表1所示，结果显示出药物给药开始后第15天(第15天)，PANSS得分平均下降了3.7分。此外，PANSS得分在药物给药开始后第113天(第113天)平均下降了12.2分，这表明通过给药吡哆胺化合物明显改善了精神分裂症的症状。

表1

在每个评价时间点的PANSS总得分相比于基线的变化(FAS)

以上结果表明，给药吡哆胺化合物对改善精神分裂症的症状有效。

2-2.血液戊糖素的浓度

(1)方法

(1-1)试剂的制备

·12N盐酸：储备溶液(用于自动氨基酸分析；和光純薬)。

·6N盐酸(使用时制备)：通过向Milli-Q水中加入等量为12N盐酸并将它们混合来制备。

·戊糖素标准品：合成的戊糖素(14.3pmol/ml，储存于-30℃)。

·用于HPLC的流动相中的溶液A(0.1％TFA/蒸馏水)：通过向3L蒸馏水(用于高效液相色谱；和光純薬)中加入1.95ml三氟乙酸(TFA；和光純薬)，将它们混合并脱气20分钟来制备。

·用于HPLC的流动相中的溶液B(0.08％TFA/80％乙腈)：通过将500ml蒸馏水(如上所述)、2L乙腈(用于高效液相色谱；和光純薬)和1.3ml TFA混合并脱气20分钟来制备。

(1-2)测量样品的制备

在药物给药开始之前20天(第-20天)，药物给药的起始日(第1天)以及药物给药开始之后的第15天、第29天、第85天和第169天的早晨，在给药药物前从上述九名个体抽取血液。将血浆冷冻保存直至测量。根据下述方法测定血浆戊糖素的浓度。

使冷冻保存的血浆自然溶解，颠倒混合，离心(3000rpm，10分钟，4℃)以除去不溶物质。将50μl如上制备的血浆和50μl 12N盐酸置于玻璃样品管(型号WAT007571；Waters)中并混合。将100μl 6N盐酸加入到单独制备的有盖反应小瓶(型号JLC 007363；Waters)的底部，并将玻璃样品管轻轻置于小瓶中。将有盖反应小瓶的盖紧紧地关闭，并将小瓶旋转减慢(1000rpm，3分钟)。将有盖反应小瓶中的气体用氮气置换五次，并在烘箱中水解，于110℃下处理16小时以水解血浆组分。水解反应结束后，从有盖反应小瓶中取出玻璃样品管，向样品管中加入80μl 5N氢氧化钠水溶液以中和血浆。随后，用离心浓缩器将中和的溶液浓缩至干燥。将干燥固体溶解于200μl Milli-Q水中，使用Ultrafree(注册商标)-MC离心过滤器(CATNo.UFC30HV0；孔径：0.45μm；Merck Millipore Corporation)以8000rpm离心过滤3分钟。将获得的滤液(“样品”)在4℃下避光保存，直至测量戊糖素。

(1-3)样品的HPLC分析

将如上所述制备的样品用Milli-Q水稀释10倍(稀释的样品)。作为戊糖素标准品，制备14.3pmol/ml的合成的戊糖素溶液，并在分析时用Milli-Q水稀释2倍(稀释的戊糖素标准品)。将稀释的样品和稀释的戊糖素标准品在以下条件下进行HPLC(HPLC装置由島津サイエンス制造)，并用荧光测量装置(SLC-10Avp；配备有UV和荧光检测器)进行戊糖素的分析。按照以下等式按比例计算稀释样品的面积和稀释的戊糖素标准品的面积，并将它们乘以稀释因子，来确定样品中的戊糖素浓度。

HPLC分析条件

柱：puresil 5μC184.6×250mm(Waters)

流动相A：0.1v/v％TFA/蒸馏水

流动相B：0.08v/v％TFA/80v/v％乙腈

梯度：2.0v/v％至8.0v/v％(流动相B)/25分钟

流速：0.800ml/min

柱温度：30℃

检测:荧光Ex 335nm，Em 385nm

注入体积：20μl

等式

戊糖素量(nmol/ml)＝

{(稀释的样品面积×7.15)/(稀释的戊糖素标准品面积×2)}/1000

(2)结果

图1示出了结果。如图1所示，观察到至少7名个体，在给药吡哆胺化合物结束时(第169天)的血液戊糖素浓度比第1天低。统计分析结果表明，通过给药吡哆胺化合物，血浆戊糖素浓度降低。

上述结果表明，给药吡哆胺具有降低体内的戊糖素量，即晚期糖基化终末产物(AGE)量的作用。

实验例1

对吡哆胺化合物给药期间发生的维生素B1缺乏症的治疗

图2示出了对于在给药吡哆胺化合物期间(“药物给药”)发展为维生素B1缺乏症的两名精神分裂症患者(ID:No.3(年龄：61岁，体重：43kg)和No.6(年龄：62岁，体重：44kg))的，药物给药方案、全血维生素B1(VB1)的量、血清吡哆胺(PM)的浓度、血清吡哆醛(PL)的浓度和血清吡哆醇(PN)的浓度。

对全血(肝素采血)中的维生素B1量的测量外包给SRL公司，并且使用LC/MS/MS来进行测量。

对血清吡哆胺浓度、血清吡哆醛浓度和血清吡哆醇浓度的测量外包给SRL公司或三菱化学医药有限公司(现为LSI药物有限公司)。

根据图2中所示的方案，精神分裂症患者每天口服作为吡哆胺化合物的吡哆胺二盐酸盐，一天三次(早晨、中午、睡前)，每次400mg或600mg(吡哆胺的日剂量：约830mg或1250mg)(在图2中描述为“PM剂量(mg/次)”)。

由于在开始药物给药6周之后，ID No.3的患者出现癫痫样症状，所以对该患者进行了脑部MRI检查，得到暗示韦尼克氏脑病的结果。当时该患者的全血维生素B1的量为28ng/mL，接近参考值范围(24ng/mL至66ng/mL)的下限。从这些结果来看，怀疑该患者在给药期间可能会发展为维生素B1缺乏症。药物给药开始之后4周，该患者的血清吡哆胺浓度为1543ng/mL，比药物给药开始时高约7700倍。此外，血清吡哆醛浓度为2357ng/mL，比药物给药开始时高约380倍。在怀疑该患者患韦尼克氏脑病之后，立即起始给药硫胺化合物(呋喃硫胺(武田药品))，剂量为75mg/天(一天给药一次)，每天持续给药。结果，药物给药开始之后12周(硫胺化合物给药开始之后6周)，全血维生素B1的量增加至135ng/mL。此外，即使每天持续给药吡哆胺化合物，当时血清吡哆胺浓度为23.2ng/mL，血清吡哆醛浓度为1179ng/mL，均低于药物给药开始之后4周的浓度。药物给药开始之后14周(硫胺化合物给药开始之后8周)，韦尼克氏脑病的症状消失。

ID No.6的患者在药物给药开始之后9周经脑部MRI检查，得出了暗示韦尼克氏脑病的结果。当时该患者的全血维生素B1的量为25ng/mL。药物给药开始之后8周，该患者的血清吡哆胺浓度为421ng/mL，比药物给药开始时高约2100倍。此外，血清吡哆醛浓度为2968ng/mL，比药物给药开始时高约850倍。怀疑该患者患韦尼克氏脑病后，立即进行静脉内给药硫胺化合物(呋喃硫胺(武田药品))(300mg/天)，然后(从药物给药开始之后10周起)继续以100mg至50mg/天的剂量口服给药硫胺化合物。结果，药物给药开始之后11周(硫胺化合物开始给药之后3周)，全血维生素B1的量增加至150ng/mL，且韦尼克氏脑病症状也消失了。当时血清吡哆胺浓度为140ng/mL，血清吡哆醛浓度为3941ng/mL。

这些病例表明在治疗精神分裂症时给药吡哆胺化合物可能引起维生素B1缺乏症。

实验例2

吡哆胺化合物的血液动力学

如上述实验例1所述，给药吡哆胺化合物不仅增加了血液吡哆胺的浓度，而且还增加了血液吡哆醛的浓度。当然，在血液中，吡哆醛的浓度高于吡哆胺的浓度。因此，随着时间的推移，观察到给药吡哆胺化合物后吡哆胺、吡哆醛、吡哆醇和4-吡哆酸的血清浓度发生变化。

更具体地，将150mg吡哆胺二盐酸盐分别口服给药予患有肾功能减退的六个人(个体)(平均年龄：56岁，平均体重：67kg)。在给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10和12小时收集血液，并收集血清。对吡哆胺、吡哆醛、吡哆醇和4-吡哆酸的血清浓度的测量外包给新日本科学有限公司。

图3示出了结果。如图3所示，吡哆胺的血清浓度(不变形式：□)在给药吡哆胺之后2小时达到峰值，然后降低。吡哆醛(PL：Δ)的浓度和4-吡哆酸(4-PA：◇)的浓度在给药吡哆胺之后4至6小时达到峰值，从而取代了吡哆胺浓度的峰值。观察到吡哆醇(PN：◆)的浓度没有明显变化。

上述结果表明，体内吸收的大多数吡哆胺化合物被转化为吡哆醛和4-吡哆酸。

实验例3

吡哆胺和吡哆醛对全血维生素B1浓度的影响

由于在上述实验例1中暗示了给药吡哆胺化合物可能引起维生素B1缺乏症，因此进行了体外试验以研究吡哆胺化合物是否降低全血维生素B1的浓度。此外，如实验例1和实验例2所述，给药吡哆胺化合物不仅增加血清吡哆胺的浓度，而且还增加血清吡哆醛的浓度，因此，吡哆胺和吡哆醛均用作研究的受试物质。

1、方法

使用EDTA·2K作为抗凝剂从人体采集血液。此外，使用吡哆胺二盐酸盐(Sigma-Aldrich日本)作为吡哆胺，并且使用吡哆醛盐酸盐(Nacalai Tesque，Inc.)作为吡哆醛。将它们以0.5mg/mL、5mg/mL和50mg/mL溶解在生理盐水中，制备受试溶液。每毫升上述收集的全血(受试样品)，分别加入10μL每种受试溶液。受试样品中的各受试物质的终浓度为5μg/mL、50μg/mL、500μg/mL。此外，通过向1ml全血中加入10μl生理盐水来制备溶媒(vehicle)。将溶媒和受试样品在37℃下孵育1小时或16小时，然后立即冷冻。对开始孵育之前、没有添加生理盐水和任何受试溶液的全血维生素B1浓度的测量(基线：在图4中用“BL”表示)，以及对在孵育之后、溶媒和各受试样品中的维生素B1浓度的测量外包给SRL公司使用LC/MS/MS来进行。

2、结果

图4示出了测量结果。图4A和图4B分别显示了孵育后1小时和16小时的结果。在图4A和图4B中，其上部都显示了全血维生素B1的浓度，下部都显示了基线全血维生素B1浓度与孵育后维生素B1浓度之间的差异。

孵育后1小时，在加入吡哆胺二盐酸盐的全血中，未观察到维生素B1浓度的变化。另一方面，在加入吡哆醛盐酸盐的全血中，观察到维生素B1浓度以依赖于吡哆醛盐酸盐浓度的方式降低(图4A)。

孵育后16小时，与基线相比，在加入吡哆胺二盐酸盐的全血中观察到维生素B1浓度的降低；然而，这种降低与溶媒中的降低相似，因此认为是不依赖于吡哆胺加入的。另一方面，在加入吡哆醛盐酸盐的全血中，观察到维生素B1浓度以依赖于吡哆醛盐酸盐浓度的方式降低(图4B)。

上述结果表明，吡哆胺不具有直接降低全血维生素B1浓度的作用，而吡哆醛具有降低全血维生素B1浓度的作用。

此外，如上述实验例1和实验例2所示，由于吡哆胺在体内吸收时被迅速代谢为吡哆醛，因此预测通过吡哆胺化合物给药而增加的吡哆醛(即代谢物)会降低体内维生素B1的浓度，从而导致维生素B1缺乏的症状。

实验例4

通过与硫胺化合物组合给药吡哆胺化合物来预防维生素B1缺乏症

基于上述实验例的结果，当为了精神分裂症或类似AGE相关疾病而给药羰基应激清除剂如吡哆胺时，似乎有必要预防维生素B1缺乏症。

为了研究与硫胺化合物组合给药吡哆胺化合物的效果，向待给药吡哆胺化合物的七位精神分裂症患者(平均年龄：44.3岁，平均体重：55.4kg)给药硫胺化合物，其中硫胺化合物给药与吡哆胺化合物给药并行进行。更具体地，将吡哆胺二盐酸盐用作吡哆胺化合物，并且每天口服给药予七位精神分裂症患者中的每一位，每天的给药量为1200mg至1800mg(一天给药三次，每次400mg至600mg)，持续连续的24周。当以吡哆胺的剂量计算时，吡哆胺二盐酸盐的剂量(即400mg/次至600mg/次)为277mg/次至415mg/次。使用呋喃硫胺作为硫胺化合物。在给药吡哆胺化合物开始后2至21周，起始以75mg/天的量口服给药硫胺化合物，然后每天持续给药直至吡哆胺化合物给药结束。

结果显示，直到吡哆胺化合物给药结束时，在所有七位精神分裂症患者中均未观察到暗示维生素B1缺乏症的结果。

从上述结果可以看出，当给药相对大量的吡哆胺化合物时，优选与该化合物组合给药硫胺化合物。

Claims

1.一种药物组合物，所述药物组合物通过组合以下物质形成：

(1)选自由吡哆胺及吡哆胺的药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种吡哆胺化合物，以及

(2)选自由硫胺、硫胺的衍生物及硫胺的药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种硫胺化合物，

(1)中所述的吡哆胺化合物的日剂量以吡哆胺计为300mg以上。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，以(1)中所述吡哆胺化合物的日剂量为100重量份，(2)中所述的硫胺化合物的日剂量为1重量份至20重量份。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述药物组合物给药予个体，该个体具有选自由糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾衰竭、慢性肾衰竭并发症、肾病、肾炎、炎性疾病、动脉粥样硬化、年龄相关性眼病、神经退行性疾病、酒精中毒、自闭症、精神分裂症、恶性黑素瘤、骨质疏松症、腹膜透析中的腹膜恶化、慢性风湿病和特应性皮炎所组成的组中的至少一种疾病或症状。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物给药予个体，该个体具有选自由脚气病、轴视神经炎、多发性神经炎、韦尼克氏脑病、食欲降低和消化障碍所组成的组中的至少一种疾病或症状。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是用于治疗晚期糖基化终末产物相关疾病，以及用于预防和/或治疗维生素B1缺乏症的药物组合物。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述维生素B1缺乏症是由给药吡哆胺化合物引起的。

7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其中，所述晚期糖基化终末产物相关疾病是选自由糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾衰竭、慢性肾衰竭并发症、肾病、肾炎、炎性疾病、动脉粥样硬化、年龄相关性眼病、神经退行性疾病、酒精中毒、自闭症、精神分裂症、恶性黑素瘤、骨质疏松症、腹膜透析中的腹膜恶化、慢性风湿病和特应性皮炎组成的组中的至少一种疾病。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中，(1)中所述的吡哆胺化合物和(2)中所述的硫胺化合物各自单独包装为独立的制剂或与药学上可接受的载剂或添加剂一起包装为独立的制剂；并且其中，所述吡哆胺化合物或含有所述吡哆胺化合物的制剂，和所述硫胺化合物或含有所述硫胺化合物的制剂，在不同时间、同时或并行地给药予个体。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，在给药所述硫胺化合物或含有所述硫胺化合物的制剂开始之前，向个体给药所述吡哆胺化合物或含有所述吡哆胺化合物的制剂，或者

10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中，所述吡哆胺化合物或含有所述吡哆胺化合物的制剂，和/或所述硫胺化合物或含有所述硫胺化合物的制剂，是用于给药的剂型，所述给药选自由口服给药、肌内注射、皮下注射和血管内给药所组成的组。

11.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是在同一制剂中含有(1)中所述的吡哆胺化合物和(2)中所述的硫胺化合物的组合药物。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述组合药物是用于给药的剂型，所述给药选自由口服给药、肌内注射、皮下注射和血管内给药所组成的组。

13.一种药物制品，包括：

(A)包装的药物组合物，所述包装的药物组合物含有作为活性成分的、选自由吡哆胺及吡哆胺的药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种吡哆胺化合物，以及

(B)选自由包装说明、产品标签、用法说明和说明书所组成的组中的至少一个文件，每个文件都说明所述药物组合物与选自由硫胺、硫胺的衍生物及硫胺的药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种硫胺化合物组合使用，来治疗晚期糖基化终末产物相关疾病。

14.根据权利要求13所述的药物制品，其中，(A)中所述的包装的药物组合物中的吡哆胺化合物的日剂量以吡哆胺计为300mg以上，且所述日剂量在(B)中进行了说明。

15.根据权利要求13或14所述的药物制品，其中，所述晚期糖基化终末产物相关疾病是选自由糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾衰竭、慢性肾衰竭并发症、肾病、肾炎、炎性疾病、动脉粥样硬化、年龄相关性眼病、神经退行性疾病、酒精中毒、自闭症、精神分裂症、恶性黑素瘤、骨质疏松症、腹膜透析中的腹膜恶化、慢性风湿病和特应性皮炎所组成的组中的至少一种疾病。

16.根据权利要求13至15中任一项所述的药物制品，用于向个体给药，该个体具有选自由脚气病、轴视神经炎、多发性神经炎、韦尼克氏脑病、食欲降低和消化障碍所组成的组中的至少一种疾病或症状。

17.一种药物组合物，包括作为活性成分的、选自由吡哆胺及吡哆胺的药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种吡哆胺化合物，所述药物组合物与选自由硫胺、硫胺的衍生物及硫胺的药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种硫胺化合物组合使用，用于以吡哆胺计为300mg以上的日剂量，来治疗晚期糖基化终末产物相关疾病。

18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，所述晚期糖基化终末产物相关疾病是选自由糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾衰竭、慢性肾衰竭并发症、肾病、肾炎、炎性疾病、动脉粥样硬化、年龄相关性眼病、神经退行性疾病、酒精中毒、自闭症、精神分裂症、恶性黑素瘤、骨质疏松症、腹膜透析中的腹膜恶化、慢性风湿病和特应性皮炎所组成的组中的至少一种疾病。

19.根据权利要求17或18所述的药物组合物，其中，所述药物组合物给药予个体，该个体具有选自由脚气病、轴视神经炎、多发性神经炎、韦尼克氏脑病、食欲降低和消化障碍所组成的组中的至少一种疾病或症状。