CN107148267B - 具有双重掩味技术的活性物质颗粒、其生产方法和包含其的口腔可分散片 - Google Patents

具有双重掩味技术的活性物质颗粒、其生产方法和包含其的口腔可分散片 Download PDF

Info

Publication number
CN107148267B
CN107148267B CN201580058583.6A CN201580058583A CN107148267B CN 107148267 B CN107148267 B CN 107148267B CN 201580058583 A CN201580058583 A CN 201580058583A CN 107148267 B CN107148267 B CN 107148267B
Authority
CN
China
Prior art keywords
active ingredient
weight
particles
granulation
hot
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580058583.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107148267A (zh
Inventor
C·赫里
C·艾尔哈斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eddie Pharmaceutical
Original Assignee
Eddie Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eddie Pharmaceutical filed Critical Eddie Pharmaceutical
Publication of CN107148267A publication Critical patent/CN107148267A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107148267B publication Critical patent/CN107148267B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1664—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及具有双重掩味的活性成分颗粒，其中所述双重掩味通过选自蜡、氢化植物油、脂肪酸、脂肪酸和甘油的单酯、二酯和三酯、甘油三酯、甘油酯、聚氧基甘油酯、脂肪醇及其混合物的热熔融化合物和在pH小于或等于5下可溶的热塑性聚合物实现。本发明还涉及制备这些颗粒的方法和包含这些包衣颗粒的口腔可分散片。

Description

具有双重掩味技术的活性物质颗粒、其生产方法和包含其的 口腔可分散片
技术领域
本发明涉及药物领域，尤其涉及盖伦制剂领域。
本发明涉及在口中具有特别不愉快的味道和/或感觉的活性成分例如曲唑酮的口腔制剂，尤其是口腔可分散颗粒和片剂。
背景技术
口腔可分散片是仅在与唾液接触时，通常在少于60秒内在口中崩解或溶解的固体形式。
口腔可分散片是完全膨胀的盖仑形式，其在过去几年大量开发。事实上，口腔可分散片具有许多优点且尤其适于具有吞咽困难的患者，例如儿童和老年人。然而，这些群体不是具有吞咽问题或吞咽困难的唯一群体，因为大约30％到50％的群体受该问题的影响。患有精神疾病的患者、患有甲状腺疾病、帕金森病、免疫系统缺陷疾病(AIDS)和胃肠反流的患者以及患有恶心、呕吐或运动病的患者也受影响。口腔可分散片还适于尤其在旅行期间不容易获得水的个体。所述片剂的另一个优点是它们允许实际和谨慎使用。
为允许快速崩解，口腔可分散片具有多孔结构且在低于常规片剂的压力下压缩，缺点是它们可能更易碎和难操作。
过去几年已经开发了大量获得口腔可分散片的方法。然而，目前仍然存在某些限制口腔可分散片的工业发展的特征，尤其是它们过度的易碎性和它们在口中有时不愉快的味道和感觉。
因此，即使口腔可分散片仍然是受患者喜爱的相当普遍的形式，尤其因为它们的实用和快速使用，申请人进行的研究表明，片剂在口中的味道对于患者而言似乎是最重要的参数，因此，口中味道差是医学治疗的非依从性的主要原因之一。
实际上，由于它们的性质，口腔可分散片意欲在口中崩解，换言之，具有非常差的味道的活性成分在口中释放。因此，对于待被患者接受的片剂而言，重要的是具有足够的掩味。
通常，掩味借助于包衣技术使用溶剂或水来进行。然而，药物法规越来越要求不存在溶剂痕迹。而且，当在水性介质中进行包衣时，昂贵的干燥步骤是必需的。此外，可以使用的包衣的量是受限的，以确保活性成分的快速释放，且它们经常不足以获得掩味质量。
在专利申请FR 2 784 895和EP 1 301 176中，掩味无需溶剂通过热制粒进行。然而，适于掩盖布洛芬味道的这种技术被证明即使相当大地增加包衣的量，也不足以掩盖具有明显得多不愉快味道的活性成分例如曲唑酮的味道。此外，证明了热制粒技术不适于使用二元组合物的事实。
因此，重要的是能够提供具有非常差的味道的活性成分例如曲唑酮的颗粒，其显示令人满意的掩味，无需使用溶剂，不存在过量的掩味剂，且其适于制备口腔可分散片。
因此，本发明的目标之一是获得可用于口腔可分散片的颗粒，其与活性成分尤其是曲唑酮一起在口中时具有愉快的味道，所述活性成分由于其很大的苦味被公认为味道特别差。
本发明人已经发现，借助于在活性成分和热熔融化合物和热塑性聚合物上进行的双重掩味，这是可能的。
发明简述
因此，根据第一主题，本发明涉及活性成分颗粒，其具有用选自蜡、氢化植物油、脂肪酸、脂肪酸和甘油的单酯、二酯和三酯、甘油三酯、甘油酯、聚氧基甘油酯、脂肪醇及其混合物的热熔融化合物和在pH小于或等于5下可溶的热塑性聚合物实现的双重掩味。
根据第二主题，本发明涉及通过进行两个连续的热制粒步骤制备本发明颗粒的具体方法。
根据第三主题，本发明涉及包含本发明颗粒的口腔可分散片。
附图说明
图1表示根据实施例4和5制备的根据本发明的口腔可分散片的溶出曲线。
图2表示用电子舌头获得的根据实施例3、4和22制备的片剂的距离。
图3表示用电子舌头获得的具有巧克力风味和草莓风味的根据实施例5制备的片剂的距离。
发明详述
根据其第一主题，本发明涉及具有非常差的味道的活性成分例如曲唑酮的颗粒，其具有双重掩味。
在本发明中，术语“活性成分”意欲是指具有治疗学活性的任何分子。本发明涉及具有非常差的味道的活性成分。术语“非常差的味道”意欲是指，没有隐含的区别，口中不愉快的味道和/或感觉。这种活性成分在口中的不愉快至少与布洛芬相同。本发明尤其适于曲唑酮。
在本发明中，术语“曲唑酮”意欲是指盐酸曲唑酮本身、无定形、晶体形式、碱形式、水合物或药学可接受的盐形式。
根据本发明的活性成分的颗粒具有用选自蜡、氢化植物油、脂肪酸、脂肪酸和甘油的单酯、二酯和三酯、甘油三酯、甘油酯、聚氧基甘油酯、脂肪醇及其混合物的热熔融化合物和在pH小于或等于5下可溶的热塑性聚合物实现的双重掩味。
在具有双重掩味的颗粒中，第一掩味用选自蜡、氢化植物油、脂肪酸、脂肪酸和甘油的单酯、二酯和三酯、甘油三酯、甘油酯、聚氧基甘油酯、脂肪醇及其混合物的热熔融化合物实现，和第二掩味用在pH小于或等于5下可溶的热塑性聚合物实现。
根据本发明的一个实施方式，所述热熔融化合物选自蜡、氢化植物油、脂肪酸、脂肪酸和甘油的单酯、二酯和三酯、甘油三酯、甘油酯、聚氧基甘油酯、脂肪醇及其混合物。
第一掩味由热熔融化合物组成，其在环境温度下是固体且其熔点为35-150℃。该化合物选自蜡，例如巴西棕榈蜡、小烛树蜡、蜂蜡、石蜡；氢化植物油，例如氢化棉籽油、蓖麻油或大豆油；脂肪酸，例如棕榈酸、硬脂酸和山俞酸；脂肪酸和甘油的单酯、二酯和三酯，例如乙二醇二硬脂酸酯；甘油三酯，例如三棕榈酸甘油酯和硬酯酸甘油酯；甘油酯，例如单甘油酯-甘油二酯-甘油三酯的混合物；聚氧基甘油酯，例如聚乙二醇酯、甘油酯级分和游离聚乙二醇的混合物；脂肪醇，例如鲸蜡醇和鲸蜡硬脂醇；及其混合物。
该第一掩味通过活性成分尤其是曲唑酮和所述热熔融化合物的热制粒实现。
第二掩味由热塑性聚合物组成，所述热塑性聚合物在胃pH高达pH＝5下可溶且向包含热熔融化合物的颗粒施用。
这种在胃pH高达pH＝5下可溶的热塑性聚合物可以是阳离子共聚物，尤其是基于甲基丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基胺基酯(alkylamine methacrylate)的共聚物。例如，可以提及甲基丙烯酸甲基胺基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，尤其是Evonik公司以商品名
Figure BDA0001280899800000041
E PO销售的那些。来自Evonik公司的任何其他
Figure BDA0001280899800000042
E可以选择为第二包衣的成分。该第二掩味通过包含热熔融化合物的颗粒和所述热塑性化合物的热制粒实现。
不希望被任何理论束缚，发明人认为，在热制粒期间，将活性成分颗粒插入热熔融化合物，后者不形成如常规包衣中围绕活性成分颗粒的均匀层，然后，在第二热制粒期间，将具有热熔融化合物的这些颗粒插入热塑性聚合物，后者不形成如常规包衣中围绕具有热熔融化合物的颗粒的均匀层，但是，完全出乎意料地，双重掩盖能够有效掩盖活性成分的非常不愉快的味道，尽管热活性化合物和热熔融化合物的量比例很低。
在本发明中，通过以下来测定掩味的效率：使用用于药物应用的设置#2的Astree电子舌头(由7个感觉传感器ZZ、AB、GA、BB、CA、DA、JE组成)，比较不含活性成分的制剂(安慰剂)和包含活性成分的相同制剂获得的值。产生的数据通过多维统计分析利用版本V14.1的AlphaSoft软件来处理。它们可以限定各制剂的点坐标从而计算这些点之间的欧几里德距离。该距离越小，掩味将越好。制剂-安慰剂欧几里德距离小于300，优选小于260时，获得足够的掩味。
具有双重掩味的根据本发明的颗粒不含任何溶剂痕迹。这是因为根据本发明的颗粒通过热制粒获得。因此，它仅由活性成分尤其是曲唑酮、选自蜡、氢化植物油、脂肪酸、脂肪酸和甘油的单酯、二酯和三酯、甘油三酯、甘油酯、聚氧基甘油酯、脂肪醇及其混合物的热熔融化合物和在pH小于或等于5下可溶的热塑性聚合物组成。
本发明颗粒的特征还在于热熔融化合物和热塑性聚合物通过2种不同的热制粒各自单独地连续施加。
根据一个实施方式，100重量份的颗粒由以下组成：
-50重量％-95重量％，优选60重量％-90重量％甚至更优选70重量％-85重量％的活性成分，优选曲唑酮；和
-2重量％-50重量％，优选5重量％-30重量％甚至更优选8重量％-20重量％的选自蜡、氢化植物油、脂肪酸、脂肪酸和甘油的单酯、二酯和三酯、甘油三酯、甘油酯、聚氧基甘油酯、脂肪醇及其混合物的热熔融组分；和
-5重量％-30重量％，优选8重量％-25重量％甚至更优选10重量％-20重量％的在pH小于或等于5下可溶的热塑性聚合物。
根据一个实施方式，100重量份的根据本发明的颗粒由以下组成：
-50重量％-95重量％，优选60重量％-90重量％甚至更优选70重量％-85重量％的活性成分，优选曲唑酮；和
-10重量％-25重量％，优选15重量％-20重量％的二硬脂酸甘油酯；和
-5重量％-20重量％，优选10重量％-15重量％的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物。
根据另一方面，本发明涉及制备上述颗粒的方法。
本发明人尝试制备通过上述热熔融化合物和聚合物的混合物的热制粒包衣的颗粒，但这种热制粒被证明是不可能的(参见比较例2)。
为了克服该困难，本发明人开发了根据本发明的方法，其中进行两个连续的热制粒步骤。
因此，制备具有双重掩味的颗粒的本方法包括：
a)在活性成分、选自蜡，例如巴西棕榈蜡、小烛树蜡、蜂蜡、石蜡；氢化植物油，例如氢化棉籽油、蓖麻油或大豆油；脂肪酸，例如棕榈酸、硬脂酸和山俞酸；脂肪酸和甘油的单酯、二酯和三酯，例如乙二醇二硬脂酸酯；甘油三酯，例如三棕榈酸甘油酯和硬酯酸甘油酯；甘油酯，例如单甘油酯-甘油二酯-甘油三酯的混合物；聚氧基甘油酯，例如聚乙二醇酯、甘油酯级分和游离聚乙二醇的混合物；脂肪醇，例如鲸蜡醇和鲸蜡硬脂醇；及其混合物的热熔融化合物或者在pH小于或等于5下可溶的热塑性聚合物存在下的热制粒的第一步骤；和
b)围绕步骤a)获得的颗粒或者选自蜡，例如巴西棕榈蜡、小烛树蜡、蜂蜡、石蜡；氢化植物油，例如氢化棉籽油、蓖麻油或大豆油；脂肪酸，例如棕榈酸、硬脂酸和山俞酸；脂肪酸和甘油的单酯、二酯和三酯，例如乙二醇二硬脂酸酯；甘油三酯，例如三棕榈酸甘油酯和硬酯酸甘油酯；甘油酯，例如单甘油酯-甘油二酯-甘油三酯的混合物；聚氧基甘油酯，例如聚乙二醇酯、甘油酯级分和游离聚乙二醇的混合物；脂肪醇，例如鲸蜡醇和鲸蜡硬脂醇；及其混合物的热熔融化合物或者在pH小于或等于5下可溶的热塑性聚合物的热制粒的第二步骤。
根据一个具体的实施方式，所述方法包括：
a)在活性成分优选曲唑酮、选自蜡，例如巴西棕榈蜡、小烛树蜡、蜂蜡、石蜡；氢化植物油，例如氢化棉籽油、蓖麻油或大豆油；脂肪酸，例如棕榈酸、硬脂酸和山俞酸；脂肪酸和甘油的单酯、二酯和三酯，例如乙二醇二硬脂酸酯；甘油三酯，例如三棕榈酸甘油酯和硬酯酸甘油酯；甘油酯，例如单甘油酯-甘油二酯-甘油三酯的混合物；聚氧基甘油酯，例如聚乙二醇酯、甘油酯级分和游离聚乙二醇的混合物；脂肪醇，例如鲸蜡醇和鲸蜡硬脂醇；及其混合物的热熔融化合物存在下的热制粒的第一步骤；和
b)在pH小于或等于5下可溶的热塑性聚合物围绕步骤a)获得的颗粒的热制粒的第二步骤。
根据本发明的方法在高剪切制粒机例如Diosna P-VAC 10型中进行，其包含两个连续的热制粒步骤。各热制粒步骤根据登记的温度/功率耦合分成3个阶段：
-混合阶段：登记的功率保持稳定，而混合物的温度逐渐升高；
-制粒阶段：混合物的温度保持稳定，而功率增加；
-冷却阶段：混合物的温度和功率降低。
可以控制工艺期间混合物的功率和温度的制粒机的定点参数是：桨叶速度、块料破碎机速度和夹套的定点温度。
在本发明中，桨叶速度和块料破碎机速度以转/分(rpm)表示。
因此，根据本发明，所述方法包含两个连续的热制粒步骤：
第一步骤a)包含：
在恒定的桨叶速度500rpm-200rpm和恒定的块料破碎机速度1300rpm-800rpm下混合活性成分优选曲唑酮和热熔融组分，同时将材料的温度从环境温度升高到热熔融组分的熔点(Mp)+/-10℃，优选+/-5℃；
在热熔融组分的熔点(Mp)+/-10℃，优选+/-5℃和在相对于混合步骤增加的恒定的桨叶速度500rpm-200rpm和相对于混合步骤增加的恒定的块料破碎机速度1500rpm-1000rpm下制粒；
冷却，在此期间将温度降低到环境温度和相对于制粒步骤将桨叶速度降低至300rpm-100rpm和相对于制粒步骤将块料破碎机速度降低至1500转/分-1000转/分；
热制粒的第二步骤b)包含：
将步骤a)获得的颗粒与在pH小于或等于5下可溶的聚合物混合；
在低于步骤a)的混合和制粒期间使用的温度、和等于热塑性组分的玻璃转变温度(Tg)+/-10℃，优选+/-5℃的温度下，和相对于步骤a)的混合步骤降低的恒定桨叶速度200rpm-100rpm和相对于步骤a)的混合步骤降低的恒定块料破碎机速度1000rpm-800rpm下制粒，然后将获得的颗粒冷却到环境温度，其中桨叶速度降低到100rpm和恒定块料破碎机速度与步骤b)的混合步骤相同。
通过干燥激光衍射(例如在配备有Scirocco 2000模块的Mastersizer 2000上)测量的最终获得的颗粒的平均尺寸D[4,3]为50μm-500μm，优选100μm-300μm，优选约200μm。
本发明还涉及包含根据本发明的颗粒或根据本发明制备的颗粒的口腔可分散片。
为本发明的目的，口腔可分散片是仅在与唾液接触而无需提供水和无需咀嚼且在少于60秒、优选少于40秒和更优选少于30秒在口中崩解或溶解，同时形成易于吞咽的悬浮液的片剂。
在口中的崩解(或解聚)时间对应于以下分离的持续时间：一方面，片剂置于口中与唾液接触的时刻，另一方面，吞咽由与唾液接触的片剂崩解(或解聚)而产生的悬浮液的时刻。该崩解时间对应于体内崩解时间。
还可测量根据本发明的口腔可分散片的体外崩解时间。根据欧洲药典2.9.1在Erweka ZT 31仪器或对应于欧洲药典2.9.1的用于测量片剂崩解时间的任何其他仪器上测量崩解时间。根据本发明的片剂的体外崩解时间为10到30秒。
本发明的口腔可分散片包含如上定义的活性成分的包衣颗粒和压缩赋形剂的混合物，所述赋形剂选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、保湿剂、润滑剂、调味剂、染料及其混合物。它也可以包含粘合剂和/或润湿剂。
稀释剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽醇及其混合物。
崩解剂选自聚维酮、羧甲基纤维素钠
Figure BDA0001280899800000081
羧甲基淀粉钠
Figure BDA0001280899800000082
及其混合物。
甜味剂选自阿斯巴特、乙酰磺胺酸钾、糖精钠、三氯蔗糖及其混合物。
保湿剂选自二氧化硅(优选以名称
Figure BDA0001280899800000083
244FP销售的)、疏水胶体二氧化硅(优选以名称
Figure BDA0001280899800000091
R 972销售的)、沉淀二氧化硅(优选以名称
Figure BDA0001280899800000092
200销售的)，及其混合物。
润滑剂选自疏水性润滑剂，例如硬脂酸镁，或选自硬脂酰富马酸钠和月桂醇硫酸钠的亲水性润滑剂。
可以构成口腔可分散片的调味剂和染料选自药学可接受的那些。它们根据口腔可分散片期望的感官特征，尤其根据它们意欲的患者种类来选择。调味剂的实例是香蕉调味剂、什锦水果调味剂、薄荷调味剂、草莓调味剂、越橘调味剂、黑醋栗调味剂、焦糖调味剂、古柯调味剂、巧克力调味剂。特别适合的调味剂是草莓调味剂和巧克力调味剂。
当存在时，粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、低取代度的羟丙基纤维素、阿拉伯胶、玉米淀粉、预胶凝淀粉、麦芽糊精及其混合物。
当存在时，润湿剂选自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯和聚山梨酸酯，所述润湿剂优选以名称
Figure BDA0001280899800000093
44/14销售的聚乙二醇甘油酯。
根据本发明的口腔可分散片可以通过直接压缩，即通过干燥压缩活性成分的包衣颗粒和任选预颗粒化的压缩赋形剂来制备。根据另一个实施方式，根据本发明的口腔可分散片可以通过如在本申请人名下的专利申请FR 2 999 432所描述的压缩-模铸来制备，在这种情况下赋形剂混合物也可以包含润湿剂和/或粘合剂。
根据一个具体的实施方式，压缩赋形剂为颗粒形式的赋形剂。
赋形剂颗粒的中值粒径为相对于活性成分包衣颗粒的粒径的+30％到-30％，优选+10％到-10％。因此，赋形剂颗粒的粒径为70μm-650μm，优选180μm-440μm。
根据本发明的一个实施方式，任选为颗粒形式的赋形剂混合物包含：
-65％-90％，优选70％-80％的稀释剂，优选以名称Mannitol 200销售的甘露醇，
-2％-25％，优选10％-20％的崩解剂，优选以名称
Figure BDA0001280899800000101
XL销售的聚维酮，
-1％-8％，优选3％-5％的甜味剂，优选三氯蔗糖，
-0％-5％，优选0.5％-3％的保湿剂，
-0％-5％的润滑剂，
-0％-8％，优选0.5％-4％的调味剂和/或染料，
所述百分比是相对于片剂总重量的重量百分比。
根据本发明另一个实施方式，所述片剂通过施加1-20Kn(千牛顿)，优选2-6kN的压缩力来制备。
例如，本发明口腔可分散片具有：
-100-600mg，优选200-400mg的重量，
-1-8mm，优选4-6mm的厚度，
-7-14mm，优选8-12mm的直径。
因此，这种片剂可以容易地置于口腔中，在舌头上它们由于唾液和当口再次关闭时舌头和腭之间施加的天然压力的存在而崩解。
根据另一个实施方式，所述片剂可以包含至少一个切口，其使得它们能够折断以施用较小量的活性成分。
根据本发明的口腔可分散片的硬度为20-80N，优选30-65N。硬度的测量方法是欧洲药典2.9.8的那些。
作为指示，本发明口腔可分散片的易碎性为0.0％-0.6％，优选0.1％-0.4％。易碎性在Erweka TA 10仪器上根据欧洲药典(第7版，第2.9.7.章)描述的方法测量。由于该易碎性令人满意，可以使用常规的工业方法来运输和包装片剂，其不需要特定的预防措施且其允许非常快速的执行。
将根据随后的非限制性和纯说明性的实施例以及附图来更清晰地理解本发明。
具体实施方式
以下描述中，使用以下商品：
Figure BDA0001280899800000111
ATO 5：二硬脂酸甘油酯，由Gattefossé销售；
Figure BDA0001280899800000112
114：三肉豆蔻酸甘油酯，C14脂肪酸取代的甘油酯，由Cremer OleoDivision销售；
Figure BDA0001280899800000113
154：源自氢化棕榈油，甘油三酯(棕榈酸和硬脂酸)和链长为C10到C18的脂肪酸的混合物，由Cremer Oleo Division销售；
Figure BDA0001280899800000114
3 350：聚乙二醇，以商品名例如Macrogols、PEG或Carbowax已知，由Sasol销售；
Figure BDA0001280899800000115
HD5ATO：聚乙二醇-8山嵛酸甘油酯，PEG和单甘油酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物，由Gattefossé销售；
Figure BDA0001280899800000116
60PHA：失水山梨醇硬脂酸酯，源自山梨醇和硬脂酸，由SEPPIC销售；
Figure BDA0001280899800000117
CS 50：鲸蜡硬脂醇，包含16个碳原子的链和包含18个碳原子的链的混合物，由Croda公司销售；
Figure BDA0001280899800000118
S 95：硬脂醇，具有18个碳原子链长的脂肪醇，由Croda公司销售；
Figure BDA0001280899800000119
C 95：鲸蜡醇，具有16个碳原子链长的脂肪醇，由Croda公司销售；
Bitrex：地那铵苯甲酸盐，迄今为止发现的最苦的物质，用作苦味剂以模拟活性成分的苦味；
Figure BDA00012808998000001110
E PO：基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物-(CAS号24938-16-7)，由Evonik销售；
Figure BDA00012808998000001111
羧甲基纤维素钠，由FMC Biopolymer销售；
Polyplasdone XL：聚维酮，由ISP Pharmaceutical销售；
Mannitol SD 200：甘露醇，由Roquette销售；
Figure BDA00012808998000001112
244FP：二氧化硅，由Grace Davison销售。
实施例1：
步骤1：使用Precirol ATO 5热制粒
将活性成分和Precirol ATO 5以表1所示比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，由本领域技术人员将引入的总重量调节至制粒机槽的填充体积，以确保热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
作为信息，本发明给出的百分比是重量和重量之比(w/w)。
Figure BDA0001280899800000121
表1
根据实施例1，所使用的定点参数，即桨叶速度、块料破碎机速度和夹套定点温度如表2所示。
Figure BDA0001280899800000122
表2
一旦回到环境温度，排出所得颗粒并通过在500μm格栅上配备有FGS型振动校准器的Erweka AR402驱动装置以10cpm的速度来校准。
步骤2：借助于Precirol ATO 5和Eudragit E PO的热制粒
将根据上述步骤1获得的颗粒以表3所示的比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，将引入的总质量调节至制粒机槽的填充体积，以确保热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
Figure BDA0001280899800000123
表3
所使用的定点参数如表4所示。
Figure BDA0001280899800000131
表4
一旦回到环境温度，排出所得颗粒并通过借助于在500μm格栅上配备有FGS型振动校准器的Erweka R402驱动装置以10cpm的速度来校准。
实施例2(比较例)：借助于Precirol ATO 5/Eudragit E PO混合物的热制粒
将活性成分、Precirol ATO 5和Eudragit E PO以表5所示比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，由本领域技术人员将引入的总重量调节至制粒机槽的填充体积，以确保热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
Figure BDA0001280899800000132
表5
根据实施例2，所使用的定点参数如表6所示。
Figure BDA0001280899800000133
表6
Precirol ATO 5和Eudragit E PO的混合物的热制粒方法不是技术上可控的：制粒步骤的过度制粒在冷却时引起主要的过度制粒。然后获得的颗粒是硬质糊状物形式，其可导致高剪切制粒机被破坏且使得不可能将其以与工业工艺相适应的产量来校准。
实施例3：实施例1步骤1颗粒的压缩，30mg剂量
用在实施例1步骤1结束时制备的颗粒来制备包含30mg盐酸曲唑酮的片剂。然后根据表7所示比例通过配备有适合尺寸的槽的立方形搅拌器或确保良好混合物均匀性的任何其他设备来进行混合然后润滑。
Figure BDA0001280899800000141
表7
将混合物在配备有重力喷洒机和3组基质/直径8mm的圆冲头和分离条的Fette102i回转式压力机上压缩。目标单位重量是200mg并调节压缩力以获得60N的目标硬度。
实施例4：实施例1颗粒的压缩，30mg剂量
用根据实施例1制备的颗粒来制备包含30mg剂量的盐酸曲唑酮的口腔可分散片剂。然后根据表8所示比例通过配备有适合尺寸的槽的立方形搅拌器或确保良好混合物均匀性的任何其他设备来进行混合然后润滑。
Figure BDA0001280899800000151
表8
将混合物在配备有重力喷洒机和3组基质/直径8mm的圆冲头和1个分离条的Fette102i回转式压力机上压缩。目标单位重量是200mg并调节压缩力以获得35N的目标硬度。
根据实施例4，所使用的调味剂可以是草莓或巧克力调味剂(由Firmenich供应调味剂，药用等级)。
实施例5：实施例1颗粒的压缩，90mg剂量
用根据实施例1制备的颗粒来制备包含90mg剂量的盐酸曲唑酮的口腔可分散片剂。然后根据表9所示比例通过配备有适合尺寸的槽的立方形搅拌器或确保良好混合物均匀性的任何其他设备来进行混合然后润滑。
Figure BDA0001280899800000152
Figure BDA0001280899800000161
表9
将混合物在配备有重力喷洒机和3组基质/直径11mm的圆冲头的Fette 102i回转式压力机上压缩。目标单位重量是400mg并调节压缩力以获得30N的目标硬度。
实施例6：
步骤1：借助于Dynasan 114+曲唑酮的热制粒
将活性成分和Dynasan 114以表10所示比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，由本领域技术人员将引入的总重量调节至制粒机槽的填充体积，以确热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
Figure BDA0001280899800000162
表10
所使用的定点参数，即桨叶速度、块料破碎机速度和夹套定点温度如表11所示。
Figure BDA0001280899800000163
Figure BDA0001280899800000171
表11
一旦回到环境温度，排出所得颗粒并通过在500μm格栅上配备有FGS型振动校准器的Erweka AR402驱动装置以10cpm的速度来校准。
步骤2：借助于Dynasan 114和Eudragit E PO的热制粒
将步骤1获得的颗粒以表12所示比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，将引入的总重量调节至制粒机槽的填充体积，以确保热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
Figure BDA0001280899800000172
表12
所使用的定点参数如表13所示。
Figure BDA0001280899800000173
表13
一旦回到环境温度，排出所得颗粒并借助于在500μm格栅上配备有FGS型振动校准器的Erweka AR402驱动装置以10cpm的速度来校准。
实施例7：实施例6颗粒的压缩，60mg剂量
用根据实施例6制备的颗粒来制备包含60mg剂量的盐酸曲唑酮的片剂。然后根据表14所示比例通过配备有适合尺寸的槽的立方形搅拌器或确保良好混合物均匀性的任何其他设备来进行混合然后润滑。
Figure BDA0001280899800000181
表14
将混合物在配备有重力喷洒机和3组基质/直径10mm的圆冲头和分离条的Fette102i回转式压力机上压缩。目标单位重量是300mg并调节压缩力以获得22N的目标硬度。
实施例8：
步骤1：借助于Softisan 154+曲唑酮的热制粒
将活性成分和Softisan 154以表15所示比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，由本领域技术人员将引入的总重量调节至制粒机槽的填充体积，以确保热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
Figure BDA0001280899800000182
表15
所使用的定点参数，即桨叶速度、块料破碎机速度和夹套定点温度如表16所示。
Figure BDA0001280899800000191
表16
一旦回到环境温度，排出所得颗粒并通过在500μm格栅上配备有FGS型振动校准器的Erweka AR402驱动装置以10cpm的速度来校准。
步骤2：借助于Softisan 154和Eudragit E PO的热制粒
将步骤1获得的颗粒以表17所示比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，将引入的总重量调节至制粒机槽的填充体积，以确保热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
Figure BDA0001280899800000192
表17
所使用的定点参数如表18所示。
Figure BDA0001280899800000193
表18
一旦回到环境温度，排出所得颗粒并通过在500μm格栅上配备有FGS型振动校准器的Erweka AR402驱动装置以10cpm的速度来校准。
实施例9：实施例8颗粒的压缩，60mg剂量
用根据实施例8制备的颗粒来制备包含60mg剂量的盐酸曲唑酮的片剂。然后根据表19所示比例通过配备有适合尺寸的槽的立方形搅拌器或确保良好混合物均匀性的任何其他设备来进行混合然后润滑。
Figure BDA0001280899800000201
表19
将混合物在配备有重力喷洒机和3组基质/直径10mm的圆冲头和分离条的Fette102i回转式压力机上压缩。目标单位重量是300mg并调节压缩力以获得25N的目标硬度。
实施例10：
步骤1：借助于Lipoxol 3350+曲唑酮的热制粒
将活性成分和Lipoxol 3350以表20所示比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，由本领域技术人员将引入的总重量调节至制粒机槽的填充体积，以确保热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
Figure BDA0001280899800000211
表20
所使用的定点参数，即桨叶速度、块料破碎机速度和夹套定点温度如表21所示。
Figure BDA0001280899800000212
表21
一旦回到环境温度，排出所得颗粒并通过在500μm格栅上配备有FGS型振动校准器的Erweka AR402驱动装置以10cpm的速度来校准。
步骤2：借助于Lipoxol 3350和Eudragit E PO的热制粒
将步骤1获得的颗粒以表22所示比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，将引入的总重量调节至制粒机槽的填充体积，以确保热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
Figure BDA0001280899800000213
表22
所使用的定点参数如表23所示。
Figure BDA0001280899800000214
Figure BDA0001280899800000221
表23
一旦回到环境温度，排出所得颗粒并通过在500μm格栅上配备有FGS型振动校准器的Erweka AR402驱动装置以10cpm的速度来校准。
实施例11：实施例10颗粒的压缩，60mg剂量
用根据实施例10制备的颗粒来制备包含60mg剂量的盐酸曲唑酮的片剂。然后根据表24所示比例通过配备有适合尺寸的槽的立方形搅拌器或确保良好混合物均匀性的任何其他设备来进行混合然后润滑。
Figure BDA0001280899800000222
表24
将混合物在配备有重力喷洒机和3组基质/直径10mm的圆冲头和分离条的Fette102i回转式压力机上压缩。目标单位重量是300mg并调节压缩力以获得18N的目标硬度。
实施例12：
步骤1：借助于Compritol HD5ATO+曲唑酮的热制粒
将活性成分和Compritol HD5ATO以表25所示比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，由本领域技术人员将引入的总重量调节至制粒机槽的填充体积，以确保热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
Figure BDA0001280899800000231
表25
所使用的定点参数，即桨叶速度、块料破碎机速度和夹套定点温度如表26所示。
Figure BDA0001280899800000232
表26
一旦回到环境温度，排出所得颗粒并通过在500μm格栅上配备有FGS型振动校准器的Erweka AR402驱动装置以10cpm的速度来校准。
步骤2：借助于Compritol HD5ATO和Eudragit E PO的热制粒
将步骤1获得的颗粒以表27所示比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，将引入的总重量调节至制粒机槽的填充体积，以确保热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
Figure BDA0001280899800000233
Figure BDA0001280899800000241
表27
所使用的定点参数如表28所示。
Figure BDA0001280899800000242
表28
一旦回到环境温度，排出所得颗粒并通过在500μm格栅上配备有FGS型振动校准器的Erweka AR402驱动装置以10cpm的速度来校准。
实施例13：实施例12颗粒的压缩，60mg剂量
用根据实施例12制备的颗粒来制备包含60mg剂量的盐酸曲唑酮的片剂。然后根据表29所示比例通过配备有适合尺寸的槽的立方形搅拌器或确保良好混合物均匀性的任何其他设备来进行混合然后润滑。
Figure BDA0001280899800000243
Figure BDA0001280899800000251
表29
将混合物在配备有重力喷洒机和3组基质/直径10mm的圆冲头和分离条的Fette102i回转式压力机上压缩。目标单位重量是300mg并调节压缩力以获得27N的目标硬度。
实施例14：
步骤1：借助于Montane 60PHA+Bitrex的热制粒
将代表活性成分的Bitrex和200M乳糖的混合物以及Montane 60PHA以表30所示比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，由本领域技术人员将引入的总重量调节至制粒机槽的填充体积，以确保热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
Figure BDA0001280899800000252
表30
所使用的定点参数，即桨叶速度、块料破碎机速度和夹套定点温度如表31所示。
Figure BDA0001280899800000253
表31
一旦回到环境温度，排出所得颗粒并通过在500μm格栅上配备有FGS型振动校准器的Erweka AR402驱动装置以10cpm的速度来校准。
步骤2：借助于Montane 60PHA和Eudragit E PO的热制粒
将步骤1获得的颗粒以表32所示比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，将引入的总重量调节至制粒机槽的填充体积，以确保热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
Figure BDA0001280899800000261
表32
所使用的定点参数如表33所示。
Figure BDA0001280899800000262
表33
一旦回到环境温度，排出所得颗粒并通过在500μm格栅上配备有FGS型振动校准器的Erweka AR402驱动装置以10cpm的速度来校准。
实施例15：实施例14颗粒的压缩，60mg剂量
用根据实施例14制备的颗粒来制备包含60mg剂量的200M乳糖和Bitrex的混合物的片剂。然后根据表34所示比例通过配备有适合尺寸的槽的立方形搅拌器或确保良好混合物均匀性的任何其他设备来进行混合然后润滑。
Figure BDA0001280899800000263
Figure BDA0001280899800000271
表34
将混合物在配备有重力喷洒机和3组基质/直径10mm的圆冲头和分离条的Fette102i回转式压力机上压缩。目标单位重量是300mg并调节压缩力以获得18N的目标硬度。
实施例16：
步骤1：借助于Crodacol CS 50+Bitrex的热制粒
将代表活性成分的Bitrex和200M乳糖的混合物以及Crodacol CS50以表35所示比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，由本领域技术人员将引入的总重量调节至制粒机槽的填充体积，以确保热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
Figure BDA0001280899800000272
表35
所使用的定点参数，即桨叶速度、块料破碎机速度和夹套定点温度如表36所示。
Figure BDA0001280899800000281
表36
一旦回到环境温度，排出所得颗粒并通过在500μm格栅上配备有FGS型振动校准器的Erweka AR402驱动装置以10cpm的速度来校准。
步骤2：借助于Crodacol CS 50和Eudragit E PO的热制粒
将步骤1获得的颗粒以表37所示比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，将引入的总重量调节至制粒机槽的填充体积，以确保热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
Figure BDA0001280899800000282
表37
所使用的定点参数如表38所示。
Figure BDA0001280899800000283
表38
一旦回到环境温度，排出所得颗粒并通过在500μm格栅上配备有FGS型振动校准器的Erweka AR402驱动装置以10cpm的速度来校准。
实施例17：实施例16颗粒的压缩，60mg剂量
用根据实施例16制备的颗粒来制备包含60mg剂量的200M乳糖和Bitrex的混合物的片剂。然后根据表39所示比例通过配备有适合尺寸的槽的立方形搅拌器或确保良好混合物均匀性的任何其他设备来进行混合然后润滑。
Figure BDA0001280899800000291
表39
将混合物在配备有重力喷洒机和3组基质/直径10mm的圆冲头和分离条的Fette102i回转式压力机上压缩。目标单位重量是300mg并调节压缩力以获得19N的目标硬度。
实施例18：
步骤1：借助于Crodacol S 95+Bitrex的热制粒
将代表活性成分的Bitrex和200M乳糖的混合物以及Crodacol S95以表40所示比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，由本领域技术人员将引入的总重量调节至制粒机槽的填充体积，以确保热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
Figure BDA0001280899800000301
表40
所使用的定点参数，即桨叶速度、块料破碎机速度和夹套定点温度如表41所示。
Figure BDA0001280899800000302
表41
一旦回到环境温度，排出所得颗粒并通过在500μm格栅上配备有FGS型振动校准器的Erweka AR402驱动装置以10cpm的速度来校准。
步骤2：借助于Crodacol S 95和Eudragit E PO的热制粒
将步骤1获得的颗粒以表42所示比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，将引入的总重量调节至制粒机槽的填充体积，以确保热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
Figure BDA0001280899800000303
表42
所使用的定点参数如表43所示。
Figure BDA0001280899800000311
表43
一旦回到环境温度，排出所得颗粒并通过在500μm格栅上配备有FGS型振动校准器的Erweka AR402驱动装置以10cpm的速度来校准。
实施例19：实施例18颗粒的压缩，60mg剂量
用根据实施例18制备的颗粒来制备包含60mg剂量的200M乳糖和Bitrex的混合物的片剂。然后根据表44所示比例通过配备有适合尺寸的槽的立方形搅拌器或确保良好混合物均匀性的任何其他设备来进行混合然后润滑。
Figure BDA0001280899800000312
表44
将混合物在配备有重力喷洒机和3组基质/直径10mm的圆冲头和分离条的Fette102i回转式压力机上压缩。目标单位重量是300mg并调节压缩力以获得16N的目标硬度。
实施例20：
步骤1：借助于Crodacol C 95+Bitrex的热制粒
将代表活性成分的Bitrex和200M乳糖的混合物以及Crodacol C95以表45所示比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，由本领域技术人员将引入的总重量调节至制粒机槽的填充体积，以确保热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
Figure BDA0001280899800000321
表45
所使用的定点参数，即桨叶速度、块料破碎机速度和夹套定点温度如表46所示。
Figure BDA0001280899800000322
表46
一旦回到环境温度，排出所得颗粒并通过在500μm格栅上配备有FGS型振动校准器的Erweka AR402驱动装置以10cpm的速度来校准。
步骤2：借助于Crodacol C 95和Eudragit E PO的热制粒
将步骤1获得的颗粒以表47所示比例引入Diosna P-VAC10型高剪切制粒机。取决于混合物密度，将引入的总重量调节至制粒机槽的填充体积，以确保热制粒过程的均质化(理想地，2/3体积)。
Figure BDA0001280899800000331
表47
所使用的定点参数如表48所示。
Figure BDA0001280899800000332
表48
一旦回到环境温度，排出所得颗粒并通过在500μm格栅上配备有FGS型振动校准器的Erweka AR402驱动装置以10cpm的速度来校准。
实施例21：实施例20颗粒的压缩，60mg剂量
用根据实施例20制备的颗粒来制备包含60mg剂量的200M乳糖和Bitrex的混合物的片剂。然后根据表49所示比例通过配备有适合尺寸的槽的立方形搅拌器或确保良好混合物均匀性的任何其他设备来进行混合然后润滑。
Figure BDA0001280899800000333
Figure BDA0001280899800000341
表49
将混合物在配备有重力喷洒机和3组基质/直径10mm的圆冲头和分离条的Fette102i回转式压力机上压缩。目标单位重量是300mg并调节压缩力以获得14N的目标硬度。
实施例22：没有掩味的活性成分的压缩
用活性成分来制备包含30mg剂量的盐酸曲唑酮的片剂。根据表50所示比例通过配备有适合尺寸的槽的立方形搅拌器或确保良好混合物均匀性的任何其他设备来进行混合然后润滑。
Figure BDA0001280899800000342
表50
将混合物在配备有重力喷洒机和3组基质/直径8mm的圆冲头和1个分离条的Fette102i回转式压力机上压缩。目标单位重量是200mg并调节压缩力以获得60N的目标硬度。
实施例23：片剂的物理表征
测量片剂重量
片剂重量在Mettler Toledo AG245天平(精确度0.1/0.01mg)上测量代表性的10个片剂样品。
测量硬度
硬度根据欧洲药典8.0(第2.9.8.章“Resistance to crushing of tablets”)所描述的方法测量。
测量易碎性
易碎性根据欧洲药典8.0(第2.9.7.章“Friability of uncoated tablets”)所描述的方法测量。
测量崩解时间
崩解时间根据欧洲药典8.0(2.9.1.章“Friability of uncoated tablets”)所描述的方法测量。
实施例3 实施例4 实施例5 实施例7
目标剂量 30mg 30mg 90mg 60mg
压缩力 4.4kN 2.6kN 4.2kN 5.2kN
硬度 63±2N 32±1N 31±0.7N 22±0.6N
崩解时间 35秒 12秒 19秒 25秒
实施例9 实施例11 实施例13 实施例15
目标剂量 60mg 60mg 60mg 60mg
压缩力 5.5kN 4.8kN 5kN 4.3kN
硬度 25±0.5N 18±0.5N 27±0.1N 18±0.1N
崩解时间 25秒 24秒 21秒 32秒
实施例17 实施例19 实施例21 实施例22
目标剂量 60mg 60mg 60mg 30mg
压缩力 5.5kN 4.8kN 5.8kN 5.2kN
硬度 19±0.6N 16±0.8N 14±0.5N 60±3N
崩解时间 31秒 23秒 24秒 17秒
表51
实施例24：测量活性成分的溶出
通过以下来测量盐酸曲唑酮的溶出：将片剂引入欧洲药典8.0(2.9.3.章“Dissolution test for solid剂量forms”)所描述的配备有桨叶(搅拌速度50rpm)的2型溶出仪器后连续搅拌。所使用的溶出介质由500ml 0.01N HCl组成并保持37℃(±0.5℃)的恒温。活性成分的连续剂量通过在λ＝311nm(10mm小杯)的UV检测来测量。
根据实施例5和6制备的片剂获得的结果报告于图1。
实施例25：通过电子舌头测量掩味
使用用于药物应用的设置#2的Astree电子舌头(由7个感觉传感器ZZ、AB、GA、BB、CA、DA、JE组成)测量掩味。
将各片剂溶于去离子水(50ml中2个片剂)中。磁力搅拌下完全崩解后，将悬浮液通过纸(孔隙度为10-20μm)过滤。将过滤的溶液倒入25ml烧杯中并置于48位转盘自动进样器上用于立即分析。
分析条件如下：
样品体积为25ml，
采集时间为120秒，
分析时间为180秒。
通过电子舌头测量的信号在平衡时(在平均100-120秒获得)在7个传感器上测量。各样品进行三次测量，且在各测量间用去离子水冲洗传感器。
测量实施例3、4和22的片剂。
用如实施例3、4和22的片剂一样的方法制备安慰剂片剂，但是不含活性成分。还通过电子舌头测量这些安慰剂片剂三次。
产生的数据通过多维统计分析使用版本V14.1的AlphaSoft软件来处理。对于各片剂-安慰剂对，软件计算由包含活性成分的制剂获得的值和由相应的安慰剂获得的值之间的欧几里德距离。该值越低，HCl曲唑酮的掩味越有效。
实施例3、4和22获得的结果报告于图2和3。

Claims (8)

1.制备具有双重掩味的活性成分颗粒的方法，所述活性成分是曲唑酮，其特征在于它包括两个连续步骤：
a)在活性成分、选自蜡、氢化植物油、脂肪酸、脂肪酸和甘油的单酯、二酯和三酯、甘油三酯、甘油酯、聚氧基甘油酯、脂肪醇及其混合物的热熔融化合物存在下的热制粒的第一步骤；和
b)在pH小于或等于5下可溶的热塑性聚合物围绕步骤a)获得的颗粒的热制粒的第二步骤，所述热塑性聚合物是基于甲基丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基胺基酯的阳离子共聚物。
2.如权利要求1所述的方法，其中：
所述第一步骤a)包含：在恒定的桨叶和块料破碎机速度下混合活性成分和热熔融化合物，同时将材料的温度从环境温度升高到热熔融化合物的熔点(Mp)+/-10℃；在热熔融化合物的熔点(Mp)+/-10℃和在相对于混合步骤增加的桨叶和块料破碎机速度下制粒；冷却，在此期间将温度降低到环境温度和相对于混合步骤降低桨叶和块料破碎机速度；
热制粒的第二步骤b)包含：将步骤a)获得的颗粒与在pH小于或等于5下可溶的聚合物混合；在低于步骤a)的混合和制粒期间使用的温度、和等于热塑性聚合物的玻璃转变温度(Tg)+/-10℃的温度下，和相对于步骤a)的混合步骤降低的桨叶和块料破碎机速度下制粒，然后用降低的桨叶速度将获得的颗粒冷却到环境温度。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述100重量份的活性成分颗粒由以下组成：
-60重量％-90重量％的活性成分，所述活性成分是曲唑酮；
-2重量％-50重量％的选自蜡、氢化植物油、脂肪酸、脂肪酸和甘油的单酯、二酯和三酯、甘油三酯、甘油酯、聚氧基甘油酯、脂肪醇及其混合物的热熔融组分；和
-5重量％-30重量％的在pH小于或等于5下可溶的热塑性聚合物，所述热塑性聚合物是基于甲基丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基胺基酯的阳离子共聚物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述100重量份的活性成分颗粒由以下组成：
-70重量％-85重量％的曲唑酮；
-10重量％-25重量％的二硬脂酸甘油酯；和
-5重量％-20重量％的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于所获得的具有双重掩味的活性成分颗粒不含任何痕量溶剂。
6.口腔可分散片，包含根据权利要求1-5的方法获得的活性成分包衣颗粒和压缩赋形剂的混合物，所述压缩赋形剂选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、保湿剂、润滑剂、调味剂、染料及其混合物。
7.如权利要求6所述的口腔可分散片，其特征在于所述压缩赋形剂还包含粘合剂和/或润湿剂。
8.如权利要求6或7所述的口腔可分散片，其特征在于所述压缩赋形剂为颗粒形式的赋形剂。
CN201580058583.6A 2014-10-31 2015-10-30 具有双重掩味技术的活性物质颗粒、其生产方法和包含其的口腔可分散片 Active CN107148267B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1460532A FR3027802B1 (fr) 2014-10-31 2014-10-31 Granules de principe actif a double masquage de gout, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles les contenant
FR1460532 2014-10-31
PCT/FR2015/052936 WO2016066976A1 (fr) 2014-10-31 2015-10-30 Granules de principe actif a double masquage de gout, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107148267A CN107148267A (zh) 2017-09-08
CN107148267B true CN107148267B (zh) 2021-03-12

Family

ID=52130460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580058583.6A Active CN107148267B (zh) 2014-10-31 2015-10-30 具有双重掩味技术的活性物质颗粒、其生产方法和包含其的口腔可分散片

Country Status (8)

Country Link
US (1) US11872306B2 (zh)
EP (1) EP3212164B1 (zh)
JP (1) JP6810688B2 (zh)
CN (1) CN107148267B (zh)
ES (1) ES2924195T3 (zh)
FR (1) FR3027802B1 (zh)
IL (1) IL251770B (zh)
WO (1) WO2016066976A1 (zh)

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05163149A (ja) * 1991-12-13 1993-06-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd ビスイブチアミン含有経口組成物の製造方法
WO2000018372A1 (fr) * 1998-09-30 2000-04-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Granules pour preparations orales
JP2000169364A (ja) * 1998-09-30 2000-06-20 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口製剤用粒子
FR2784895B1 (fr) 1998-10-23 2004-12-17 Gattefosse Ets Sa Comprime a croquer a gout masque et liberation immediate du principe actif et procede de fabrication
FR2811912B1 (fr) 2000-07-21 2003-02-07 Gattefosse Ets Sa Procede d'enrobage de particules solides par un agent thermofusible, et particules solides ainsi enrobees
BR0306843A (pt) * 2002-01-10 2004-12-07 Biovail Lab Inc Formulações sedativas de não-benzodiazepina
DE10239999A1 (de) * 2002-08-27 2004-03-04 Röhm GmbH & Co. KG Granulat oder Pulver zur Herstellung von Überzugs- und Bindemitteln für Arzneiformen
FR2848855B1 (fr) * 2002-12-23 2005-02-11 Aventis Pharma Sa Compositions pour administration orale de principes actifs necessitant un masquage du gout
FR2850275B1 (fr) * 2003-01-24 2005-04-08 Scherer Technologies Inc R P Capsules molles a macher contenant une substance active a gout masque
CN100588390C (zh) * 2003-01-30 2010-02-10 埃迪制药公司 掩蔽味道的包衣颗粒、其制备方法和含有所述包衣颗粒的口腔分散片
JP4466012B2 (ja) * 2003-08-26 2010-05-26 日油株式会社 腸溶性製剤およびその製造方法
US20050095299A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-05 Wynn David W. Controlled release analgesic suspensions
AU2005249305B2 (en) * 2004-06-03 2010-05-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Oral preparations and process for production thereof
US20070098746A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-03 Nichols William M Multi-layered coating technology for taste masking
TWI547282B (zh) * 2007-07-02 2016-09-01 愛戴爾製藥股份有限公司 樂命達之口服分解錠劑組合物
EP2211836A2 (en) * 2007-10-10 2010-08-04 Rubicon Research Private Limited Taste-masked orally disintegrating tablets of memantine hydrochloride
JP2011046750A (ja) * 2010-12-09 2011-03-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 口腔内速崩壊性錠
FR2968804B1 (fr) 2010-12-13 2013-01-04 St Microelectronics Rousset Procede de gestion du dialogue entre un equipement et au moins un objet multi-applicatif tel qu'une carte a puce sans contact et objet correspondant
FR2968995B1 (fr) * 2010-12-16 2013-03-22 Sanofi Aventis Composition pharmaceutioue pour une administration par voie orale destinee a eviter le mesusage
RU2625747C2 (ru) * 2010-12-31 2017-07-18 БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. Грануляты, содержащие эсликарбазепина ацетат
JP5725884B2 (ja) * 2011-01-27 2015-05-27 理研ビタミン株式会社 経口用製剤
FR2999432B1 (fr) 2012-12-17 2014-12-12 Ethypharm Sa Comprimes orodispersibles obtenus par compression moulage
CN103330942A (zh) * 2013-06-19 2013-10-02 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种氟苯尼考掩味制剂及其制备方法
CN103610680B (zh) * 2013-11-07 2015-12-30 国药集团致君（深圳）制药有限公司 一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法
CN104644574B (zh) * 2013-11-18 2017-08-01 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种枸橼酸西地那非掩味制剂
CN109432014A (zh) * 2018-12-08 2019-03-08 海南医学院 一种头孢呋辛酯药物的掩味方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL251770A0 (en) 2017-06-29
JP2017532331A (ja) 2017-11-02
JP6810688B2 (ja) 2021-01-06
EP3212164A1 (fr) 2017-09-06
US11872306B2 (en) 2024-01-16
FR3027802B1 (fr) 2018-03-02
CN107148267A (zh) 2017-09-08
EP3212164B1 (fr) 2022-05-18
ES2924195T3 (es) 2022-10-05
FR3027802A1 (fr) 2016-05-06
US20190125663A1 (en) 2019-05-02
IL251770B (en) 2020-10-29
WO2016066976A1 (fr) 2016-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2585363C (en) Taste-masked multiparticulate pharmaceutical compositions comprising a drug-containing core particle and a solvent-coacervated membrane
JP5537943B2 (ja) 速崩壊性固形製剤
EP2654735B1 (en) Rapidly disintegrating, solid coated dosage form
AU2004246837B2 (en) Orally-dispersible multilayer tablet
KR20050044512A (ko) 펙소페나딘을 함유하는 구강분산성 타블렛
EP2142170B1 (en) A method of producing fast dissolving tablets
PL197989B1 (pl) Sposób wytwarzania szybko rozpraszających się tabletek do podawania doustnego, szybko rozpraszający się preparat farmaceutyczny w postaci tabletek i szybko rozpraszająca się, farmaceutycznie dopuszczalna, tabletka do podawania doustnego
ES2590807T3 (es) Composición que comprende una mezcla de principios activos y procedimiento de preparación
JP2003534270A (ja) 速放錠及びその製造方法
WO2001072285A1 (fr) Granule facile a prendre
JP2004339071A (ja) 苦味を低減した口腔内崩壊錠剤
US8715729B2 (en) Rapidly disintegrating, solid coated dosage form
CN107148267B (zh) 具有双重掩味技术的活性物质颗粒、其生产方法和包含其的口腔可分散片
Reza et al. Recent industrial development in oral thin film technology: An overview
JP5478170B2 (ja) 口腔内崩壊錠
JP6176840B2 (ja) フェキソフェナジン顆粒製剤及びその製造方法
Nagpal et al. Patent innovations in fast dissolving/disintegrating dosage forms
Prajapati et al. A REVIEW ON ORODISPERSIBLE TABLET
Gulagannavar Design and evaluation of orodispersible taste masked valdecoxib tablets
Madhu Babu Formulation and Evaluation of Fast Disintegrating Tablets of Naproxen Sodium

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant