CN107141188B - 一种3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用卤素对3‑取代氧杂环丁烷的催化不对称开环方法，包括：以3‑取代氧杂环丁烷与卤素亲核试剂作为反应底物，在手性酸催化剂作用下发生不对称开环反应，高选择性合成了手性2‑取代‑3‑卤代丙醇。本发明进一步还提出将上述反应得到的手性2‑取代‑3‑卤代丙醇产物与多种亲核试剂Nu反应，制备多种手性2‑取代‑3‑Nu‑丙醇产物。采用本发明的上述手性开环方法，首次实现卤素亲核试剂对3‑取代氧杂环丁烷的催化不对称开环反应，通过产物中卤代基团的官能团转化，可间接实现多种亲核试剂与3‑取代氧杂环丁烷的不对称开环反应，为制备手性2‑取代‑3‑Nu‑丙醇化合物提供了一种高效合成方法。

Description

一种3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法及应用
技术领域
本发明属于不对称催化合成技术领域，具体涉及一种3-取代的氧杂环丁烷的不对称开环方法，以及进一步将该方法应用于制备手性2-取代-3-Nu-丙醇。
背景技术
3-取代氧杂环丁烷是氧杂环丁烷在氧对位碳原子上带有取代基的衍生物，其结构中的四元杂环是一个稍微扭曲的正方形结构，具有较强的环张力，可与亲核试剂发生开环反应，其开环反应的过程如下：
Figure BDA0000973768940000011
反应最终生成产物2-取-3-Nu-丙醇；其中Nu表示亲核试剂，其是带有未共享电子对的分子或负离子，作为电子对的供体；X为氧杂环上的取代基，一般为芳基、烷基、杂环、杂原子等等。但上述反应在反应活性和立体选择性控制上存在很多挑战性，具体原因在于：
第一，远程控制立体选择性难度较大。手性催化剂作用于产物3-取代氧杂环丁烷的氧原子，亲核试剂进攻2-位碳原子；
第二，3-取代氧杂环丁烷的开环反应活性相对较弱，亲核试剂选择难度高，亲核能力既要满足开环反应，又不能过强而导致催化剂失活；
第三，反应产物本身是醇，其醇羟基也是一个竞争性的亲核试剂，可能与底物亲核试剂产生竞争而干扰反应。
基于上述因素，使得3-取代氧杂环丁烷的不对称开环反应，之前仅限于某些特定类型的亲核试剂。因此，实现多种普遍常用亲核试剂与3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法具有重要的价值。
发明内容
本发明实施例的目的在于克服上述反应过程的不足，提供一种3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法，实现了手性2-取代-3-Nu-丙醇的制备。
为了实现上述发明目的，本发明实施例的技术方案如下：
一种3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法，包括：将所述3-取代氧杂环丁烷与卤素亲核试剂作为反应底物，采用手性酸催化剂进行催化，进行不对称卤素开环反应，高选择性合成了手性2-取代-3-卤代丙醇。
本发明进一步还提出将上述方法得到的产物手性2-取代-3-卤代丙醇与多种亲核试剂(Nu)反应，制备多种手性2-取代-3-Nu-丙醇。
采用本发明的上述不对称开环方法，结合适合的手性催化剂和卤素亲核试剂的使用，首次实现3-取代氧杂环丁烷的催化不对称卤素开环反应，制备光学纯度较高的产物2-取代-3-卤代丙醇；通过产物中卤素基团的官能团转化，可进一步间接实现多种常用亲核试剂(Nu)与3-取代氧杂环丁烷的不对称开环反应，从而制备手性2-取代-3-Nu-丙醇。
附图说明
下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：
图1为将本发明不对称氯开环反应制备的手性产物2-取代-3-氯丙醇与多种亲核试剂(Nu)反应，制备多种手性2-取代-3-Nu-丙醇。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供一种3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法，其方法过程参见如下化学反应式：
Figure BDA0000973768940000021
其中，上述反应的3-取代氧杂环丁烷中取代基X为芳基、烷基、杂环、杂原子等等；“HCl”为氯亲核试剂，通常采用各类酰氯、氯硅烷、氯化氢等等；采用的手性酸催化剂通常为手性布朗斯特酸和手性路易斯酸等。
在本发明的具体实施方式部分，采用代表性氯亲核试剂进行不对称开环，而基于卤族元素的相似性，本领域技术人员可以采用类似的氟、溴、碘的亲核试剂进行本案上述3-取代氧杂环丁烷的不对称开环。
进一步在上述实施方式中，针对弱亲核性的“HCl”，本案的催化剂采用特异性合成的手性磷酸催化剂CAT，该手性磷酸催化剂结构如下：
Figure BDA0000973768940000022
其合成的方法包括如下反应步骤：
Step1：
Figure BDA0000973768940000023
Step2：
Figure BDA0000973768940000031
其中，ArMgBr(即化合物S2)为(2,4,6-三环己基苯基)溴化镁(即格氏试剂)，Ar为2,4,6-(Cy)3C6H2，Cy为环己基；
基于制备过程中不对称反应的最优进行，反应中手性磷酸催化剂在不对称开环反应体系中的用量为1～20mol％。同时，为了促进反应的进行以及不对称开环的控制，反应体系中还添加有含水分子筛，并且优选分子筛中的含水量控制为每10g分子筛含0.05～0.3mol水。且分子筛的类型可以采用
Figure BDA0000973768940000033
型分子筛。
本案进一步还提出通过上述3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法得到的产物手性2-取代-3-氯丙醇，与多种亲核试剂(Nu)反应，制备手性2-取代-3-Nu-丙醇，其反应的过程参见如下：
Figure BDA0000973768940000032
目前，直接应用于3-取代氧杂环丁烷催化不对称开环反应的亲核试剂仅有一类特殊的硫亲核试剂(2-巯基苯并噻唑)。通过氯基团的取代反应，可间接实现多种常用亲核试剂(Nu)与3-取代氧杂环丁烷的不对称开环反应。
为使本发明上述方法过程的细节更利于本领域技术人员的理解和实施，以及更能突出本案方法的进步性效果，以下通过具体的实施例来对本案的上述方法进行举例说明。
实施例1
步骤Step 1，制备手性磷酸催化剂CAT的前体化合物S3：
(1)制备格氏试剂S2。在氮气保护下，将镁粉(1.44g，60.0mmol)和无水四氢呋喃(15mL)置于250mL圆底烧瓶中，加入少量碘单质和1,2-二溴乙烷作为活化剂。搅拌20分钟，然后向反应瓶中慢慢滴加1-溴-2,4,6-三环己基苯(12.10g，30.0mmol)的四氢呋喃(85mL)溶液，反应液加热回流12小时后，冷却至室温待用。
(2)用化合物S1和格氏试剂S2制备手性磷酸催化剂CAT的前体化合物S3。在氮气保护下，将化合物S1(2.37g，4.0mmol)和双(三苯基膦)氯化镍(523mg，0.8mmol)置于100mL干燥圆底烧瓶中，加入无水四氢呋喃(20mL)。在搅拌下，用注射器慢慢滴加上述制备的格氏试剂S2。滴加完毕，反应液加热回流24小时。薄层色谱分析显示反应完全，冷却至室温，依次慢慢加入水(5mL)和饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏浓缩，经硅胶柱层析分离纯化得到偶联反应产物，白色泡沫状固体。随后，将其溶于1,4-二氧六环(50mL)，加入浓盐酸(20mL)，反应液加热至80℃。反应经6小时，薄层色谱分析显示反应完全，冷却至室温，加入二氯甲烷(50mL)。分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏浓缩，经硅胶柱层析分离纯化得到反应产物二酚S3，白色泡沫状固体1.82g,两步合并产率51％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本案中所要制备的目的S3化合物，对所得到的产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-90.7(c＝1.0，CHCl3)。
2、核磁共振分析的氢谱和碳谱：
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ6.99(s,2H),6.96(s,2H),6.85-6.81(m,4H),4.20(s,2H),3.16-3.08(m,2H),3.00(dd,J1＝15.6Hz,J2＝8.4Hz,2H),2.49(t,J＝8.4Hz,2H),2.35(dd,J1＝12.4Hz,J2＝7.2Hz,2H),2.28-2.21(m,4H),2.09(t,J＝8.4Hz,2H),1.87-1.86(m,8H),1.78-1.61(m,16H),1.51-1.33(m,12H),1.27-1.00(m,24H)ppm。
13C NMR(100MHz,CD2Cl2)δ149.8,147.6,147.5,147.2,144.2,132.7,130.5,129.4,124.0,122.2,121.9,116.0,65.8,58.6,44.9,41.3,40.7,37.4,35.0,34.6,34.4,34.3,34.0,31.1,27.03,27.01,26.9,26.7,26.22,26.21,26.1,26.0,15.3ppm。
3、红外光谱：IR(thin film)3524,2925,2851,1445,1231,908,734cm-1。
4、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C65H84O2[M]+:896.6471,Found:896.6461。
从该结果中可以看出其理论质量是896.6471，而实际质谱中找到峰的观测值是896.6461。按照四种分析手段的分析结果相互参照，可以确定该步骤所制备得到的白色泡沫状固体即为本案所描述的手性磷酸催化剂CAT的前体化合物S3。
步骤Step 2，进一步采用上述前体化合物S3制备手性磷酸催化剂CAT：
在氮气保护下，将前体化合物S3(1.73g，2.0mmol)溶于无水吡啶(30mL)，冷却至0℃，慢慢加入三氯氧膦(1.83mL，20.0mmol)。反应加热至100℃，搅拌60小时，冷却至0℃，慢慢滴加10mL水。然后再将反应加热至100℃，搅拌48小时，冷却至0℃，慢慢加入浓盐酸，将反应液调至酸性。加入二氯甲烷(50mL)。分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏浓缩，经硅胶柱层析分离纯化得到反应产物。产物重新溶于二氯甲烷(50mL)，加入盐酸水溶液(6M，20mL)进行酸化。反应液剧烈搅拌4小时，静置，分离出有机相，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏浓缩得到相应的手性磷酸催化剂CAT，米白色固体1.32g，产率69％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本案中所要制备的目的产物手性磷酸催化剂CAT化合物，对所得到的产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-145.5(c＝1.0,CHCl3)。
2、核磁共振分析的氢谱、碳谱和磷谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J＝7.2Hz,2H),7.03(d,J＝7.2Hz,2H),6.99(s,2H),6.93(s,2H),4.06(br s,1H),3.17-3.10(m,2H),2.97(dd,J1＝16.4Hz,J2＝8.0Hz,2H),2.47(t,J＝11.2Hz,4H),2.34-2.17(m,6H),1.93-1.84(m,12H),1.77-1.73(m,8H),1.64-1.57(m,8H),1.49-1.06(m,32H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.9,146.7,146.2,144.31,144.29,143.54,143.46,139.52,139.49,132.6,131.6,131.44,131.40,122.5,121.5,60.2,58.5,44.6,41.7,41.4,38.3,37.53,35.48,34.45,34.42,33.37,32.8,30.0,27.6,27.5,27.0,26.8,26.5,26.4,26.2,17.2ppm。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-10.2ppm。
3、红外光谱：
IR(thin film)3447,2925,2851,1637,1446,1265,1006,897,738cm-1。
4、高分辨质谱：
HRMS(CI+)Calcd for C65H83O4P[M]+:958.6029,Found:958.6018.从该结果中可以看出其理论质量是958.6029，而实际质谱中找到峰的观测值是958.6018。
按照四种分析手段的分析结果相互参照，可以确定该步骤所制备得到的米白色固体即为本案所描述的手性磷酸催化剂CAT。
步骤Step 3，用上述手性磷酸催化剂CAT催化3-取代氧杂环丁烷的不对称开环反应；其中在该步骤中，采用3-苯基氧杂环丁烷和三甲氧基氯硅烷为底物，具体制备细节如下：
在10mL干燥小瓶中，依次加入3-苯基氧杂环丁烷(40.3mg，0.30mmol)，湿的
Figure BDA0000973768940000052
分子筛(72mg，约含0.6mmol水)，无水苯(6.0mL)和手性磷酸催化剂CAT(6.0mg，2mol％)。反应液搅拌10分钟，加入三甲氧基氯硅烷(90μL，0.60mml)。反应在室温下进行24小时，薄层色谱分析显示反应完全。加入0.5mL甲醇，并再搅拌1小时，过滤、二氯甲烷洗涤。减压蒸馏浓缩滤液，经硅胶柱层析分离纯化得到反应产物，无色油状物46.8mg，计算产率为91％。
其反应的方程式为
Figure BDA0000973768940000051
同样，在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本案中所要制备的目的产物3-氯-2-苯-丙醇，对所得到的油状产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-29.9(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralcel OD-H柱；5％i-PrOH inhexanes；1.0mL/min；保留时间:14.3min(major),15.3min(minor)。计算结果为94％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(t,J＝7.2Hz,2H),7.32–7.28(m,1H),7.25(d,J＝6.8Hz,2H),3.96(dd,J1＝11.2Hz,J2＝6.0Hz,1H),3.88(dd,J1＝10.8Hz,J2＝7.6Hz,1H),3.88(dd,J1＝10.8Hz,J2＝7.6Hz,1H),3.79(dd,J1＝11.2Hz,J2＝6.4Hz,1H),3.21–3.14(m,1H),1.88(s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.2,128.8,128.0,127.5,64.1,49.9,45.5ppm。
3、红外光谱：IR(thin film)3367,3030,2927,1495,1451,1051,759,700cm-1。
4、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C9H11ClO[M+]:170.0498,Found:170.0500。
从该结果中可以看出其理论质量是170.0498，而实际质谱中找到峰的观测值是170.0500；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(R)-3-氯-2-苯-丙醇；且其产物的ee值高达94％ee。
实施例2
在该实施例中以3-(4-甲基苯基)氧杂环丁烷为底物，按上述与实施例1相同的步骤，采用2mol％催化剂用量，反应18小时，得到相应的本实施例2的反应产物，无色油状物50.2mg，计算产率91％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的油状产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-24.1(c＝1.0,CHCl3)；
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralcel OD-H柱；5％i-PrOH inhexanes；1.0mL/min；保留时间:10.9min(major),11.8min(minor).计算结果为94％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19–7.13(m,4H),3.97–3.91(m,2H),3.86(dd,J1＝11.2Hz,J2＝7.6Hz,1H),3.77(dd,J1＝11.2Hz,J2＝6.4Hz,1H),3.18–3.12(m,1H),2.35(s,3H),1.78(s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.2,136.1,129.5,127.8,64.2,49.6,45.7,21.0ppm。
3、红外光谱：IR(thin film)3376,2925,1515,1440,1050,815,700cm-1。
4、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C10H13ClO[M+]:184.0655,Found:184.0664。
从该结果中可以看出其理论质量是184.0655，而实际质谱中找到峰的观测值是184.0664；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(R)-3-氯-2-(4-甲基苯基)-1-丙醇，期结构如下；
Figure BDA0000973768940000061
为实施例的目的手性产物。
实施例3
在该实施例3中以3-(2-甲氧基苯基)氧杂环丁烷为底物，按上述的相同步骤，5mol％催化剂用量，反应24小时，得到相应的反应产物，无色油状物51.2mg，产率85％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的油状产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-11.4(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralcel OD-H柱；5％i-PrOH inhexanes；1.0mL/min；保留时间：17.4min(major),13.7min(minor)，计算结果为90％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),3.97(d,J＝6.0Hz,2H),3.93–3.63(m,2H),3.83(s,3H),3.66–3.61(m,1H),1.86(s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.2,128.5,128.4,127.1,120.6,110.7,63.0,55.3,44.9,43.6ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3376,2939,2839,1600,1494,1463,1244,1029,755cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C10H13ClO2[M+]:200.0604，Found:200.0612。
从该结果中可以看出其理论质量是200.0604，而实际质谱中找到峰的观测值是200.0612；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(R)-3-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-丙醇，其结构如下；
Figure BDA0000973768940000071
为本实施例的目的产物。
实施例4
在该实施例4中以3-(3-溴基苯基)氧杂环丁烷为底物，按上述相同步骤，2mol％催化剂用量，反应24小时，得到相应的反应产物，无色油状物67.2mg，产率90％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的油状产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-18.6(c＝1.0，CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralcel OD-H柱；5％i-PrOH inhexanes；1.0mL/min；保留时间:14.5min(major),16.6min(minor)，计算结果为94％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.41(m,2H),7.24–7.18(m,2H),3.92(d,J＝6.4Hz,2H),3.85(dd,J1＝11.2Hz,J2＝7.2Hz,1H),3.76(dd,J1＝11.2Hz,J2＝6.4Hz,1H),3.16–3.10(m,1H),1.87(s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.7,131.1,130.6,130.3,126.7,122.8,63.7,49.5,45.1ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3357,2959,1594,1567,1475,1429,1261,1050,790,694cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C9H10BrClO[M+]:247.9604,Found:247.9593。
从该结果中可以看出其理论质量是247.9604，而实际质谱中找到峰的观测值是247.9593；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(R)-2-(3-溴苯基)-3-氯-1-丙醇，其结构如下；
Figure BDA0000973768940000072
为本实施例的目的产物。
实施例5
在该实施例5中，以3-(4-三氟甲氧基苯基)氧杂环丁烷为底物，按上述的一般步骤，2mol％催化剂用量，反应24小时，得到相应的反应产物，无色油状物63.6mg，产率83％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的油状产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-19.6(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralpak AS-H柱；3％i-PrOH inhexanes；1.0mL/min；保留时间:14.9min(major),14.1min(minor)，计算结果为95％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱和氟谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),3.94(d,J＝6.0Hz,2H),3.87(dd,J1＝11.2Hz,J2＝7.2Hz,1H),3.78(dd,J1＝10.8Hz,J2＝6.4Hz,1H),3.22–3.16(m,1H),1.78(s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.5,138.1,129.4,121.2,120.4(q,J＝256.5Hz),63.8,49.2,45.3ppm。
19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δ-57.9ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3374,2957,1511,1264,1219,1164,1051,849cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C10H10ClF3O2[M+]:254.0321,Found:254.0318。
从该结果中可以看出其理论质量是247.9604，而实际质谱中找到峰的观测值是247.9593；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(R)-3-氯-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1-丙醇，其结构如下；
Figure BDA0000973768940000081
为本实施例的目的产物。
实施例6
在该实施例6中，以3-(4-氰基苯基)氧杂环丁烷为底物，按上述相同步骤，2mol％催化剂用量，反应24小时，得到相应的反应产物，无色油状物54.1mg，产率92％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的油状产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-26.8(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralpak AS-H柱；20％i-PrOHin hexanes；1.0mL/min；保留时间:13.3min(major),11.5min(minor)，计算结果为94％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),3.99–3.88(m,3H),3.79(dd,J1＝11.2Hz,J2＝6.4Hz,1H),3.26–3.20(m,1H),1.93(s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.1,132.4,129.0,118.6,111.2,63.4,49.8,44.8ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3429,2957,2882,2231,1609,1506,1415,1052,837,739cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C10H11ClNO[M+H+]:196.0529,Found:196.0522。
从该结果中可以看出其理论质量是196.0529，而实际质谱中找到峰的观测值是196.0522；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(R)-3-氯-2-(4-氰基苯基)-1-丙醇，其结构如下；
Figure BDA0000973768940000091
为本实施例的目的产物。
实施例7
在该实施例7中，以3-(2-萘基)氧杂环丁烷为底物，按上述的相同步骤，2mol％催化剂用量，反应24小时，得到相应的反应产物，无色油状物56.6mg，产率85％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的油状产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-26.9(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralcel OD-H柱；5％i-PrOH inhexanes；1.0mL/min；保留时间:28.7min(major),26.6min(minor)，计算结果为96％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86–7.83(m,3H),7.71(s,1H),7.53–7.48(m,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),4.03(d,J＝5.2Hz,2H),3.96(dd,J1＝11.2,J2＝7.6Hz,1H),3.87(dd,J1＝10.8Hz,J2＝6.4Hz,1H),3.37–3.30(m,1H),1.83(s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ136.6,133.3,132.7,128.5,127.7,127.6,126.9,126.3,125.9,125.8,64.0,50.0,45.5ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3363,3055,2954,1600,1508,1440,1050,819,749cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C13H13ClO[M+]:220.0655,Found:220.0651。
从该结果中可以看出其理论质量是220.0655，而实际质谱中找到峰的观测值是220.0651；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(R)-3-氯-2-(2-萘基)-1-丙醇，其结构如下；
Figure BDA0000973768940000092
为本实施例的目的产物。
实施例8
在该实施例8中，以3-(2-苯并呋喃基)氧杂环丁烷为底物，按上述相同步骤，5mol％催化剂用量，反应15小时，得到相应的反应产物，无色油状物60.8mg，产率96％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的油状产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-19.2(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralcel OD-H柱；5％i-PrOH inhexanes；1.0mL/min；保留时间:16.8min(major),15.5min(minor)，计算结果为96％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),6.61(s,1H),4.09–4.01(m,2H),3.94(d,J＝6.4Hz,2H),3.45–3.39(m,1H),2.10(s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.4,154.5,128.1,124.0,122.8,120.8,111.0,104.3,61.7,44.1,42.9ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3371,2957,1585,1453,1254,1172,1051,806,749cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C11H11ClO2[M+]:210.0448，Found:210.0448。
从该结果中可以看出其理论质量是210.0448，而实际质谱中找到峰的观测值是210.0448；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(R)-3-氯-2-(2-苯并呋喃基)-1-丙醇，其结构如下；
Figure BDA0000973768940000101
为本实施例的目的产物。
实施例9
在该实施例9中，以(E)-3-(4-苯乙烯基)氧杂环丁烷为底物，按上述相同步骤，5mol％催化剂用量，反应16小时，得到相应的反应产物，无色油状物54.8mg，产率93％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的油状产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-12.9(c＝1.0，CHCl3)；
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralcel OD-H柱；5％i-PrOH inhexanes；1.0mL/min；保留时间:20.3min(major),22.3min(minor)，计算结果为89％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.2Hz,2H),7.33(t,J＝7.2Hz,2H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),6.57(d,J＝16.0Hz,1H),6.15(dd,J1＝16.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),3.85–3.76(m,2H),3.72(d,J＝6.4Hz,2H)，2.82–2.74(m,1H)，1.90(s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ136.6,133.5,128.6,127.7,126.8,126.3,63.0,47.0,45.3ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3361,3028,1494,1446,1036,968,750,694cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C11H13ClO[M+]:196.0655,Found:196.0652。
从该结果中可以看出其理论质量是196.0655，而实际质谱中找到峰的观测值是196.0652；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(R,E)-2-氯甲基-4-苯基-3-丁烯醇，其结构如下；
Figure BDA0000973768940000111
为本实施例的目的产物。
实施例10
在该实施例10中，以3-苄基氧杂环丁烷为底物，按上述相同步骤，5mol％催化剂用量，反应24小时，得到相应的反应产物，无色油状物45.0mg，产率81％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的油状产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+21.2(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralpak AS-H柱；5％i-PrOH inhexanes；1.0mL/min；保留时间:16.1min(major),10.5min(minor)，计算结果为71％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(t,J＝7.2Hz,2H),7.25–7.20(m,3H),3.74–3.65(m,3H),3.55(dd,J1＝10.8,J2＝5.2Hz,1H),2.72(d,J＝7.2Hz,2H),2.22–2.15(m,1H),1.90(s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.1,129.1,128.5,126.3,62.4,45.3,44.5,34.6ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3353,3028,2931,1495,1450,1294,1066,1029,746,701cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C10H13ClO[M+]:184.0655,Found:184.0652。
从该结果中可以看出其理论质量是184.0655，而实际质谱中找到峰的观测值是184.0652；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(R)-2-苄基-3-氯-1-丙醇，其结构如下；
Figure BDA0000973768940000112
为本实施例的目的产物。
实施例11
在该实施例11中，以3-苄氧基氧杂环丁烷为底物，按上述相同步骤，5mol％催化剂用量，反应24小时，得到相应的反应产物，无色油状物56.3mg，产率94％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的油状产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+8.1(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralpak AS-H柱；3％i-PrOH inhexanes；1.0mL/min；保留时间:27.1min(major),25.4min(minor)，计算结果为92％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.31(m,5H),4.71(d,J＝11.6Hz,1H),4.60(d,J＝11.6Hz,1H),3.80–3.77(m,1H),3.75–3.63(m 2H),3.62(d,J＝4.0Hz,2H),2.23(s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.5,128.5,128.0,127.8,79.0,72.3,62.0,42.4ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3414,2928,2875,1720,1454,1273,1053,745,700cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C10H13ClO2[M+]:200.0604,Found:200.0600。
从该结果中可以看出其理论质量是200.0604，而实际质谱中找到峰的观测值是200.0600；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(R)-2-苄氧基-3-氯-1-丙醇，其结构如下；
Figure BDA0000973768940000121
为本实施例的目的产物。
按照与上述实施例相同的步骤，采用4种不同的含氧取代基团分别制备得到的不同产物及相应的分别结果如下实施例12-实施例13。
实施例12
生成的产物为
Figure BDA0000973768940000122
5mol％催化剂用量，反应24小时，得到相应的反应产物，无色油状物72.9mg，产率94％。其比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+5.8(c＝1.0,CHCl3)；
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralcel OD-H柱；10％i-PrOHin hexanes；1.0mL/min；保留时间:11.3min(major),12.4min(minor)，计算结果为91％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),4.54–4.49(m,1H),4.47–4.42(m,1H),4.05–3.99(m,1H),3.91–3.86(m,1H),3.78(dd,J1＝14.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),3.70–3.65(m,2H),3.59(d,J＝4.8Hz,2H),2.32(s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.5,133.1,129.7,129.6,128.4,80.6,68.7,64.1,62.2,42.5ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3484,2956,2880,1718,1452,1278,1110,714cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C12H16ClO4[M+H+]:259.0737,Found:259.0728。
实施例13
生成的产物为
Figure BDA0000973768940000123
5mol％催化剂用量，反应22小时，得到相应的反应产物，无色油状物108.2mg，产率92％。其比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+2.2(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralpak IC柱；1％i-PrOH inhexanes；0.5mL/min；保留时间:19.3min(major),18.1min(minor)。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.70(m,4H),7.47–7.40(m,6H),3.86–3.79(m,4H),3.72–3.64(m,3H),3.61–3.53(m,2H),2.47(s,1H),1.09(s,9H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ135.53,135.52,133.14,131.12,129.8(2C),127.7(2C),80.3,71.9,63.6,62.4,42.6,26.7,19.1ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3450,2932,2859,1468,1428,1110,945,741,705cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C21H30ClO3Si[M+H+]:393.1653,Found:393.1635。
实施例14
在该实施例14中，以3-(2-丙炔氧基)氧杂环丁烷为底物，按上述相同步骤，5mol％催化剂用量，反应16小时，得到相应的反应产物，无色油状物40.3mg，产率90％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的油状产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D25:+28.1(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：Daicel Chiralcel OD-H柱；10％i-PrOH inhexanes；1.0mL/min；保留时间:18.6min(major),16.6min(minor)，计算结果为92％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.36(dd,J1＝16.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),4.29(dd,J1＝16.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),3.85–3.82(m,2H),3.72(dd,J1＝12.8Hz,J2＝6.4Hz,1H),3.63(d,J＝4.8Hz,2H),2.50(t,J＝2.0Hz,1H),1.88(s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ79.3,78.9,75.2,62.1,57.7,42.2ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3412,3292,2930,2890,1445,1347,1087,1056,685,642cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C6H10ClO2[M+H+]:149.0369,Found:149.0365。
从该结果中可以看出其理论质量是149.0369，而实际质谱中找到峰的观测值是149.0365；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(R)-3-氯-2-(2-丙炔氧基)-1-丙醇，其结构如下；
Figure BDA0000973768940000131
为本实施例的目的产物。
实施例15
在该实施例15中，以3-(2-溴苯氧基)氧杂环丁烷为底物，按上述相同步骤，5mol％催化剂用量，反应48小时，得到相应的反应产物，无色油状物74.2mg，产率93％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的油状产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-2.8(c＝1.0,CHCl3)；
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralcel OD-H柱；5％i-PrOH inhexanes；1.0mL/min；保留时间:20.7min(major),18.2min(minor)，计算结果为89％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),4.50–4.45(m,1H),3.99(dd,J1＝12.4Hz,J2＝3.6Hz,1H),3.91(dd,J1＝12.0Hz,J2＝4.8Hz,1H),3.80–3.72(m,2H),2.23(s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.9,133.6,128.7,123.8,117.2,114.1,81.0,61.9,41.4ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3383,2959,2931,1584,1475,1442,1274,1241,1050,1031,751cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C9H10BrClO2[M+]:263.9553,Found:263.9550。
从该结果中可以看出其理论质量是263.9553，而实际质谱中找到峰的观测值是263.9550；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(R)-3-氯-2-(2-溴苯氧基)-1-丙醇，其结构如下；
Figure BDA0000973768940000141
为本实施例的目的产物。
实施例16
在该实施例16中，以3-(1-吲哚基)氧杂环丁烷为底物，按上述相同步骤，5mol％催化剂用量，反应24小时，得到相应的反应产物，无色油状物58.3mg，产率93％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的油状产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-6.6(c＝1.0,CHCl3)；
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralpak AS-H柱；10％i-PrOHin hexanes；1.0mL/min；保留时间:13.9min(major),11.5min(minor)，计算结果为90％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.28–7.25(m,2H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝7.2Hz,1H),4.73–4.67(m,1H),4.09–3.99(m,2H),3.94(dd,J1＝11.2Hz,J2＝6.8Hz,1H),3.86(dd,J1＝11.2Hz,J2＝6.8Hz,1H),1.94(s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ136.2,128.4,124.7,121.9,121.2,120.0,109.1,102.7,62.1,58.0,43.0ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3384,2928,1513,1460,1311,1234,1209,1058,744cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C11H12ClNO[M+]:209.0607,Found:209.0614。
从该结果中可以看出其理论质量是209.0607，而实际质谱中找到峰的观测值是209.0614；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(R)-3-氯-2-(1-吲哚基)-1-丙醇，其结构如下；
Figure BDA0000973768940000151
为本实施例的目的产物。
实施例17
在该实施例17中，以3-(9-咔唑基)氧杂环丁烷为底物，按上述相同步骤，5mol％催化剂用量，反应16小时，得到相应的反应产物，白色固体75.4mg，产率97％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的白色固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-2.5(c＝1.0，CHCl3)；
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralpak AS-H柱；10％i-PrOHin hexanes；1.0mL/min；保留时间:17.6min(major),14.5min(minor)，计算结果为97％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(t,J＝7.6Hz,2H),4.85–4.78(m,1H),4.07(dd,J1＝11.6Hz,J2＝8.4Hz,1H),4.01–3.97(m,2H),3.85(dd,J1＝11.6Hz,J2＝5.2Hz,1H),2.16(s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.9,125.8,123.4,120.4,119.5,109.8,61.0,59.4,41.5ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3345,3057,2930,1596,1484,1452,1337,1216,1050,751,724cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C15H14ClNO[M+]:259.0764,Found:259.0771。
从该结果中可以看出其理论质量是259.0764，而实际质谱中找到峰的观测值是259.0771；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(R)-3-氯-2-(9-咔唑基)-1-丙醇，其结构如下；
Figure BDA0000973768940000152
为本实施例的目的产物。
实施例18
在该实施例18中，以3-(2-苯并三氮唑基)氧杂环丁烷为底物，按上述相同步骤，5mol％催化剂用量，反应36小时，得到相应的反应产物，白色固体59.4mg，产率94％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的白色固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-9.8(c＝1.0，CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralcel OD-H柱；5％i-PrOH inhexanes；1.0mL/min；保留时间:16.7min(major),18.5min(minor)，计算结果为94％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87–7.83(m,2H),7.42–7.39(m,2H),5.19–5.13(m,1H),4.34(dd,J1＝12.0Hz,J2＝6.4Hz,1H),4.25(dd,J1＝12.0Hz,J2＝3.6Hz,1H),4.17(d,J＝6.8Hz,2H),3.00(s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.1,126.9,118.1,68.7,62.2,42.5ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3401,2930,1566,1329,1276,1064,817,749cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C9H10ClN3O[M+]:211.0512,Found:211.0529。
从该结果中可以看出其理论质量是211.0512，而实际质谱中找到峰的观测值是211.0529；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(R)-3-氯-2-(2-苯并三氮唑基)-1-丙醇，其结构如下；
Figure BDA0000973768940000161
为本实施例的目的产物。
实施例19
在该实施例19中，以3-羟基-3-苯基氧杂环丁烷为底物，按上述相同步骤，用干燥的无水硫酸镁替代湿的
Figure BDA0000973768940000163
分子筛作为添加介质，5mol％催化剂用量，反应24小时，得到相应的反应产物，白色固体50.5mg，产率90％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的白色固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:-6.0(c＝1.0，CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralpak AD-H柱；5％i-PrOH inhexanes；1.0mL/min；保留时间:21.8min(major),23.3min(minor)，计算结果为84％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),4.01(d,J＝11.6Hz,1H),3.94(d,J＝11.6Hz,1H),3.84(s,2H),2.31(br s,2H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.6,128.6,128.0,125.5,76.4,68.0,50.8ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3402,2959,1496,1448,1262,1052,981,765,700cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C9H11ClO2[M+]:186.0448,Found:186.0442。
从该结果中可以看出其理论质量是186.0448，而实际质谱中找到峰的观测值是186.0442；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(S)-3-氯-2-苯基-1,2-丙二醇，其结构如下；
Figure BDA0000973768940000162
为本实施例的目的产物。
实施例20
在该实施例20中，以3-羟基-3-苯乙炔基氧杂环丁烷为底物，按上述相同步骤，用干燥的无水硫酸镁替代湿的
Figure BDA0000973768940000164
分子筛作为添加介质，5mol％催化剂用量，反应24小时，得到相应的反应产物，白色固体58.9mg，产率93％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的白色固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+9.2(c＝1.0，acetone)；
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralcel OD-H柱；10％i-PrOHin hexanes；1.0mL/min；保留时间:14.2min(major),11.3min(minor)，计算结果为78％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ7.45–7.43(m,2H),7.38–7.37(m,3H),5.00(s,1H),4.31(t,J＝6.8Hz,1H),3.87(d,J＝10.8Hz,1H),3.82–3.74(m,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,acetone-d6)δ132.9,129.9,129.8,123.9,90.4,86.3,72.6,67.4,49.8ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3409,3260,2925,2362,1401,1258,1086,1020,757,688cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C11H11ClO2[M+]:210.0448,Found:210.0455。
从该结果中可以看出其理论质量是210.0448，而实际质谱中找到峰的观测值是210.0455；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(S)-2-氯甲基-4-苯基-3-丁炔-1,2-二醇，其结构如下；
Figure BDA0000973768940000171
为本实施例的目的产物。
本发明实施例进一步采用上述制备的手性3-Cl-2-取代丙醇上的氯基用各种亲核基Nu反应取代，从而制备本发明的最终目的产物手性3-Nu-2-取代丙醇，其具体的实例参见如下实施例29-实施例35的描述。
实施例21：按照如下反应式制备(R)-4-羟基-3-苯基丁腈终产物。
Figure BDA0000973768940000172
在4mL小瓶中，将实施例1中制备的(R)-3-氯-2-苯-丙醇(34.1mg，0.20mmol，94％ee)溶于0.5mL DMF，加入碘化钠(6.0mg，20mol％)和氰化钠(14.7mg，0.30mmol)。反应液置于80℃下搅拌12小时，薄层色谱分析显示反应完全，冷却至室温。用30mL乙醚稀释，水洗两次(2×5mL)，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏浓缩，剩余物经硅胶柱层析分离纯化得到相应的产物，无色粘油23.8mg，计算产率74％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的油状产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:–37.6(c＝1.0，CHCl3)；
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralpak AS-H柱；10％i-PrOHin hexanes；1.0mL/min；保留时间:19.3min(major),22.3min(minor)，计算结果为95％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.36(m,2H),7.33–7.29(m,1H),7.26–7.24(m,2H),3.90(dd,J1＝10.8Hz,J2＝5.6Hz,1H),3.83(dd,J1＝11.2Hz,J2＝7.2Hz,1H),3.21–3.14(m,1H),2.85(dd,J1＝16.8Hz,J2＝6.4Hz,1H),2.71(dd,J1＝16.8Hz,J2＝7.6Hz,1H),1.87(brs,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.7,129.0,127.9,127.4,118.5,65.1,44.2,20.4ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3418,2932,2251,1495,1454,1423,1070,1026,763,701cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C10H12NO[M+H]+:162.0919,Found:162.0927。
从该结果中可以看出其理论质量是162.0919，而实际质谱中找到峰的观测值是162.0927；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为本实施例的目的产物。
实施例22：按照如下反应式制备(S)-3-叠氮基-2-苯基-1-丁醇终产物。
Figure BDA0000973768940000181
在4mL小瓶中，将实施例1中制备的(R)-3-氯-2-苯-丙醇(34.1mg，0.20mmol，94％ee)溶于0.5mL DMF，加入碘化钠(6.0mg，0.20mmol)和叠氮化钠(65.0mg，1.0mmol)。反应液置于120℃下搅拌24小时，薄层色谱分析显示反应完全，冷却至室温。用30mL乙醚稀释，水洗两次(2×5mL)，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏浓缩，剩余物经硅胶柱层析分离纯化得到相应的产物13，无色粘油31.5mg，产率81％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的油状产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:–25.4(c＝1.0，CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralpak AS-H柱；5％i-PrOH inhexanes；1.0mL/min；保留时间:15.4min(major),13.9min(minor)，计算结果为95％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.35(m,2H),7.32–7.27(m,1H),7.26–7.24(m,2H),3.92–3.85(m,2H),3.71–3.61(m,2H),3.11–3.04(m,1H),1.63(br s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.1,128.9,127.9,127.6,64.6,53.3,47.7ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3364,2933,2100,1495,1454,1267,1063,1028,763,701cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C9H12N3O[M+H]+:178.0980,Found:178.0983。
从该结果中可以看出其理论质量是178.0980，而实际质谱中找到峰的观测值是178.0983；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为本实施例的目的产物。
实施例23：
Figure BDA0000973768940000191
在4mL小瓶中，将实施例1中制备的(R)-3-氯-2-苯-丙醇(34.1mg，0.20mmol，94％ee)溶于1.0mL DMF，加入碘化钾(6.6mg，20mol％)和硫代乙酸钾(45.7mg，0.40mmol)。反应液在室温下搅拌3天，用30mL乙醚稀释，水洗两次(2×5mL)，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏浓缩，剩余物经制备型薄层色谱板分离纯化得到相应的产物，无色粘油25.3mg，产率60％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的油状产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:–30.0(c＝1.0，CHCl3)；
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralcel OD-H柱；5％i-PrOH inhexanes；1.0mL/min；保留时间:19.0min(major),20.5min(minor)，计算结果为95％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.32(m,2H),7.29–7.26(m,1H),7.24–7.22(m,2H),3.81(d,J＝6.0Hz,2H),3.33(dd,J1＝13.6Hz,J2＝7.2Hz,1H),3.19(dd,J1＝13.6Hz,J2＝7.2Hz,1H),3.04–2.98(m,1H),2.33(s,3H),1.93(br s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.6,140.6,128.7,127.9,127.3,65.2,47.8,31.2,30.6ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3467,2930,1739,1690,1495,1453,1243,1035,760,701cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C11H15O2S[M+H+]:211.0793,Found:211.0796。
从该结果中可以看出其理论质量是211.0793，而实际质谱中找到峰的观测值是211.0796；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为本实施例的目的产物。
实施例24：制备(R)-3-(4-甲氧基苯巯基)-2-苯基-1-丙醇终产物。
Figure BDA0000973768940000192
在4mL小瓶中，将实施例1中制备的(R)-3-氯-2-苯-丙醇(34.1mg，0.20mmol，94％ee)和4-甲氧基苯硫酚(56.1mg，0.40mmol)溶于1.0mL DMF，加入无水碳酸铯(195.5mg，0.60mmol)。反应液置于80℃下搅拌36小时，薄层色谱分析显示反应完全，冷却至室温。用30mL乙醚稀释，水洗两次(2×5mL)，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏浓缩，剩余物经硅胶柱层析分离纯化得到相应的产物，无色粘油52.1mg，产率89％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的油状产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:–66.5(c＝1.0，CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralcel OD-H柱；10％i-PrOHin hexanes；1.0mL/min；保留时间:13.3min(major),15.6min(minor)，计算结果为94％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.32(m,4H),7.28–7.24(m,1H),7.21–7.19(m,2H),6.86–6.82(m,2H),3.93–3.84(m,2H),3.80(s,3H),3.23(dd,J1＝13.2Hz,J2＝8.0Hz,1H),3.13(dd,J1＝13.2Hz,J2＝7.2Hz,1H),3.03–2.96(m,1H),1.85(br s,1H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.9,141.0,133.2,128.7,127.9,127.1,126.2,114.6,66.0,55.3,47.4,38.4ppm。
4、红外光谱：IR(thin film)3391,2938,1592,1494,1284,1246,1180,1030,827,758,701cm-1。
5、高分辨质谱：HRMS(CI+)Calcd for C16H18O2S[M]+:274.1028,Found:274.1033。
从该结果中可以看出其理论质量是274.1028，而实际质谱中找到峰的观测值是274.1033；再结合核磁共振和红外的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为本实施例的目的产物。
实施例25：本实施例中采用由3-(2,4-二氟苯基)氧杂环丁烷作为底物直接制备(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1,2,4-三氮唑-1-基)-1,2-丙二醇终产物
第一部分，制备不对称开环产物(S)-3-氯-2-(2,4-二氟苯基)-1,2-丙二醇，原理和细节过程如下“
Figure BDA0000973768940000201
以3-(2,4-二氟苯基)氧杂环丁烷为底物，按与实施例1相同的步骤，并用干燥的无水硫酸镁替代湿的
Figure BDA0000973768940000202
分子筛，5mol％催化剂用量，反应24小时，得到相应的反应产物，白色固体63.5mg，产率95％。
在该步骤制备完成之后，对所得到的白色固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:+1.2(c＝1.0,CHCl3)；
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralpak AD-H柱；10％i-PrOHin hexanes；1.0mL/min；保留时间:8.4min(major),9.5min(minor)，计算结果为73％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱和氟谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(dt,J1＝8.8Hz,J2＝6.4Hz,1H),6.93(dt,J1＝8.4Hz,J2＝6.0Hz,1H),6.84–6.78(m,1H),4.09(d,J＝11.2Hz,1H),4.03(d,J＝11.6Hz,1H),3.97(dd,J1＝16.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),3.86(d,J＝11.6Hz,1H),2.69(br s,2H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.9(dd,J1＝249.4Hz,J2＝12.7Hz),159.2(dd,J1＝246.0Hz,J2＝12.0Hz),130.2(dd,J1＝10.0Hz,J2＝6.0Hz),123.4(dd,J1＝12.0Hz,J2＝4.0Hz),111.5(dd,J1＝20.5Hz,J2＝3.5Hz),104.4(dd,J1＝27.5Hz,J2＝25.5Hz),75.9(d,J＝5.0Hz),66.4(d,J＝5.0Hz),49.9(d,J＝6.0Hz)ppm。
19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δ-109.7(m),-110.3(m)ppm。
结合核磁共振的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(S)-3-氯-2-(2,4-二氟苯基)-1,2-丙二醇，为该步骤的目的产物。
第二部分，以(S)-3-氯-2-(2,4-二氟苯基)-1,2-丙二醇制备终产物。
Figure BDA0000973768940000211
将第一部分的产物(S)-3-氯-2-(2,4-二氟苯基)-1，2-丙二醇(55.7mg，0.25mmol，73％ee)和1,2,4-三氮唑(25.9mg，0.375mmol)溶于2mL乙腈，然后加入无水碳酸钾(51.8mg，0.375mmol)。反应加热至80℃，搅拌过夜，冷却至室温，用30mL乙酸乙酯稀释。有机相经水洗两次，无水硫酸钠干燥，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏浓缩，经硅胶柱层析分离纯化得到反应产物，白色固体57.5mg，产率90％。
同样，在该步骤制备完成之后，对所得到的白色固体进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D 25:–66.4(c＝1.0，CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel Chiralcel OD-H柱；10％i-PrOHin hexanes，1.0mL/min；保留时间:22.2min(major),29.5min(minor).初始计算制备得到的产物结果为75％ee；而将初始产物经乙腈重结晶，可得到单一的光学纯异构体，白色固体34.8mg，产率55％，>99％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱和氟谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(br s,1H),7.87(br s,1H),7.50(dd,J1＝15.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.83–6.74(m,2H),4.78(d,J＝14.4Hz,1H),4.72(d,J＝14.4Hz,1H),3.98(d,J＝11.6Hz,1H),3.76(d,J＝11.6Hz,1H),3.74(br s,2H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.9(dd,J1＝249.4Hz,J2＝12.7Hz),158.8(dd,J1＝245.0Hz,J2＝11.9Hz),152.1,146.7,130.0(dd,J1＝9.3Hz,J2＝6.0Hz),122.9(dd,J1＝13.3Hz,J2＝3.8Hz),111.8(dd,J1＝20.5Hz,J2＝3.1Hz),104.2(dd,J1＝27.4Hz,J2＝25.6Hz),76.2(d,J＝5.0Hz),66.7(d,J＝3.9Hz),54.5(d,J＝5.4Hz)ppm。
19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δ-109.7(m),-109.9(m)ppm。
结合核磁共振的元素分析，以及标准的比旋光度可以确定产物为(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1,2,4-三氮唑-1-基)-1,2-丙二醇的目的产物。
从本发明上述细节实施例中可以看出，采用本发明的上述不对称开环方法，结合适合的手性催化剂、氯亲核试剂以及含水分子筛的使用，首次实现3-取代氧杂环丁烷的催化不对称氯开环反应，高效高选择性合成了手性产物2-取代-3-氯-丙醇；通过产物中氯基团的官能团转化，可进一步间接实现多种常用亲核试剂(Nu)与3-取代氧杂环丁烷的不对称开环反应，从而制备手性2-取代-3-Nu-丙醇。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种利用卤素亲核试剂对3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法，其特征在于，包括：
将所述3-取代氧杂环丁烷与卤素亲核试剂作为反应底物进行不对称卤素开环反应，采用手性酸催化剂进行催化；
所述手性酸催化剂为手性磷酸催化剂，该手性磷酸催化剂为：
Figure FDA0002539407210000011
其中Ar为2,4,6-(Cy)3C6H2，Cy为环己基。
2.如权利要求1所述的3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法，其特征在于，所述卤素亲核试剂为酰卤、卤代硅烷或卤化氢；其中，卤素包括氟、氯、溴或碘。
3.如权利要求1所述的3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法，其特征在于，所述手性磷酸催化剂采用如下步骤制备获得：
Figure FDA0002539407210000012
其中，Ar为2,4,6-(Cy)3C6H2，Cy为环己基。
4.如权利要求1所述的3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法，其特征在于，所述手性磷酸催化剂在不对称开环反应中的催化剂用量为1～20mol％。
5.如权利要求1或2所述的3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法，其特征在于，所述不对称开环反应的反应体系中还添加含水分子筛。
6.如权利要求5所述的3-取代氧杂环丁烷的手性开环方法，其特征在于，所述的含水分子筛中，每10g分子筛含0.05～0.3摩尔水。
7.如权利要求5所述的3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法，其特征在于，所述分子筛为
Figure FDA0002539407210000021
型分子筛。
8.如权利要求1至7任一项所述的3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法于制备手性2-取代-3-Nu-丙醇中的应用。
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