CN107109445B - 来自高柠檬酸和高柠檬酸衍生物的有机酸 - Google Patents

来自高柠檬酸和高柠檬酸衍生物的有机酸 Download PDF

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Abstract

本申请涉及高柠檬酸转化为己二酸的方法，更具体地涉及使用金属催化剂催化高柠檬酸转化为己二酸的方法。

Description

来自高柠檬酸和高柠檬酸衍生物的有机酸
相关申请的交叉引用
本申请要求了2014年6月10日提交的美国临时申请序列号62/010,371的优先权，在此将其整体内容并入本申请中以作参考。
技术领域
本申请涉及高柠檬酸或高柠檬酸(homocitrate)的衍生物转化为有机酸的方法，所述有机酸包括己二酸。
背景技术
当前，许多含碳化学物质源自基于石油的来源。对石油衍生原料的依赖造成石油储量枯竭以及与石油钻井有关的有害环境影响。
某些糖发酵的碳质产物被视为用于制备含碳化学物质例如聚合物的石油衍生物质的替代物。这样的用于制备聚合物的产品包括例如二元酸和三元酸。有用的二元酸的特定实例为己二酸。己二酸代表巨大的市场，因为当前所有的工业制品都是石油衍生的。
发明内容
本申请提供包含二元酸和三元酸的组合物，所述组合物可使用所披露的方法来制备。所述方法尤其允许生成包含下式I、IV、V和VI中所示化合物的组合物。在某些情况下，包含一种或多种式I、IV、V和VI中所示化合物的组合物可进行分离步骤，使得组合物包含大于80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的式I、IV、V和VI化合物中的一种。本领域技术人员将理解到，可使用萃取、蒸馏和/或结晶完成这种分离。
本申请提供制备己二酸或其盐或酯的方法，所述方法包括使高柠檬酸或其盐、酯或内酯，或乌头酸或其盐或酯与金属催化剂接触。
也提供制备式I化合物或其盐的方法：
Figure BDA0001222029010000021
其中：
R1和R2各自单独地选自H和保护基团。所述方法包括使金属催化剂与包含式II化合物或其盐的组合物接触：
Figure BDA0001222029010000022
其中：
R1、R2、R3和R4各自单独地选自H和保护基团。本申请也提供制备式I化合物或其盐的方法，其包括金属催化剂与包含式III化合物或其盐的组合物接触：
Figure BDA0001222029010000023
其中：
R2和R3各自单独地选自H和保护基团。
在一些实施方式中，可通过a)氢解式II化合物或其盐制备式I化合物或其盐，从而制备式IV化合物或其盐：
Figure BDA0001222029010000024
其中：
R1、R2、R3和R4各自单独地选自H和保护基团；和b)使式IV化合物选择性脱羧以制备式I化合物或其盐。
在一些实施方式中，可通过a)氢解式III化合物或其盐制备式I化合物或其盐，从而制备式IV化合物或其盐；和b)使式IV化合物选择性脱羧以制备式I化合物或其盐。
在一些实施方式中，制备己二酸或其盐或酯的方法可包括使高柠檬酸内酯与Pd(S)/C催化剂接触。例如，可使用包括使Pd(S)/C催化剂与包含式III化合物的组合物或其盐接触的方法，制备式I化合物或其盐。
本申请也提供制备2-乙基丁二酸或其盐或酯的方法，所述方法包括使高柠檬酸或其盐、酯或内酯与金属催化剂接触。
也提供制备式V化合物或其盐的方法：
Figure BDA0001222029010000031
其中：
R2和R3各自单独地选自H和保护基团。所述方法可包括使金属催化剂与组合物接触，所述组合物包含式II化合物或其盐，和/或式III化合物或其盐。
在一些实施方式中，可通过如下方法制备式V化合物或其盐：包括氢解式II化合物或其盐，和/或式III化合物或其盐，以制备式IV化合物或其盐；和b)使式IV化合物选择性脱羧以制备式V化合物或其盐。
本申请进一步提供制备2-甲基戊二酸或其盐或酯的方法，所述方法包括使高柠檬酸或其盐、酯或内酯与金属催化剂接触。
也提供制备式VI化合物或其盐的方法：
Figure BDA0001222029010000032
其中：
R1和R3各自单独地选自H和保护基团。所述方法可包括使金属催化剂与组合物接触，所述组合物包含式II化合物或其盐，和/或式III化合物或其盐。
在一些实施方式中，可通过如下方法制备式V化合物或其盐：包括氢解式II化合物或其盐，和/或式III化合物或其盐，以制备式IV化合物或其盐；和b)使式IV化合物选择性脱羧以制备式V化合物或其盐。
本申请提供制备包含两种或更多种化合物的组合物的方法，所述两种或更多种化合物选自：己二酸、1,2,4-丁烷三甲酸、2-乙基丁二酸和2-甲基戊二酸或其盐或酯，所述方法包括使高柠檬酸或其盐、酯或内酯与金属催化剂接触。
在一些实施方式中，制备包含两种或更多种化合物或其盐的组合物的方法包括使金属催化剂与组合物接触，所述两种或更多种化合物选自：
Figure BDA0001222029010000033
Figure BDA0001222029010000041
其中：
R1、R2和R3各自单独地选自H和保护基团；所述组合物包含式II化合物或其盐，和/或式III化合物或其盐。
在一些实施方式中，可通过如下方法制备包含两种或更多种选自式I、IV、V和VI化合物或其盐的组合物：包括氢解式II化合物或其盐，和/或式III化合物或其盐，以制备式IV化合物或其盐；和b)使式IV化合物选择性脱羧为所述组合物。
在本申请所述方法的一些中，所述金属催化剂为多相催化剂。在一些实施方式中，所述金属催化剂包含选自以下的金属：Ni、Pd、Pt、Re、Au、Ag、Cu、Zn、Rh、Ru、Bi、Fe、Co、Os、Ir、V以及其两种或更多种的混合物。例如，所述金属催化剂包含选自Pd和Pt的金属。在一些实施方式中，所述金属催化剂包含Pd。在一些实施方式中，所述金属催化剂为负载型催化剂。在一些实施方式中，所述金属催化剂包含助催化剂。例如，助催化剂包含硫。
在一些实施方式中，所述方法在至少约100℃的温度进行。例如，所述方法在至少约100℃至约200℃的温度进行。例如，所述方法在至少约150℃至约300℃的温度进行。在一些实施方式中，所述方法在至少约150℃至约180℃的温度进行。
在一些实施方式中，所述金属催化剂在接触之前进行活化。例如，所述金属催化剂在氢气、惰性气体或惰性气体与氢气的组合下进行活化。在一些实施方式中，所述金属催化剂在约100℃至约200℃、200至约300℃或300℃至约400℃的温度进行活化。
本申请也提供包含两种或更多种化合物的组合物，所述两种或更多种化合物选自：己二酸、1,2,4-丁烷三甲酸、2-乙基丁二酸和2-甲基戊二酸或其盐或酯。在一些实施方式中，组合物可包含两种或更多种化合物或其盐，所述两种或更多种化合物选自：
Figure BDA0001222029010000051
其中：
R1、R2和R3各自单独地选自H和保护基团。
除非另外定义，否则本申请使用的所有科技术语均具有相同含义，如本发明所属技术领域的技术人员通常理解的。在本申请中描述所述方法和物质用于本发明中；另外，也可使用本领域中已知适宜的方法和物质。所述物质、方法和实施例仅为说明性的，并不意在进行限定。将本申请提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献的整个内容并入本申请中，以作参考。在相互冲突的情况下，将会调整本申请的说明书，包括定义在内。
根据以下详述和附图及权利要求，本发明的其他特征和优点将为明显的。
附图说明
图1为在氢解反应前(黑线)和氢解反应后(蓝线)，纯内酯(无催化剂)的GC/MS色谱图。
图2显示空白样品(在无催化剂下氢解后的内酯)以及使用催化剂编号7、9、13、51、53、54下得到样品的GC/MS色谱图。
图3显示对照样品(在无催化剂下氢解后的内酯)以及使用催化剂编号6和59下得到高柠檬酸内酯样品的GC/MS色谱图。
图4显示在使用催化剂编号51活化下通过所有三种方法得到高柠檬酸内酯样品的GC/MS色谱图。
图5显示对照样品(无催化剂)以及在加入1、2和3当量NaOH与不加入1、2和3当量NaOH下使用催化剂编号6得到样品的GC/MS色谱图。
图6显示对照样品(无催化剂下的内酯)以及在加入1、2和3当量NaOH与不加入1、2和3当量NaOH下使用催化剂编号59得到样品的GC/MS色谱图。
图7显示空白样品(在无催化剂下氢解后的内酯)以及使用催化剂编号7、9、13、51、53、54得到样品的GC/MS色谱图。
图8显示在无催化剂下氢解后的内酯以及使用催化剂编号7和51(方法C)与商业干燥/还原催化剂编号59得到样品的GC/MS色谱图。
图9说明内酯在催化剂编号13下高柠檬酸的定量转化。
图10显示包括脱羧产物的示例性色谱图。
图11说明1,2,4-丁烷三甲酸转化为己二酸。
图12说明在Pt/C和Pt(S)/C催化剂下得到的反应产物。
图13为高柠檬酸内酯转化为己二酸的GCFID色谱图(甲基酯衍生后)。
图14为高柠檬酸内酯转化为己二酸的GCFID色谱图(甲基酯衍生后)。
图15显示在N2下高柠檬酸内酯转化为己二酸。其中2ES＝丁二酸2-乙酯(蓝色柱，自左起第一个)、2MG＝戊二酸2-甲酯(红色柱，自左起第二个)、AA＝己二酸酯(绿色柱，自左起第三个)、TA＝1,2,4-丁烷三甲酸酯(紫色柱，自左起第四个)。
图16显示在混合的N2/H2、H2和N2压力下高柠檬酸内酯转化为己二酸。其中2ES＝丁二酸2-乙酯(蓝色柱，下部)、2MG＝戊二酸2-甲酯(红色柱，自下部起第二个)、AA＝己二酸酯(绿色柱，自下部起第三个)、TA＝1,2,4-丁烷三甲酸酯(紫色柱，自下部起第四个)。
图17显示在水/DMSO(50:50)溶剂中高柠檬酸内酯转化为己二酸。其中2ES＝丁二酸2-乙酯(蓝色柱，自左起第一个)、AA＝己二酸酯(红色柱，自左起第二个)、TA＝1,2,4-丁烷三甲酸酯(绿色柱，自左起第三个)。
图18为在高压釜条件下高柠檬酸内酯转化为己二酸的GCFID色谱图。
图19显示以下四种主要产物的摩尔浓度：2ES＝丁二酸2-乙酯(蓝色柱，下部)、2MG＝戊二酸2-甲酯(红色柱，自下部起第二个)、AA＝己二酸酯(绿色柱，自下部起第三个)、TA＝1,2,4-丁烷三甲酸酯(紫色柱，自下部起第四个)。
图20说明在N2下高柠檬酸内酯、高柠檬酸和乌头酸转化为己二酸。其中2ES＝丁二酸2-乙酯(蓝色柱，下部)、2MG＝戊二酸2-甲酯(红色柱，自下部起第二个)、AA＝己二酸酯(绿色柱，自下部起第三个)、TA＝1,2,4-丁烷三甲酸酯(紫色柱，自下部起第四个)。
具体实施方式
本申请提供制备己二酸(CH2)4(COOH)2的方法。每年生产约2.5亿千克的该白色结晶粉末。己二酸主要用作制备尼龙的单体，但其涉及制备聚氨酯以及其酯(己二酸酯)为用于制备PVC的增塑剂。因此，从工业的角度，认为己二酸为最重要的二元羧酸之一。
本申请提供的方法涉及高柠檬酸转化为己二酸以及相关化合物2-乙基丁二酸和2-甲基戊二酸。例如，制备己二酸可如方案1中所示。
方案1.
Figure BDA0001222029010000071
其中化合物可以各自表示为它们的盐或酯。
不受理论的束缚，认为如方案2中所示进行反应。
方案2.
Figure BDA0001222029010000081
其中化合物可以各自表示为它们的盐或酯。
因此，本申请提供制备己二酸或其盐或酯的方法，所述方法包括使高柠檬酸或其盐、酯或内酯与金属催化剂接触。
在一些实施方式中，提供制备式I化合物或其盐的方法：
Figure BDA0001222029010000082
其中：
R1和R2各自单独地选自H和保护基团。所述方法包括使金属催化剂与包含式II化合物或其盐的组合物接触：
Figure BDA0001222029010000083
其中：
R1、R2、R3和R4各自单独地选自H和保护基团。在一些实施方式中，可通过使金属催化剂与包含式III化合物或其盐的组合物接触制备式I化合物或其盐：
Figure BDA0001222029010000084
其中：
R2和R3各自单独地选自H和保护基团。
如方案2中所示，认为可在一些实施方式中通过如下方法制备式I化合物或其盐：包括a)氢解式II化合物或其盐，以制备式IV化合物或其盐：
Figure BDA0001222029010000091
其中：
R1、R2、R3和R4各自单独地选自H和保护基团；和b)使式IV化合物选择性脱羧以制备式I化合物或其盐。在一些实施方式中，可通过如下方法制备式I化合物或其盐：包括将式III化合物或其盐脱水和/或氢解，以制备式IV化合物或其盐，然后使式IV化合物选择性脱羧以制备式I化合物或其盐。
本申请进一步提供制备己二酸或其盐或酯的方法，所述方法包括使高柠檬酸内酯与Pd(S)/C催化剂接触。在一些实施方式中，制备式I化合物或其盐的方法，包括使Pd(S)/C催化剂与包含式III化合物的组合物或其盐接触。例如，制备式I化合物或其盐的方法，可包括氢解式III化合物或其盐，以制备式IV化合物，然后使式IV化合物选择性脱羧以制备式I化合物或其盐。在一些实施方式中，在Pd(S)/C催化剂存在下在单个反应罐中进行该类方法。
本申请也提供制备2-乙基丁二酸或其盐或酯的方法。所述方法可包括使高柠檬酸或其盐、酯或内酯与金属催化剂接触。在一些实施方式中，提供制备式V化合物或其盐的方法：
Figure BDA0001222029010000092
其中：
R2和R3各自单独地选自H和保护基团。所述方法包括使金属催化剂与组合物接触，所述组合物包含式II化合物或其盐，和/或式III化合物或其盐。
在一些实施方式中，制备式V化合物或其盐的方法可包括氢解式II化合物或其盐和/或式III化合物或其盐，以制备式IV化合物或其盐，然后使式IV化合物选择性脱羧以制备式V化合物或其盐。
本申请进一步提供制备2-甲基戊二酸或其盐或酯的方法，所述方法包括使高柠檬酸或其盐、酯或内酯与金属催化剂接触。在一些实施方式中，提供制备式VI化合物或其盐的方法：
Figure BDA0001222029010000101
其中：
R1和R3各自单独地选自H和保护基团。所述方法包括使金属催化剂与组合物接触，所述组合物包含式II化合物或其盐，和/或式III化合物或其盐。
在一些实施方式中，制备式VI化合物或其盐的方法可包括氢解式II化合物或其盐和/或式III化合物或其盐，以制备式IV化合物或其盐，然后使式IV化合物选择性脱羧以制备式VI化合物或其盐。
本申请提供的方法可用于制备本申请所述化合物中的一种或多种。例如，本申请所述方法可用于制备包含两种或更多种化合物的组合物，所述两种或更多种化合物选自：己二酸、1,2,4-丁烷三甲酸、2-乙基丁二酸和2-甲基戊二酸或其盐或酯。在一些实施方式中，所述方法包括使高柠檬酸或其盐、酯或内酯与金属催化剂接触。在一些实施方式中，提供制备包含两种或更多种化合物的组合物的方法，所述两种或更多种化合物或其盐选自：
Figure BDA0001222029010000102
其中：
R1、R2和R3各自单独地选自H和保护基团；
所述方法包括使金属催化剂与组合物接触，所述组合物包含式II化合物或其盐，和/或式III化合物或其盐。
在一些实施方式中，制备包含两种或更多种式I、IV、V和VI化合物或其盐的组合物的方法，可包括氢解式II化合物或其盐和/或式III化合物或其盐，以制备式IV化合物或其盐，然后使式IV化合物选择性脱羧为所述组合物。
在上述化合物(即式I、II、III、IV、V和/或IV化合物)中，参考保护基团。在一些实施方式中，羧基可以受保护(例如在R1、R2和R3的情况下)。出于该目的，R1、R2和R3可以包括任何适宜的羧基保护基团，其包括但不限于，酯、酰胺或肼保护基团。各自出现的保护基团可以相同或不同。
特别地，酯保护基团可以包括甲基、乙基、甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基(BOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、甲硫基甲基(MTM)、苯硫基甲基(PTM)、叠氮基甲基、氰甲基、2,2-二氯-1,1-二氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、四氢吡喃基(THP)、1-乙氧基乙基(EE)、苯甲酰甲基、4-溴苯甲酰甲基、环丙基甲基、烯丙基、炔丙基、异丙基、环己基、叔丁基、苄基、2,6-二甲基苄基、4-甲氧基苄基(MPM-OAr)、邻硝基苄基、2,6-二氯苄基、3,4-二氯苄基、4-(二甲氨基)羰基苄基、4-甲基亚磺酰基苄基(Msib)、9-蒽基甲基、4-吡啶甲基、七氟对甲苯基、四氟-4-吡啶基、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)保护基团。
酰胺和肼保护基团可以包括N,N-二甲基酰胺、N-7-硝基吲哚基酰胺、酰肼、N-苯基酰肼和N,N’-二异丙基酰肼。
在一些实施方式中，羟基可以受保护(例如在R4的情况下)。出于该目的，R4可以包括任何适宜的羟基保护基团，其包括但不限于，醚、酯、碳酸酯或磺酸酯保护基团。各自出现的保护基团可以相同或不同。
特别地，醚保护基团可以包括甲基、甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基(BOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、甲硫基甲基(MTM)、苯硫基甲基(PTM)、叠氮基甲基、氰甲基、2,2-二氯-1,1-二氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、四氢吡喃基(THP)、1-乙氧基乙基(EE)、苯甲酰甲基、4-溴苯甲酰甲基、环丙基甲基、烯丙基、炔丙基、异丙基、环己基、叔丁基、苄基、2,6-二甲基苄基、4-甲氧基苄基(MPM-OAr)、邻硝基苄基、2,6-二氯苄基、3,4-二氯苄基、4-(二甲氨基)羰基苄基、4-甲基亚磺酰基苄基(Msib)、9-蒽基甲基、4-吡啶甲基、七氟对甲苯基、四氟-4-吡啶基、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)保护基团。
酯保护基团可以包括乙酰氧基(OAc)、甲酸芳基酯、乙酸芳基酯、乙酰丙酸芳基酯、新戊酸芳基酯、苯甲酸芳基酯和9-芴甲酸芳基酯。在一个实施方式中，酯保护基团为乙酰氧基基团。
碳酸酯保护基团可以包括碳酸芳基甲酯、碳酸1-金刚烷基酯(Adoc-OAr)、碳酸叔丁酯(BOC-OAr)、碳酸4-甲基亚磺酰基苄酯(Msz-OAr)、碳酸2,4-二甲基戊-3-基酯(Doc-OAr)、碳酸芳基2,2,2-三氯乙酯、碳酸芳基乙烯酯、碳酸芳基苄酯和氨基甲酸芳基酯。
磺酸酯保护基团可以包括甲磺酸芳基酯、甲苯磺酸芳基酯和2-甲酰基苯磺酸芳基酯。
制备本申请所述化合物可涉及保护和脱保护各种化学基团。可通过本领域技术人员确定保护和脱保护以及选择适宜保护基团的需要。保护基团化学可在例如如下中得知：Protecting Group Chemistry,1st Ed.,Oxford University Press,2000；March’sAdvanced Organic chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th Ed.,Wiley-Interscience Publication,2001；以及Peturssion,S.等人，“Protecting Groups inCarbohydrate Chemistry,”J.Chem.Educ.,74(11),1297(1997)(将其各自的整体内容并入本申请中以作参考)。
在上述方法中，可以通过本领域技术人员已知的方法得到高柠檬酸或其盐、酯或内酯。例如，高柠檬酸或其盐、酯或内酯可以商购得到或可以合成制备。在一些实施方式中，高柠檬酸或其盐、酯或内酯可以使用发酵方法制备，例如WO 2014/043182中描述的那些方法，在此以其整体内容并入以作参考。
本申请使用的金属催化剂可包括任何适宜的金属催化剂。例如，适宜的金属催化剂会包括可便于高柠檬酸或其盐、酯或内酯转化为己二酸、1,2,4-丁烷三甲酸、2-乙基丁二酸和2-甲基戊二酸或其盐或酯中的一种或多种的金属催化剂。
在一些实施方式中，本申请方法适宜的金属催化剂为非均相(或固体)催化剂。所述金属催化剂(例如多相催化剂)可负载在至少一种催化剂载体上(本申请称作“负载型金属催化剂”)。使用时，金属催化剂的至少一种载体可为在反应条件下为惰性的任何固体物质，其包括但不限于，氧化物例如二氧化硅、氧化铝和氧化钛，它们的化合物或它们的组合；硫酸钡；氧化锆；碳(例如酸洗碳)；和它们的组合。酸洗碳为已经用酸洗涤以除去杂质的碳，所述酸例如硝酸、硫酸或乙酸。载体可为粉末、颗粒或小丸的形式。可通过本领域技术人员公知的许多方法将金属催化剂沉积在载体上来制备负载型金属催化剂，所述方法例如喷雾、湿渍或物理混合，然后干燥、煅烧，如果需要，通过例如加热、还原和/或氧化等方法进行活化。在一些实施方式中，可在氢气存在下进行活化催化剂。例如，可在氢气流或压力(例如氢气压力为约200psi)下进行活化。在一些实施方式中，在约100℃至约500℃(例如约100℃至约500℃)的温度进行活化金属催化剂。
在一些实施方式中，至少一种金属催化剂在至少一种载体上的负载量为约0.1wt％至约20wt％，基于至少一种酸催化剂加上至少一种载体的总重量。例如，至少一种金属催化剂在至少一种载体上的负载量可为约5wt％。在一些实施方式中，至少一种金属催化剂在至少一种载体上的负载量可为约1％至约10wt％(例如约1％、约3％、约5％或约10％)。
金属催化剂可包括选自以下的金属：镍、钯、铂、铜、锌、铑、钌、铋、铁、钴、锇、铱、钒以及它们两种或更多种的组合。在一些实施方式中，所述金属催化剂包含钯或铂。例如，所述金属催化剂可包含钯。在一些实施方式中，所述金属催化剂为双金属催化剂。例如，所述金属催化剂可包括钯和铜。两个原子的原子比可为约99:1至约80:20(例如95:5、90:10、85:15)。
在一些实施方式中，所述金属催化剂可为纳米催化剂。例如，所述金属催化剂可制备为纳米颗粒的形式(参见例如实施例7)。在一些实施方式中，纳米催化剂包含钯或铂。例如，纳米催化剂可包含钯。在一些实施方式中，纳米催化剂为双金属催化剂。例如，纳米催化剂可包括钯和铜。两个原子的原子比可为约99:1至约80:20(例如95:5、90:10、85:15)。纳米催化剂可单独使用(非负载型)或作为负载型纳米催化剂使用。例如，纳米颗粒可制备为碳负载型纳米催化剂。
也可使用非负载型催化剂。未负载在催化剂载体物质上的催化剂为非负载型催化剂。非负载型催化剂可以为钯碳或
Figure BDA0001222029010000131
(W.R.Grace&Co.,Columbia,MD)催化剂，例如(Ber.(1920)V53pp 2306,JACS(1923)V45,3029和USA 2955133)。
Figure BDA0001222029010000132
催化剂由于选择性浸取合金从而具有高的表面积，所述合金包含活性金属和可浸取金属(通常为铝)。
Figure BDA0001222029010000133
催化剂由于较高比表面积从而具有高活性，并且允许在加氢反应中使用较低温度。
Figure BDA0001222029010000134
催化剂的活性金属包括镍、铜、钴、铁、铑、钌、铼、锇、铱、铂、钯，它们的化合物和它们的组合。
助催化剂金属也可以加入到基础
Figure BDA0001222029010000142
金属中从而对
Figure BDA0001222029010000143
催化剂的选择性和/或活性起作用。
Figure BDA0001222029010000144
催化剂的助催化剂金属可以选自来自以下的过渡金属：元素周期表的IIIA至VIIIA族、IB和IIB族。助催化剂金属的实例包括铬、钴、钼、铂、铑、钌、锇和钯，通常为总的RANEY金属的约2wt％。可通过本领域中通常已知的各种操作模式进行使用催化剂从而使原料加氢的方法。因此，整个加氢过程可在固定床反应器或各种类型的搅拌淤浆反应釜(气体或机械搅拌)等中进行。加氢过程可以间歇或连续模式操作，其中在升高的压力和特定固体催化剂使包含加氢前体的含水液相与包含氢气的气相接触。
化学助催化剂可用于提高催化剂活性。可在化学处理催化剂成分时在任何步骤期间，将助催化剂并入催化剂中。化学助催化剂通常提高催化剂的物理或化学功能，但也可加入化学助催化剂以延迟不需要的副反应。适宜的助催化剂包括例如，硫(例如硫化物)和磷(例如磷酸盐)。在一些实施方式中，助催化剂包含硫。
表1中提供如本申请所述适宜金属催化剂的非限制性实例。
表1.
Figure BDA0001222029010000141
Figure BDA0001222029010000151
Figure BDA0001222029010000161
Figure BDA0001222029010000171
Figure BDA0001222029010000181
温度、溶剂、催化剂、反应器构造、压力、氢气加入量、催化剂浓度、金属负载量、催化剂载体、起始原料、添加剂和混合速率为可影响本申请所述转化率的所有参数。可以调整这些参数间的关系以在反应过程中进行需要的转化率、反应速率和选择性。
在一些实施方式中，本申请提供的方法在约25℃至约350℃的温度进行。例如，所述方法可在至少约100℃的温度进行。在一些实施方式中，本申请提供的方法在约100℃至约200℃的温度进行。例如，所述方法可在约150℃至约180℃的温度进行。
本申请所述方法可以纯粹地、在水中或在有机溶剂存在下进行。
在一些实施方式中，反应溶剂包含水。示例性有机溶剂包括烃、醚和醇。在一些实施方式中，可使用醇例如低级烷醇，例如甲醇和乙醇。反应溶剂也可为两种或更多种溶剂的混合物。例如，溶剂可为水和醇的混合物。
本申请提供的方法可在惰性气氛(例如N2和Ar)下进行。在一些实施方式中，本申请提供的方法在氢气或氮气或氢气和氮气的混合物下进行。例如，所述方法可在约20psi至约1000psi的氢气压力下进行。在一些实施方式中，本申请所述方法在约200psi至450psi的氢气压力下进行。
在一些实施方式中，另外反应物可加入到本申请所述方法。例如，碱例如NaOH可加入到反应中。
可根据本领域中已知任何适宜的方法监控反应。例如，可通过光谱手段或色谱方法监控产物形成，所述光谱手段例如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如紫外-可见光)、质谱法，所述色谱方法例如高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱-质谱法(LCMS)、气相色谱法(GCMS,GCFID)或薄层色谱法(TLC)。可由本领域技术人员通过各种方法纯化化合物，所述方法包括高效液相色谱法(HPLC)(“Preparative LC-MSPurification:Improved Compound Specific Method Optimization”K.F.Blom等人，J.Combi.Chem.6(6)(2004)，将其整个内容并入本申请中以作参考)和正相硅胶色谱法。
定义
理解的是，为了清楚起见，单独实施方式上下文中描述本申请的某些特征也可在单一实施方式中以组合形式得到。相反，为了简洁起见，在单一实施方式上下文中描述本申请的各种特征也可单独得到或以任何适宜亚组合的形式得到。
对于术语“例如(for example)”和“例如(such as)”以及语法上的等同语，要理解为遵循短语“而不限制”，除非另外明确指明。本申请使用的术语“约”是指考虑到由于实验误差引起的变化。本申请报告的所有测量要理解为通过术语“约”进行修正，无论是否明确使用该术语，除非另外明确指明。本申请使用的单数形式“一个或一种(a)”、“一个或一种(an)”以及“这个或这种”包括复数形式，除非上下文中另外明确指明。
术语“盐”包括化合物的任何离子形式和一种或多种抗衡离子物种(阳离子和/或阴离子)。盐也包括两性离子化合物(即包含一种或多种阳离子和阴离子物种的分子，例如两性离子氨基酸)。盐中存在的抗衡离子可包括任何阳离子、阴离子或两性离子物种。示例性阴离子包括但不限于：氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、高氯酸、氯酸盐、亚氯酸盐、次氯酸盐、高碘酸盐、碘酸盐、亚碘酸盐、次碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、异烟酸盐、乙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、糖质酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、对三氟甲基苯磺酸盐、氢氧化物、铝酸盐和硼酸盐。示例性阳离子包括但不限于：单价碱金属阳离子例如锂、钠、钾和铯，二价碱土金属例如铍、镁、钙、锶和钡。也包括过渡金属阳离子例如金、银、铜和锌，以及非金属阳离子例如铵盐。
本申请使用的“酯”包括作为非限制性实例的甲基酯、乙基酯和异丙基酯，以及通过保护基团加入到对应羧基部分上得到的酯。
本申请使用的“内酯”是指通过本申请提供化合物上的醇基团和羧酸基团缩合得到的环酯化合物。非限制性实例为通过高柠檬酸或其盐缩合得到的内酯(即高柠檬酸内酯)。
如本申请使用的，包含一个或多个由黑体键和虚键(即
Figure BDA0001222029010000201
)描绘的立构中心的化学结构是指表明化学结构中存在立构中心的绝对立体化学。如本申请使用的，由简单线表示的键并不表明立构的优先选择。除非另外相反指示，否则包括本申请所述一个或多个立构中心而未指明绝对或相对立体化学的化学结构，包含化合物所有可能的立体异构形式(例如非对映体、对映体)以及它们的混合物。具有单条加粗线或虚线和至少一条另外简单线的结构，包含单一对映体系列的所有可能非对映体。
如本申请所述的化合物也可包括中间体或最终化合物中出现的所有同位素原子。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
本申请使用的术语“化合物”是指包括所述立体异构体、几何异构体、互变异构体以及所述结构的同位素。本申请中通过名称或结构鉴定为一个特定互变异构形式的化合物意在包括其他互变异构形式，除非另外指定。
可与其他物质例如水和溶剂(例如水合物和溶剂化物)一起得到所有的化合物、它们的盐、酯和内酯。
在一些实施方式中，基本分离本申请所述化合物或它们的盐、酯或内酯。“基本分离”是指化合物至少部分或基本与其中形成或检测化合物的环境分离。部分分离可包括，例如组合物富含在本发明化合物中。基本分离可包括组合物包含至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99wt％的本发明化合物或它们的盐。分离化合物以及它们的盐的方法在本领域中是常规的。
实施例
实施例1–试验钯催化剂
将许多钯催化剂进行试验以优化高柠檬酸内酯转化为1,2,4-丁烷三甲酸的反应条件。催化剂是指使用如表1中所示的数字编号。例如，催化剂编号6为5％Pd/C，得自Johnson Matthey，包含56％水。使用基于Pd的催化剂进行实验，所述基于Pd的催化剂负载在碳上，具有不同水含量。最初，使用1ml 0.25M在干燥甲醇中的高柠檬酸内酯溶液，催化剂负载量为0.5mol％(基于干燥粉末计算)。在所有情况下在200psi H2下反应时间为16小时。反应产物使用GC/MS(Agilent，5975B，惰性，XL，EI/CI)进行分析。催化剂的评价是基于GC/MS数据的定性结果。
材料和方法
活化温度/方法
使用三种不同活化步骤/方法。在H2压力(200psi)下进行方法A和B，同时使用H2流进行方法C。出于比较的目的，也试验催化剂编号59，其已经干燥并且还原为可接受水平。
方法A：在100℃在H2压力下活化
将需要量的负载型催化剂转移至HP反应器(Symyx Discovery Tools)，并且进行以下步骤用于其活化：
a.在100℃在400psi N2下退火1小时，
b.在100℃在200psi H2下退火2小时。
选择该温度(100℃)，因为其为对于基于Pd的催化剂根据BASF和JM推荐的最低活化温度。
方法B：在180℃在H2压力下活化
将需要量的负载型催化剂转移至HP反应器(Symyx Discovery Tools)中，并且进行以下步骤用于其活化：
a.在140℃在400psi N2下退火1小时，
b.在180℃在200psi H2下退火2小时。
180℃的温度为可在高吞吐量设施用HPR达到的最高温度。
方法C：在180℃在H2流下活化
将两个Pd/C负载型催化剂即编号7和51转移至石英反应器，并且遵照以下步骤进行其活化：
a.在Ar流下逐步退火高达400℃，
b.在H2流下逐步退火高达400℃。
负载型催化剂的活化通常在高温例如T>200℃、最初在惰性气体流下然后在H2流下进行。如本申请所述，使用最初低含量H2进行活化以避免放热，逐渐提高其含量从而实现Pd还原。
反应温度
在200psi H2下在两个不同温度：100和180℃进行内酯氢解反应16小时。试验不同条件下活化的催化剂，从而得到活化温度/方法和反应温度的最佳组合。
pH的作用
也评价碱NaOH对于反应混合物的作用。对于这些实验，选择两个不同催化剂(编号6和编号59)，向反应混合物中加入1、2和3当量的NaOH。在100℃在200psi H2下进行反应。
结果和讨论
表2汇总了进行试验的催化剂
表2.使用表1数字编号的催化剂的总结。
Figure BDA0001222029010000231
除了不加入催化剂之外，以与试样相同的方式制备高柠檬酸内酯的对照样品。图1提供对照物的GC/MS色谱图。在约10.05和9.82分钟检测到两个高强度峰。这些峰为起始原料的特征峰。
使用Pd/C催化剂、在100℃(方法A)以及在相对低反应温度(100℃)活化，进行初步研究。对于这些实验，试验六个不同催化剂，反应后最终产物的色谱图示于图2中。
图2显示所有试验的催化剂对于氢解高柠檬酸内酯均为活性的。但是，在产品分布方面催化剂之间不存在显著差异。在9.6分钟基于GC-质谱和NIST谱库检测到新的峰，其归属于产物1,2,4-丁烷三甲酸。如在对照内酯样品中检测到的以及在所有这些各种催化剂的情况下在9.82和10.05min存在两个峰，显示在特定反应条件下显著量的起始原料未进行反应。在这些转化率下，不可辨别出催化剂活性随碳载体变化而变化的差异。
催化剂也在较高温度、更具体地在180℃进行活化。因此，催化剂编号6根据方法B(在180℃)活化，在100℃进行反应。此外，出于比较的目的，也试验干燥和还原的Pd/C催化剂。得到的色谱图显示于图3中。
如图3中所示，即使在催化剂59(商业还原和干燥的催化剂)情况下，大多数起始原料也不反应。这得到最终产物色谱图的进一步支持，所述最终产物是在100℃使用催化剂编号51反应后得到的，所述催化剂编号51使用所有三种不同活化方法进行活化(图4)。这表明必须在较高温度进行氢解反应。
进行进一步实验以研究NaOH对反应的影响。使用遵照方法B(180℃)活化的催化剂编号6以及已经干燥和还原的商业催化剂编号59进行实验。在100℃进行反应16小时。加入1、2和3当量NaOH之前和之后得到的GC/MS色谱图显示于图5和6中。
在两者情况下均加入1当量NaOH，与对照内酯相比，引起在约9.60分钟的峰强度增加，而观察到在9.82和10.05min的峰强度减弱。在不加入NaOH的前提下仍然检测到这两个峰(在9.82和10.05分钟)并且均为相对高强度(蓝线)以及在9.6分钟得到低强度峰的事实，意味着加入相对少量的NaOH(1当量)看起来有利于在特定反应条件下起始原料转化率的提高。另一方面，加入2或3当量NaOH，在反应期间/反应之后，反应等份试样明显干缩。由于总反应体积仅为1ml，干燥效果可能造成使用3当量NaOH观察到的少量产物形成。
为了研究增加反应温度是否可引起高柠檬酸内酯的转化率较高，在较高反应温度进行以下步骤。将先前试验的相同催化剂(在100℃，图1)在180℃使用方法B进行活化，并且将其加入到高柠檬酸/甲醇反应溶液中。在180℃在200psi H2下进行反应16h。与空白样品(在无催化剂下的内酯)相比，得到的色谱图显示于图7中。在所有情况下，得到的色谱图表明转化为需要的产品均为定量的。另外，对于在400℃在H2流下还原的催化剂编号7和51以及为了比较的还原和干燥的催化剂编号59的性能，也在180℃(反应温度)进行试验。最终产物的色谱图示于图8中；在所有情况下均实现高柠檬酸内酯的完全转化。
实施例2–反应优化
高柠檬酸内酯(0.25mmol)向1,2,4-丁烷三甲酸的转化在150℃的较低温度使用催化剂编号13(0.5mol％Pd(5％Pd/C))在水中进行试验4小时。如图9中所示，产物的转化率为定量的。
实施例3–高柠檬酸内酯转化为己二酸
通过优化催化剂浓度和使用实施例2中提供的一般反应条件，观察到在一锅反应中出现高柠檬酸内酯转化为己二酸、2-乙基丁二酸和2-甲基戊二酸。具体地，在催化剂编号6、12和54下的反应显示出内酯定量转化为三羧酸，进一步进行选择性脱羧，得到三个产物峰。图10提供示例性色谱图。反应温度升至180℃看起来并不会对观察到的脱羧产物产生显著影响。
实施例4–Pd(S)/C催化剂
如图11中所示，在180℃在200psi H2下将上述高柠檬酸内酯与催化剂编号15(Pd(S)/C催化剂)和水混合16小时，导致显著产量的脱羧产物。停留时间增至22小时不会对己二酸的收率产生显著影响(数据未示出)。加入0.5当量碱也不会改善内酯转化为己二酸的转化率，但确实提高2-乙基丁二酸的产量。
实施例5–Pt(S)/C催化剂与Pt/C负载型催化剂的比较
如图12中所示，在150℃在200psi H2下在1mol％Pt(催化剂编号65和34)存在下，高柠檬酸内酯在水中反应42小时，显示在较低温度内酯进行一些脱羧，但与Pd(S)/C催化反应相比，看起来反应的选择性差。
实施例6-Pd/CaCO3催化剂
如图13中所示，在180℃在450psi H2下将上述高柠檬酸内酯(0.12M)与催化剂编号18(Pd/CaCO3催化剂，1mol％Pd)和水混合16小时，导致显著产量的脱羧产物。
实施例7-Pd/BaSO4催化剂
如图14中所示，在180℃在450psi H2下将上述高柠檬酸内酯(0.12M)与催化剂编号21(Pd/BaSO4催化剂，1mol％Pd)和水混合16小时，导致显著产量的脱羧产物。
实施例8–在不加入氢的前提下使内酯催化热解
如图15中所示，在180℃在450psi N2下将上述高柠檬酸内酯(0.12M)与负载型金属催化剂(1mol％金属)和水混合16小时，导致显著产量的脱羧产物。图15为少数试验的负载型催化剂各自的代表性实施例。与其他Pt/C(1％Pt和3％铂碳)和Pt/Al2O3相比，5％Pt/C显示在不存在加入的H2下和在450psi N2压力存在下显著的对己二酸的选择性。相对于己二酸，基于Ni的催化剂有利于乙基丁二酸。
实施例9–在混合气体N2/H2(95:5)下高柠檬酸内酯催化转化为己二酸
如图16中所示，在180℃在450psi N2/H2(95:5)混合气体压力下将上述高柠檬酸内酯(0.12M)与负载型金属催化剂(1mol％金属)和水混合16小时，导致显著产量的脱羧产物。代表性实施例显示于图16中。在H2/N2气体(5:95)％的混合物下利用CaCO3和BaSO4负载型Pd催化剂，观察到显著改善己二酸的形成。在较少加入的H2下在特定反应条件下，Pt/C有利于脱羧为二元酸。对比例显示于图16中。
实施例10–包含溶剂(DMSO)的硫对于高柠檬酸内酯转化为己二酸的作用
如图17中所示，在180℃在450psi H2下将上述高柠檬酸内酯(0.12M)与负载型金属催化剂(1mol％金属)和水混合16小时，导致显著产量的脱羧产物。图17为少数试验的负载型催化剂各自的代表性实施例。另外，也在相同条件下在DMSO和水50％混合物下，对负载在不同载体的金属例如Pd/CaCO3、Pd/BaSO4、Pt/Al2O3、Rh、Ru等进行试验。在DMS存在下，负载在碳以外的载体的催化剂显示仅微量的二元酸形成，存在足够量未转化的起始原料和中间体(亚乙基)。GC-MS分析的定性结果显示于以下图示(图17)中。较低的在水中的DMSO浓度(10-50％)显示在特定反应条件下高柠檬酸内酯转化为己二酸的转化率提高。如图17中所示，负载在碳上的Pd和Pt催化剂显示在DMSO(50％在水中)下改善对己二酸的活性。例如催化剂编号7Pd/C显示在DMSO存在下与硫化物化的负载在碳上的Pd催化剂相当的选择性。
实施例11–高柠檬酸内酯转化为己二酸的放大反应
在300mL高压釜(Parker Autoclave Bolted Closure)中进行放大反应。如图18中所示，在200℃在500psi H2下在上述内标物存在下将高柠檬酸内酯(0.12M)与Pd/CaCO3负载型催化剂(1mol％Pd)和水(50mL)混合16小时，导致显著产量的脱羧产物。在各种反应参数(温度、压力、时间、反应进料、催化剂浓度和载体)下在高压釜中可以较大规模进行进一步的反应优化，从而改善己二酸的活性和选择性。
实施例12–由嗜酸酵母制备高柠檬酸内酯
通过该实施例12的以下嗜酸酵母可用于制备大于40g/L的高柠檬酸。发酵液的pH将小于或等于3。因此，大多数高柠檬酸将为内酯的形式。因此，将其容易地与发酵液分离，并且准备用于催化剂下的反应，从而制备本申请所述有机酸。
在一些实施方式中，可以必要地单独或共同敲除URA3、PDC、ALD9091和GPD1基因。为了有利于在结合使用如下述遗传操作时通过存在或不存在URA3基因产物进行正选择和负选择，URA3敲除是必要的。认为PCD、ALD9091和GPD1突变减少潜在的副产物即乙醇和甘油，并且潜在提高产物收率。
另外，天然酵母途径中的下游基因和酶的调节基因编码可以使用与上述基因修饰方法类似的方法通过增量调节、减量调节、突变或缺失进行修饰。这些基因包括与如下物质的S.cerevisiae同源的I.orientalis基因：ACO1(高柠檬酸脱水酶)、ACO2(高柠檬酸脱水酶)、LYS4(高乌头酸酶)、LYS12(同分异构柠檬酸脱氢酶)、LYS2(α-氨基己二酸还原酶)、LYS9(酵母氨酸脱氢酶)、LYS1(酵母氨酸脱氢，形成L-赖氨酸)。通过天然途径限制赖氨酸产量改变这些基因或它们产物的表达会帮助增加高柠檬酸产量。在另一个实施方式中，增加高柠檬酸脱水酶(天然的或外源性)表达可用于使高柠檬酸转化为高乌头酸，从而用作催化反应的替代起始原料，作为细胞内或酶促地细胞外的完整途径的一部分。另外，已知转录调节基因包括与S.cerevisiae基因例如LYS14和LYS80同源的I.orientalis基因，其已知控制酵母赖氨酸途径，所述已知转录调节基因也会通过增量调节、减量调节、突变或缺失使用与上述基因修饰方法类似的方法进行修饰。这些改变会增加高柠檬酸产量和减少副产物形成，即该途径中的赖氨酸或其他中间体。在一些情况下，这些突变可以得到赖氨酸的完全或部分辅源营养。因此，在这些情况下，会使用赖氨酸补充发展发酵生长和制备条件以克服这种限制并且提供经济上有利的发酵系统。可选地，可以通过氮限制条件完成全部限制赖氨酸流量。例如，会发展生长期的条件，其中提供足够的氮以制备足够的赖氨酸，但在制备期间氮限制仅会允许较早的途径步骤运行，所述步骤例如制备高柠檬酸的那些步骤。
可进行耐酸菌株的进化(进化为高柠檬酸或高柠檬酸内酯)。通过在葡萄糖有限恒化器中将I.orientalis株ATCC PTA-6658离析91天，生成I.orientalis株宿主菌。使系统在限定的培养基中进料15g/L葡萄糖并且在pH＝3在进料培养基中加入高柠檬酸时以稀释率为0.06h 1进行操作。使条件保持为输氧率约2mmol L^h 1，在0％的空气饱和使溶解氧浓度保持不变。最后时间点的单菌落分离株用双摇瓶法测定其特征。在第一次测定时，分离株的特征为在25g/L总的高柠檬酸存在下在限定培养基中不进行pH调节下其使葡萄糖发酵为乙醇的能力。在第二次测定时，在45g/L总的高柠檬酸存在下在限定培养基中不进行pH调节下测量分离株的生长速率。所得菌株可称为P-l，其为单个分离株，显示出在第一次测定时最高的葡萄糖消耗率以及在第二次测定时最高的生长速率。
用于克隆的酵母碱基菌株
P-2(基于菌株P-1的菌株)。使用由Gietz等人在Met.Enzymol.350:87(2002)描述的LiOAc转化方法，用设计为破坏URA3基因的线粒化整合片段P2(具有核苷酸序列SEQ IDNO:1)转化菌株P-l。整合片段P2包括MEL5选择标记基因。选择在酵母氮碱基(YNB)-蜜二糖平板上的转化体并且通过PCR筛选来确认整合片的整合和URA3基因拷贝的缺失。使URA3-缺失菌株生长几轮，直到PCR筛选确定其中将MEL5选择标记基因环出的分离株。使用具有核苷酸序列SEQ ID NOs:2和3的引物进行PCR筛选以确认5'-交换，使用具有核苷酸序列SEQ IDNOs:4和5的引物确认3'交换。使所述分离株在5-氟乳清酸(FOA)平板上再次生长几轮，以确认其中将URA3标记环出的菌株。在该菌株上使用具有核苷酸序列SEQ ID NOs:2和5的引物进行PCR筛选，确认其中两者URA3等位基因已经删除的分离株。在一个优选方面，在如前所述PCR筛选之前，在5-氟乳清酸(FOA)平板上选择菌株。该分离株称为菌株P-2。
P-3(基于菌株P-2的菌株)。用设计为破坏PDC基因的整合片段P3(具有核苷酸序列SEQ ID NO:6)转化菌株P-2。整合片段P3包含以下成员5'至3'：对应于如下物质的近上游区域具有整合同源性的DNA片段：I.orientalis PDC的开放阅读框、PdC的转录终止子、URA3启动子、I.orientalis URA3基因、直接重复用于标记再循环的另外URA3启动子；以及对应于I.orientalis PDC开放阅读框的近下游区域具有整合同源性的DNA片段。将成功的整合体(和单拷贝PDC缺失体)在缺乏尿嘧啶的选择平板上鉴定，并且通过PCR进行如下确认：使用具有核苷酸序列SEQ ID NOs:7和8的引物确认5'-交换，使用具有核苷酸序列SEQ ID NOs:9和10的引物确认3'-交换。使所述整合体生长几轮，并且在5-氟乳清酸(FOA)平板上确认其中将URA3标记环出的菌株。通过PCR确认URA3标记的环出。所述菌株再次用整合片段P3转化以删除第二次拷贝的天然PDC基因。成功的转化体通过在缺乏尿嘧啶的选择平板上选择进行再次鉴定，并且通过培养菌株两天和测量乙醇的生成进行进一步确认。没有乙醇生成进一步表明成功地使两者拷贝PDC基因在转化体中缺失。使所述转化体生长几轮并且使其在FOA平板上，直到PCR确认其中将URA3标记环出的菌株。如下进行PCR筛选：使用具有核苷酸序列SEQ ID NOs:7和8的引物确认5'-交换，使用SEQ ID NOs:9和10的引物确认3'-交换。使所述菌株在缺乏尿嘧啶的选择平板上以确认丧失URA3标记，将其指定为菌株P-3。
P-4.具有核苷酸序列SEQ ID NO:11的整合片段P4-1包含以下成员5'至3'：对应于如下物质的近上游区域具有整合同源性的DNA片段：I.orientalis ADH9091的开放阅读框、I.orientalis PDCl启动子、S.pombe LYS4_D123N基因(具有核苷酸序列SEQ ID NO:12)、I.orientalis TAL终止子、I.orientalis URA3启动子；以及I.orientalis URA3开放阅读框的前530bp。
具有核苷酸序列SEQ ID NO:13的整合片段P4-2包含以下成员5'至3'：对应于如下物质的后568bp的DNA片段：I.orientalis URA3的开放阅读框、I.orientalis URA3终止子、I.orientalis URA3启动子、I.orientalis TKL终止子；以及对应于I.orientalis ADH9091开放阅读框的近上游区域具有整合同源性的DNA片段。
同时用整合片段P4-1和P4-2使用乙酸锂方法转化菌株P-3，从而在ADH9091基因座插入S.pombe LYS4_D123Ngene。通过三个交换事件发生整合：在ADH9091上游同源区域，在ADH9091下游同源区域，以及在SEQ ID NO:11与SEQ ID NO:13之间的URA3同源区域。将转化体划线分离为分离株，通过PCR确定在菌株中在AHD9091基因座的盒的正确整合。如下进行PCR筛选：使用具有核苷酸序列SEQ ID NOs:14和15的引物确认5'-交换，使用具有核苷酸序列SEQ ID NOs:16和17的引物确认3'-交换。使所述菌株如前述生长在FOA上，直到通过PCR确认从分离株中将URA3标记环出。
然后同时用整合片段P4-3和P4-4使用LiOAc转化方法转化所述分离株，从而在ADH9091基因座插入第二次拷贝的S.pombe LYS4_D123N基因。
具有核苷酸序列SEQ ID NO:18的整合片段P4-3包含以下成员5'至3'：对应于如下物质的近上游区域具有整合同源性的DNA片段：I.orientalis ADH9091的开放阅读框、I.orientalis PDCl启动子、SEQ ID NO:12中得到的S.pombe LYS4_D123N基因、I.orientalis TAL终止子、I.orientalis URA3启动子；以及I.orientalis URA3开放阅读框的前530bp。
具有核苷酸序列SEQ ID NO:19的整合片段P4-4包含以下成员5'至3'：对应于如下物质的后568bp的DNA片段：I.orientalis URA3的开放阅读框、I.orientalis URA3终止子、I.orientalis URA3启动子、I.orientalis TKL终止子；以及对应于如下物质的近上游区域具有整合同源性的DNA片段：I.orientalis ADH9091的开放阅读框。
经过三个交换事件再次发生整合。将转化体划线分离为分离株，并且通过PCR筛选确认菌株包含在ADH9091基因座两个拷贝的S.pombe LYS4_D123N基因。如下进行PCR筛选确认第一次拷贝：使用具有核苷酸序列SEQ ID NOs:14和15的引物确认5'-交换，使用具有核苷酸序列SEQ ID NOs:16和17的引物确认3'-交换。如下进行PCR筛选确认二次拷贝：使用具有核苷酸序列SEQ ID NOs:14和16的引物确认5'-交换，使用具有核苷酸序列SEQ ID NOs:15和17的引物确认3'-交换。使所述菌株生长在FOA上，直到鉴定其中将URA3标记环出的菌株。所述菌株指定为菌株P-4。
将内源GPDI用整合片段5(具有核苷酸序列SEQ ID NO:20)使用如前所述乙酸锂方法进行减毒。该整合片段包含以下成员5'至3'：对应于如下物质的近上游区域具有整合同源性的DNA片段：I.orientalis GPDl的开放阅读框、PdC的转录终止子、URA3启动子、I.orientalis URA3基因、直接重复用于标记再循环的另外URA3启动子；以及对应于如下物质的近下游区域具有整合同源性的DNA片段：I.orientalis GPDl的开放阅读框。将成功的转化体在缺乏尿嘧啶的选择平板上进行选择，并且通过PCR如下确认：使用具有核苷酸序列SEQ ID NOs:21和22的引物确认5'-交换，使用具有核苷酸序列SEQ ID NOs:23和24的引物确认3'-交换，如前述生长在FOA上直到鉴定其中将URA3标记环出的菌株。然后用具有核苷酸序列SEQ ID NO:25的整合片段转化该菌株。该整合片段包含以下成员5'至3'：对应于如下物质的近上游区域具有整合同源性的DNA片段：I.orientalis GPDl的开放阅读框、URA3启动子、I.orientalis URA3基因、直接重复用于标记再循环PdC转录终止子的另外URA3启动子；以及对应于如下物质的近下游区域具有整合同源性的DNA片段：I.orientalis GPDl的开放阅读框。再次在缺乏尿嘧啶的选择平板上选择成功的转化体，并且通过PCR如下确认整合第二次GPDl缺失构建：使用具有核苷酸序列SEQ ID NOs:22和24的引物确认5'-交换，使用具有核苷酸序列SEQ ID NOs:21和23的引物确认3'-交换。也通过重复用于证实适当整合以上整合片段5的PCR反应，重新确认保留第一次GPD1缺失构建。使确认的分离株生长在平板上，直到如前述鉴定其中将URA3标记环出的菌株。将一个这样的缺失两者天然GPD基因的转化体指定为实施例5-1。
以与此处所述基因修饰方法类似的方式，可将其他I.orientalis基因修饰、删除或插入至各种组合形式的基因组。这些基因可以包括与如下物质的S.cerevisiae同源的I.orientalis基因：ACO1(高柠檬酸脱水物)、ACO2(高柠檬酸脱水物)、LYS4(高乌头酸酶)、LYS12(同分异构柠檬酸脱氢酶)、LYS2(α-氨基己二酸还原酶)、LYS9(酵母氨酸脱氢酶)、LYS1(酵母氨酸脱氢酶，形成L-赖氨酸)、或转录调节基因如LYS14和LYS80。
以下所示为酵母AAA赖氨酸生物合成途径(来自http://pathway.yeastgenome.org/YEAST/NEW-IMAGE？type＝PATHWAY&objec t＝LYSINE-AMINOAD-PWY&detail-level＝3&detail-level＝2)。所示基因为酿酒酵母基因(注意：高乌头酸酶脱水步骤已经进行修饰从而并入新的发现物，所述发现物来自(Fazius F,ShelestE,Gebhardt P,Brock M.The fungalα-aminoadipate pathway for lysine biosynthesisrequires two enzymes of the aconitase family for the isomerization ofhomocitrate to homoisocitrate.Mol Microbiol.2012Dec；86(6):1508-30.doi:10.1111/mmi.12076.Epub 2012Nov 6.PubMed PMID:
23106124；PubMed Central PMCID:PMC3556520))。报告显示，通过ACO1或ACO2进行高乌头酸脱水酶步骤(优选)。
酿酒酵母:AAA赖氨酸生物合成途径
Figure BDA0001222029010000321
也注意：LYS20和LYS21已经显示对调节该途径是重要的，因为这些酶经常显示受赖氨酸反馈抑制。在一些实施方式中，会使用这些基因的赖氨酸不敏感性变体。例如，Feller等人(Feller A,Ramos F,Piérard A,Dubois E.In Saccharomyces cerevisae,feedback inhibition of homocitrate synthase isoenzymes by lysine modulatesthe activation of LYS gene expression by Lys14p.Eur J Biochem.1999Apr；261(1):163-70.PubMed PMID:10103047.)描述了来自菌株LYS20和LYS21中的突变，所述菌株分离为抵抗氨乙基半胱氨酸，即有毒的赖氨酸类似物。除了该报告以外，也描述了通过基因例如LYS14P转录调节赖氨酸途径，以及通过LYS80基因突变增加酿酒酵母中α-酮戊二酸盐的方式。另外，会使用来自其他酵母的高柠檬酸合酶基因(Gasent-Ramírez JM,BenítezT.Lysine-overproducing mutants of Saccharomyces cerevisiae baker's yeastisolated in continuous culture.Appl Environ Microbiol.1997Dec；63(12):4800-6.PubMed PMID:9406398；PubMed Central PMCID:PMC168803)。例如，Bulfer等人(BulferSL,Scott EM,Pillus L,Trievel RC.Structural basis for L-lysine feedbackinhibition of homocitrate synthase.J Biol Chem.2010Apr 2；285(14):10446-53.doi:10.1074/jbc.M109.094383.Epub 2010Jan 19.PubMed PMID:20089861；PubMedCentral PMCID:PMC2856251)描述了在粟酒裂殖酵母LYS4(高柠檬酸合酶)中几个个体的点突变(D123N、E22Q、R288K和Q364R)，其导致较少受赖氨酸抑制。
实施例13-Pt和Cu-Pd纳米催化剂的合成步骤和催化性能
1.Pt纳米颗粒
使用多元醇方法合成铂(Pt)纳米颗粒。更具体地，将0.1227g氯化铂(PtCl4，SigmaAldrich，99.9％)在无水乙二醇(EG)(Sigma Aldrich，99.8％中稀释。然后，加入氢氧化钠(NaOH，Sigma Aldrich，97％)在乙二醇中的溶液调节溶液的pH至11，同时最终体积为50ml。将反应物混合物剧烈搅拌并且在160℃在回流下加热3小时。将所得Pt纳米颗粒的深棕色胶体溶液冷却至室温。
2.Cu-Pd双金属纳米颗粒
使用基于多元醇方法的合成步骤，制备Cu-Pd双金属纳米颗粒，其中标称原子比为Cu:Pd＝95:5(Cu95Pd5)和90:10(Cu90Pd10)。简要地说，首先，制备铜纳米颗粒的胶体溶液。其次，将适宜量的制备的Cu胶体溶液与钯前体盐在乙二醇中的溶液混合。第三，使Cu胶体和Pd盐在乙二醇中的混合物回流，导致形成双金属CuPd纳米颗粒。
详细步骤如下：
1)0.0984g硝酸铜(Cu(NO3)2，Alfa Aesar，99％)在30ml EG中稀释，将溶液的pH使用30ml氢氧化钠在(EG)中的溶液(0.2M)调节至11.1。在190℃在剧烈搅拌下将所得溶液回流三个小时，然后冷却至室温。使用制备的铜纳米颗粒的胶体溶液作为铜源用于合成双金属Cu-Pd纳米颗粒。
2)将适宜量的乙酸钯(Pd(CH3COO)2，Sigma Aldrich，99.98％)在乙二醇中稀释，并且加入8ml Cu胶体溶液。将混合物的pH使用NaOH/EG溶液(0.2M)调节至11.2。
3)在室温将混合物搅拌1小时，然后在196℃回流两个小时。然后将所得深棕色胶体溶液Cu-Pd冷却至室温。
3.制备碳负载型纳米催化剂
通过如下进行制备碳负载型纳米催化剂：将适量胶体溶液等份试样与炭黑(Vulcan-XC-72，CABOT Corp.)混合以得到负载型催化剂，其中在负载在碳上的Pt(Pt/C)催化剂以及10wt.％的Cu95Pd5/C和Cu90Pd10/C的情况下金属负载量为1至3重量(wt.)％。在剧烈搅拌下使纳米颗粒溶液和炭粉的混合物保持三天，然后离心分离(10,000rpm)，并且用去离子水洗涤。重复离心/洗涤循环十次，从而除去微量的乙二醇和NaOH。最后，将得到的催化剂粉末在冷冻干燥器中干燥过夜。
4.纳米催化剂的活化
催化试验之前，使纳米催化剂经受活化步骤：将需要量的催化剂转移到高压(HP)反应器(Symyx Discovery Tools)中，进行以下步骤：
a.在180℃在400psi N2下退火3h。
b.在180℃在200psi H2下退火3h。
5.催化试验
将活化纳米催化剂进行试验，从而使内酯催化转化为己二酸和其他有用的化学物质。试验的催化剂包括：
1)1wt.％Pt/C
2)3wt.％Pt/C
3)10wt.％Pd95Cu5/C
4)10wt.％Pd90Cu10/C
在180℃在450psi H2下在1mol％金属浓度进行反应16小时。
实施例14–在不加入氢的前提下催化热解各种起始原料
如图20中所示，在180℃在450psi N2下将乌头酸与负载型金属催化剂(1mol％金属)和水混合16小时，导致显著产量的脱羧产物。图20为在高柠檬酸、高柠檬酸内酯或乌头酸用作起始原料时的代表性实施例。Pt/C显示在不存在加入的H2下以及在450psi N2压力存在下显著的对己二酸的选择性。在Pt/C催化剂在相同条件下高柠檬酸钠和高乌头酸钠显示类似的性能。高乌头酸钠的活性增加暗示着预先形成的中间体稳定。
其他实施方式
要理解的是，尽管结合其详述已经描述了本发明，但前述描述意在说明而不限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围来限定。本发明的其他方面、优点和修改均在以下权利要求的范围内。
Figure IDA0001463889460000011
Figure IDA0001463889460000021
Figure IDA0001463889460000031
Figure IDA0001463889460000041
Figure IDA0001463889460000051
Figure IDA0001463889460000061
Figure IDA0001463889460000071
Figure IDA0001463889460000081
Figure IDA0001463889460000091
Figure IDA0001463889460000101
Figure IDA0001463889460000111
Figure IDA0001463889460000121
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Figure IDA0001463889460000191

Claims (22)

1.制备己二酸或其盐或酯的方法，所述方法包括使高柠檬酸或其盐、酯或内酯与金属催化剂接触，所述方法包括：
a)氢解高柠檬酸或其盐、酯或内酯；和
b)使1,2,4-丁烷三甲酸或其盐或酯选择性脱羧。
2.制备2-乙基丁二酸或其盐或酯的方法，所述方法包括：
a)通过使高柠檬酸或其盐、酯或内酯与金属催化剂接触，氢解高柠檬酸或其盐、酯或内酯以制备1,2,4-丁烷三甲酸或其盐或酯；和
b)使1,2,4-丁烷三甲酸或其盐或酯选择性脱羧以制备2-乙基丁二酸或其盐或酯。
3.制备2-甲基戊二酸或其盐或酯的方法，所述方法包括：
a)通过使高柠檬酸或其盐、酯或内酯与金属催化剂接触，氢解高柠檬酸或其盐、酯或内酯以制备1,2,4-丁烷三甲酸或其盐或酯；和
b)使1,2,4-丁烷三甲酸或其盐或酯选择性脱羧以制备2-甲基戊二酸或其盐或酯。
4.制备包含1,2,4-丁烷三甲酸或其盐或酯和一种或多种化合物的组合物的方法，所述一种或多种化合物选自：己二酸、2-乙基丁二酸和2-甲基戊二酸或其盐或酯，所述方法包括：
a)通过使高柠檬酸或其盐、酯或内酯与金属催化剂接触，氢解高柠檬酸或其盐、酯或内酯以制备1,2,4-丁烷三甲酸或其盐或酯；和
b)使1,2,4-丁烷三甲酸或其盐或酯选择性脱羧。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述金属催化剂为多相催化剂。
6.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述金属催化剂包含选自以下的金属：Ni、Pd、Pt、Re、Ag、Au、Cu、Zn、Rh、Ru、Bi、Fe、Co、Os、Ir、V以及其两种或更多种的混合物。
7.权利要求6的方法，其中所述金属催化剂包含选自以下的金属：Pd和Pt。
8.权利要求6的方法，其中所述金属催化剂包含Pd。
9.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述金属催化剂为双金属催化剂。
10.权利要求9的方法，其中所述金属催化剂为包含Pd和Cu的双金属催化剂。
11.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述金属催化剂为纳米催化剂。
12.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述金属催化剂为负载型催化剂。
13.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述金属催化剂包含助催化剂。
14.权利要求13的方法，其中所述助催化剂包含硫。
15.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述方法在至少100℃的温度进行。
16.权利要求15的方法，其中所述方法在100℃至200℃的温度进行。
17.权利要求15的方法，其中所述方法在150℃至180℃的温度进行。
18.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述金属催化剂在接触之前进行活化。
19.权利要求18的方法，其中所述金属催化剂在接触之前在氢气下进行活化。
20.权利要求18的方法，其中所述金属催化剂在100℃至200℃的温度进行活化。
21.权利要求1的方法，所述方法包括使高柠檬酸内酯与Pd(S)/C催化剂接触。
22.权利要求4的方法，进一步包括：
在发酵液中培养重组嗜酸性酵母，其中所述发酵液包含高柠檬酸内酯；和
步骤a)包括使高柠檬酸内酯与金属催化剂接触。
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