CN107137553A - 一种乐脉胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种乐脉胶囊及其制备方法。该乐脉胶囊以丹参、川芎、赤芍、红花、香附、木香和山楂为原料，与药学上可接受的辅料一起制备而成，装量为0.20～0.35g，优选0.29g。制备方法为：1)将丹参和赤芍粉碎成粗粉，用滤袋包装好后，与川芎、红花、香附、木香和山楂加水煎煮，所得煎液滤过，得到滤液；2)所得的滤液减压浓缩至清膏；3)在上述的清膏中加入填充剂，制粒、干燥，得到干颗粒；4)将干颗粒与润滑剂混合均匀，装入胶囊，即得。本发明的乐脉胶囊克服了已有技术方法中芍药苷和丹参酮ⅡA含量低、提取物多装量大、普通胶囊填充容易吸潮等技术难题，具有较好的患者顺应性，显著提高了药物的稳定性和药效及生物利用度。

Description

一种乐脉胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及一种乐脉胶囊及其制备方法。

背景技术

乐脉胶囊，收载于《中国药典》一部，是由丹参、川芎、赤芍、红花、香附、木香、山楂7味药材按一定比例精制而成，具有行气活血，化瘀通脉的功能。主要用于气滞血瘀所致的头痛、眩晕、胸痛、心悸；冠心病心绞痛、多发性脑梗死见上述证候者。乐脉胶囊处方中丹参为君药，川芎、赤芍、红花为臣药，香附、木香为佐药，山楂为使药。本品质量标准中分别以丹酚酸B和芍药苷为检测指标，而丹酚酸B和芍药苷均为热不稳定性成分。

中药提取物都有容易吸潮的特点，特别是胶囊剂，在胶囊填充时，由于对环境要求较高，一般要求控制相对湿度在40％以下，为了达到湿度要求，需要大量的财力和物力，并且对车间环境有污染的风险。

乐脉胶囊的用法用量，一次4～6粒，一日3次，服用量非常大，现行《中国药典》乐脉胶囊的规格为0.56g、0.5g、0.45g、0.42g，由于装量与出膏率有关，胶囊大小与装量和颗粒的松紧度有关。按照现行的工艺，出膏率都比较大，小规格的无法装填。如果采用普通制粒技术，均需要至少0号加大胶囊才能装填，胶囊装量大，吞咽困难，对患者服药的顺应性造成很不好的影响。

CN103142801A提供了乐脉颗粒原料药的提取工艺，它包括如下操作步骤：(1)按处方重量配比称取原料药:丹参8份、川芎4份、赤芍4份、红花4份、木香2份、香附2份、山楂1份；(2)取步骤(1)称取的原料药，加入提取溶剂，减压提取，收集提取液即可。这样直接向原料中加入提取溶剂进行提取，有效成分提取不完全。

CN102614342公开了一种乐脉颗粒原料药的提取物及其制备方法，将乐脉颗粒7味药材均粉碎成D50为17～23um的粉体，虽然能保证有效成分提取出来，但不可避免的将产生大量的提取物，不利于制剂的制备。并且颗粒剂只有一层防潮包装，而乐脉提取物具有极易吸潮的特点，而胶囊剂则可以有胶囊壳和铝塑板的双重防潮，因此，乐脉胶囊更为适合的剂型。

可见，现有的技术生产乐脉胶囊，均无法避免上述问题的产生，有鉴于此，特提出本发明。

有鉴于此特提出本发明。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种乐脉胶囊，该乐脉胶囊稳定性好，装量少，服用量少。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种乐脉胶囊，其中，所述的乐脉胶囊的装量为0.20～0.35g，优选0.29g。

乐脉胶囊的用法用量，一次4～6粒，一日3次，服用量非常大，现行《中国药典》乐脉胶囊的规格为0.56g、0.5g、0.45g、0.42g，由于装量与出膏率有关，胶囊大小与装量和颗粒的松紧度有关。按照现行的工艺，出膏率都比较大，小规格的无法装填。如果采用普通制粒技术，均需要至少0号加大胶囊才能装填，胶囊装量大，吞咽困难，对患者服药的顺应性造成很不好的影响。由于受现行工艺的限制，使得现有技术中未见有装量少的乐脉胶囊。

本发明提供一种装量少的乐脉胶囊，克服了现有技术的缺陷。

优选，所述的乐脉胶囊由如下组分组成：

所述的填充剂为淀粉、微晶纤维素或乳糖中的一种或几种，优选淀粉。

所述的润滑剂为二氧化硅和/或硬脂酸镁，优选二氧化硅。

本发明还提供所述的乐脉胶囊的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：

1)将丹参和赤芍粉碎成粗粉，用滤袋包装好后，与川芎、红花、香附、木香和山楂加水煎煮，所得煎液滤过，得到滤液；

2)步骤1)所得的滤液在50～60℃减压浓缩至相对密度1.1～1.3的清膏；

3)在上述的清膏中加入填充剂，制粒、干燥，得到干颗粒；

4)将上述干颗粒与润滑剂混合均匀，装入胶囊，装量为0.20～0.35g，优选0.29g，即得所述的乐脉胶囊。

本发明中，考虑到丹参和赤芍是处方中的主要有效成分，选择将丹参和赤芍先进行粉碎后再和其它组分一起提取，有利于有效成分的提取。而如果其他的药材如果都粉碎，第一，会增加出膏率，导致胶囊的装量大大增加；第二，很难过滤。

同时，由于现有技术方法是将提取物直接干燥后进行粉碎，然后制成相应的成品，而这样会导致容易吸潮，而因为中药提取物都有比较大的粘性，导致吸潮后药物不能快速的崩解，从而影响药物的生物利用度，本发明将提取物进行制粒制成相应的成品，保证了成品不容易吸潮，从而能够克服现有技术生物利用度低的不足，产品质量稳定，崩解快，生物利用度高，疗效显著。

本发明方法制得的乐脉胶囊稳定性好，装量小，易于服用，且具有更加显著的疗效。

其中，步骤1)中粗粉用孔径100～800目滤袋包装，优选300目滤袋。

步骤1)中煎液用孔径100～800目滤袋过滤，优选300目滤袋。

步骤3)中所述的制粒采用双螺杆挤压制粒，进料速度为20kg/小时，干燥温度为65℃±2℃。

本发明采用双螺杆挤压制粒，一步制粒干燥，进料快或者慢，对于颗粒有比较大的影响，过快，则颗粒还没干燥，制出来的颗粒会比较硬，影响成品的崩解，过慢，颗粒会比较干，不利于制粒，制出来的颗粒成型不好。

采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果：

本发明的乐脉胶囊不仅克服了已有技术方法中芍药苷和丹参酮ⅡA含量低、提取物多装量大、普通胶囊填充容易吸潮等技术难题，具有较好的患者顺应性，且显著提高了药物的稳定性和药效及生物利用度。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1、乐脉胶囊

处方：

制备方法：

1)将丹参和赤芍进行粉碎，粉碎成粗粉，用孔径300目的滤袋装好后，与川芎、红花、香附、木香、山楂5味药材一起加水煎煮三次，第一次10倍量水，第二次和第三次为8倍量水，每次1小时，合并煎液，用300目滤袋滤过；

2)滤液在50～60℃减压浓缩至相对密度1.1～1.3的清膏；

3)在上述的清膏中加入处方量淀粉，采用压缩制粒技术，通过双螺杆挤压制粒机，制备得到干燥颗粒；

4)上述颗粒与处方量二氧化硅混合均匀，装入1号胶囊，装量为0.29g，制成1333粒。

实施例2、乐脉胶囊

处方：

制备方法：

1)将丹参和赤芍进行粉碎，粉碎成粗粉，用孔径300目的滤袋装好后，与川芎、红花、香附、木香和山楂5味药材一起加水煎煮三次，第一次10倍量水，第二次和第三次为8倍量水，每次1小时，合并煎液，用300目滤袋滤过；

2)滤液在50～60℃减压浓缩至相对密度1.1～1.3的清膏；

3)在上述的清膏中加入处方量乳糖，采用压缩制粒技术，通过双螺杆挤压制粒机，制备得到干燥颗粒；

4)上述颗粒与处方量硬脂酸镁混合均匀，装入1号胶囊，装量为0.29g，制成1333粒。

实施例3、乐脉胶囊

处方：

制备方法：

1)将丹参和赤芍进行粉碎，粉碎成粗粉，用孔径400目的滤袋装好后，与川芎、红花、香附、木香和山楂5味药材一起加水煎煮三次，第一次10倍量水，第二次和第三次为8倍量水，每次1小时，合并煎液，用400目滤袋滤过；

2)滤液在50～60℃减压浓缩至相对密度1.1～1.3的清膏；

3)在上述的清膏中加入处方量淀粉，采用压缩制粒技术，通过双螺杆挤压制粒机，制备得到干燥颗粒；

4)上述颗粒与处方量二氧化硅混合均匀，装入1号胶囊，装量为0.29g，制成1333粒。

实施例4、乐脉胶囊

处方：

制备方法：

1)将丹参和赤芍进行粉碎，粉碎成粗粉，用孔径400目的滤袋装好后，与川芎、红花、香附、木香和山楂5味药材一起加水煎煮三次，第一次10倍量水，第二次和第三次为8倍量水，每次1小时，合并煎液，用400目滤袋滤过；

2)滤液在50～60℃减压浓缩至相对密度1.1～1.3的清膏；

3)在上述的清膏中加入处方量微晶纤维素，采用压缩制粒技术，通过双螺杆挤压制粒机，制备得到干燥颗粒；

4)上述颗粒与处方量二氧化硅混合均匀，装入1号胶囊，装量为0.29g，制成1333粒。

实施例5、乐脉胶囊

处方：

制备方法：

1)将丹参和赤芍进行粉碎，粉碎成粗粉，用孔径400目的滤袋装好后，与川芎、红花、香附、木香和山楂5味药材一起加水煎煮三次，第一次10倍量水，第二次和第三次为8倍量水，每次1小时，合并煎液，用400目滤袋滤过；

2)滤液在50～60℃减压浓缩至相对密度1.1～1.3的清膏；

3)在上述的清膏中加入处方量淀粉，采用压缩制粒技术，通过双螺杆挤压制粒机，制备得到干燥颗粒；

4)上述颗粒与处方量二氧化硅混合均匀，装入1号胶囊，装量为0.20g，制成1333粒。

实施例6、乐脉胶囊

处方：

制备方法：

1)将丹参和赤芍进行粉碎，粉碎成粗粉，用孔径400目的滤袋装好后，与川芎、红花、香附、木香和山楂5味药材一起加水煎煮三次，第一次10倍量水，第二次和第三次为8倍量水，每次1小时，合并煎液，用400目滤袋滤过；

2)滤液在50～60℃减压浓缩至相对密度1.1～1.3的清膏；

3)在上述的清膏中加入处方量淀粉，采用压缩制粒技术，通过双螺杆挤压制粒机，制备得到干燥颗粒；

4)上述颗粒与处方量二氧化硅混合均匀，装入1号胶囊，装量为0.35g，制成1333粒。

对比例1、

处方：

制备方法：

1)将丹参和赤芍进行粉碎，粉碎成粗粉，用孔径300目的滤袋装好后，与川芎、红花、香附、木香、山楂5味药材一起加水煎煮三次，第一次10倍量水，第二次和第三次为8倍量水，每次1小时，合并煎液，用300目滤袋滤过；

2)滤液在50～60℃减压浓缩至相对密度1.1～1.3的清膏；

3)将上述清膏干燥后粉碎，装入1号胶囊，装量为0.29g，制成1333粒。

对比例2、

处方：

制备方法：

1)将丹参、赤芍、川芎、红花、香附、木香、山楂7味药材一起加水煎煮三次，第一次10倍量水，第二次和第三次为8倍量水，每次1小时，合并煎液，用300目滤袋滤过；

2)滤液在50～60℃减压浓缩至相对密度1.1～1.3的清膏；

3)在上述的清膏中加入处方量淀粉，采用压缩制粒技术，通过双螺杆挤压制粒机，制备得到干燥颗粒；

4)上述颗粒与处方量二氧化硅混合均匀，装入1号胶囊，装量为0.29g，制成1333粒。

该对比例导致橙皮苷和丹酚酸B的含量较低，不符合标准规定。

对比例3、

处方：

制备方法：

1)将丹参、赤芍、川芎、红花、香附、木香、山楂7味药材进行粉碎，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一次10倍量水，第二次和第三次为8倍量水，每次1小时，合并煎液，用300目滤袋滤过；

2)滤液在50～60℃减压浓缩至相对密度1.1～1.3的清膏；

3)在上述的清膏中加入处方量淀粉，采用压缩制粒技术，通过双螺杆挤压制粒机，制备得到干燥颗粒；

4)上述颗粒与处方量二氧化硅混合均匀，制成1333粒。

该对比例由于所有的药材都粉碎，会产生大量的提取物，无法制成1333粒、装量为0.29g的胶囊，如果想制成1333粒，那么装量肯定不止0.29g。

试验例1、崩解时限对比

由于现有技术都是提取物直接干燥后进行粉碎，然后制成相应的成品，而这样会导致容易吸潮，而因为中药提取物都有比较大的粘性，导致吸潮后药物不能快速的崩解，从而影响药物的生物利用度，本发明的乐脉胶囊由于不容易吸潮，从而能够克服现有技术生物利用度低的不足，产品质量稳定，崩解快，生物利用度高。在本实验中分别取上述现有技术(即对比例1)的乐脉胶囊和本发明方法(即实施例1)制备的乐脉胶囊，按照崩解时限检查法(中国药典2015年版四部0921)，分别测定不同制备方法制得的乐脉胶囊的崩解时限，结果见下表1：

表1、崩解时限考察结果

制备方法	崩解时限(分钟)
		已有技术方法生产	15分钟
本发明方法生产	7分钟

对本发明其它实施例制得的乐脉胶囊也进行了上述试验，其获得的结果相似。

试验例2、吸湿性考察对比

在相对湿度75％±5％和90％±5％条件下，分别对已有技术方法(即对比例1)生产的乐脉胶囊和以本发明方法(即实施例1)制备得到的乐脉胶囊进行吸湿性考察，结果如下表2：

表2、吸湿性考察结果

试验例3、稳定性考察对比

按照《中国药典》2015年版四部附录9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则的规定，分别对已有技术方法(即对比例1)制备的乐脉胶囊和本发明的方法(即实施例1)制备的乐脉胶囊进行稳定性考察，具体内容如下：

加速试验条件：温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％；

长期试验条件：250℃±2℃，相对湿度60％±10％。

结果见表3、表4、表5和表6。

表3、已有技术方法制备的乐脉胶囊加速试验结果

表4、已有技术方法制备的乐脉胶囊长期试验结果

表5、本发明方法制备的乐脉胶囊加速试验结果

表6、本发明方法制备的乐脉胶囊长期试验结果

对本发明其它实施例所制得的乐脉胶囊也进行了上述试验，其获得的结果相似。

试验例4、临床试验

1、临床资料

1.1纳入和排除标准

纳入标准:符合《临床诊疗指南·心血管分册》慢性稳定冠脉病或急性冠脉综合征；有《康复医学》5版中冠心病患者康复治疗诊断标准适应证；患者及家属自愿参与本研究，且预估具有较好的治疗依从性。排除标准：已发生过心肌梗死者；合并糖尿病、原发性脑血管疾病、呼吸系统疾病、肝肾功能不全(ALT高于正常值2倍或血清Cr＞30mg/L)、凝血功能障碍、恶性肿瘤等可能对治疗造成影响的疾病者：合并精神异常者：对本研究所用药物应用有禁忌证者。剔除标准：中途退出的患者：未严格按照医嘱进行治疗的患者：失访的患者。

1.2一般资料

按照上述标准选取上述时期在某院治疗的210例冠心病患者作为研究对象，男123例，女87例；年龄54～68(60.75±2.32)岁；病程1～7(3.49±1.17)年；慢性稳定性冠脉病114例，急性冠脉综合征96例；患者入院时心绞痛CCSC分级:Ⅱ级53例，Ⅲ级106例，Ⅳ级54例。采用随机数表法将患者分为观察组和对照组各70例。3组患者基线资料比较差异无统计学意义(P均＞0.05)，具有可比性。见表7。本研究经伦理学委员会批准备案；所有入选患者对本研究可能带来的风险及收益已知悉，并签署知情同意书。

表7、3组患者基线资料比较

1.3方法

3组患者入院后首先进行详细的体格检查、心电图检查、超声心动图检查以及心肌酶谱检查等，以便准确评估患者病情。对照组采用常规治疗方案。缓解期治疗：调节饮食，戒烟戒酒，减少日常工作量，减轻精神负担，运动锻炼，尽量避免各种致病因素的发生；给予美托洛尔片25mg口服2次/d，二硝酸异山梨酯5mg口服3次/d，硝苯地平控释片30mg口服1次/d；阿司匹林75mg口服2次/d，普伐他汀20mg口服1次/d，卡托普利12.5mg口服3次/d。急性期治疗：立即卧床休息，同时给予硝酸甘油0.5g舌下含服，或硝酸异山梨酯5～10mg舌下含服。观察A组在对照组的基础上加用乐脉胶囊(对比例1制得)联合康复治疗。给予乐脉胶囊4粒口服3次/d，同时行康复治疗。观察B组在对照组的基础上加用乐脉胶囊(实施例1制得)联合康复治疗。给予乐脉胶囊4粒口服3次/d，同时行康复治疗。缓解期治疗：每周组织患者进行步行、登山、游泳、骑自行车或太极拳锻炼，每周总运动量在700～2000cal(1cal＝4.2J)，运动强度应达到储备心率的60％～80％，每次运动持续10～60min，每周训练3～5d。运动前应做好准备活动，运动过程中应稍出汗，呼吸轻度增快但不影响对话，避免出现持续的疲劳感或其他不适，运动后应缓慢降低运动强度，直到恢复静息状态为止。急性期康复治疗：患者病情稳定(心绞痛消失，生命体征平稳，心率≤110次/min，无心力衰竭、严重心律失常或心源性休克，血压和体温正常)后开始进行康复训练：从远端关节向近端关节过渡、从不抗重力的活动开始向抗阻力活动过渡的早期床上训练，进行均匀、连贯、缓慢的腹式呼吸训练，坐位训练，在心电监护下进行床边站立和步行训练，在床边进行坐位排便训练，缓慢上楼梯训练等。

1.4疗效评价

观察比较3组患者治疗前后冠心病危险因素控制情况、36项健康调查简表评分情况和治疗1年内各类冠脉事件发生情况，以评价3组治疗效果。冠心病危险因素控制情况包括治疗前后血压水平、低密度脂蛋白水平和体质量指数。

1.5统计学方法

所有数据均录入SPSS20.0软件进行处理。计量指标采用表示，行U检验或配对U检验；计数资料采用χ²检验或fisher确切概率法；有序列联表数据采用Mann－WhitneyU秩和检验进行处理。

2结果

2.1实验完成情况

观察A组68例完成研究，2例因失访被剔除；观察B组68例完成研究，2例因失访被剔除；对照组64例完成研究，5例因失访、1例因未严格按医嘱治疗被剔除。3组完成研究的患者比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

2.2 3组治疗后冠心病危险因素控制情况比较

观察B组治疗1年后收缩压、舒张压、低密度脂蛋白和体质量指数控制情况均明显优于对照组和观察A组(P均＜0.05)。见表8。

表8、3组治疗1年后冠心病危险因素控制情况比较

2.3 3组健康调查简表评分比较

治疗前3组36项健康调查简表评分差异无统计学意义(P均＞0.05)，治疗后3组健康调查简表评比均较治疗前明显降低(P均＜0.05)，但观察组明显优于对照组(P均＜0.05)。见表9。

表9、3组治疗前后36项健康调查简表评分比较(分)

组别	n	治疗前	治疗后
				对照组	64	81.58±5.81	84.34±5.39
观察A组	68	81.51±5.91	88.35±5.28
				观察B组	68	81.56±5.76	94.21±3.56

2.4 3组1年内冠脉事件发生情况比较

观察A组治疗1年内冠脉事件发生率为13.24％，观察B组为5.88％，对照组为29.69％，3组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表10。

表10、3组1年内冠脉事件发生情况比较例(％)

组别	n	心绞痛	心肌梗死	猝死	合计
						对照组	64	12(18.75)	5(7.81)	2(3.13)	19(29.69)
观察A组	68	8(11.76)	1(1.47)	0(0)	9(13.24)
						观察B组	68	4(5.88)	0(0)	0(0)	4(5.88)

以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本申请的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许变动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (10)

1.一种乐脉胶囊，以丹参、川芎、赤芍、红花、香附、木香和山楂为原料，与药学上可接受的辅料一起制备而成，其特征在于，所述的乐脉胶囊的装量为0.20～0.35g，优选0.29g。

2.根据权利要求1所述的乐脉胶囊，其特征在于，所述的乐脉胶囊由如下组分组成：

3.根据权利要求1所述的乐脉胶囊，其特征在于，所述的填充剂为淀粉、微晶纤维素或乳糖中的一种或几种，优选淀粉。

4.根据权利要求1所述的乐脉胶囊，其特征在于，所述的润滑剂为二氧化硅和/或硬脂酸镁，优选二氧化硅。

5.一种权利要求1-4任意一项所述的乐脉胶囊的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1)将丹参和赤芍粉碎成粗粉，用滤袋包装好后，与川芎、红花、香附、木香和山楂加水煎煮，所得煎液滤过，得到滤液；

2)步骤1)所得的滤液减压浓缩至清膏；

3)在上述的清膏中加入填充剂，制粒、干燥，得到干颗粒；

4)将上述干颗粒与润滑剂混合均匀，装入胶囊，装量为0.20～0.35g，优选0.29g，即得所述的乐脉胶囊。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的制粒采用双螺杆挤压制粒。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，制粒时进料速度为15～25kg/小时，优选20kg/小时。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中粗粉用孔径100～800目滤袋包装，优选300目滤袋；煎液用孔径100～800目滤袋过滤，优选300目滤袋。

9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中干燥温度为65℃±2℃。

10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的减压浓缩为在50～60℃减压浓缩至相对密度1.1～1.3的清膏。