CN107106570B - 水性组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抑制含有卤代异喹啉衍生物的水性组合物在高温保存时变色的技术。该水性组合物含有以下的通式(1)[式中，X表示卤原子。]所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和β阻断剂。

Description

水性组合物
技术领域
本发明涉及水性组合物等。
背景技术
已知以下的结构式：
Figure BDA0001319063640000011
所示的Ripasudil(化学名：4－氟－5－{[(2S)－2－甲基－1,4－二氮杂环庚烷－1－基]磺酰基}异喹啉)、和以下的结构式：
Figure BDA0001319063640000012
所示的4－溴－5－{[(2S)－2－甲基－1,4－二氮杂环庚烷－1－基]磺酰基}异喹啉等卤代异喹啉衍生物具有Rho激酶抑制作用等的药理作用(例如，专利文献1、2)，对眼睛疾病的预防和治疗是有用的。具体而言，例如报告了：对高眼压症和青光眼等的预防或治疗是有用的(例如，专利文献3)，或者对老年性黄斑变性等的眼底疾病的预防或治疗是有用的(例如，专利文献4)。
因此，确立将这些卤代异喹啉衍生物例如作为眼科用药剂等稳定地制剂化的技术是极其有用的。
另外，在专利文献5中记载了Ripasudil((S)－(－)－1－(4－氟－5－异喹啉磺酰基)－2－甲基－1,4－高哌嗪)或其盐、和作为β阻断剂的尼普地洛(Nipradilol)的组合。然而，在专利文献5中只公开了将含有1％的Ripasudil的溶液和含有0.25％的尼普地洛的滴眼液向兔的同一只眼中依次进行滴眼，对于同时含有这两种成分的水性组合物和将其收纳在容器中、以及其经时的保存稳定性等，完全没有公开。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第4212149号公报
专利文献2：国际公开第2006/115244号小册子
专利文献3：国际公开第2006/068208号小册子
专利文献4：日本专利第5557408号公报
专利文献5：日本特开2006－348028号公报
发明内容
发明所要解决的课题
眼科用药剂通常是含有水的组合物(水性组合物)。本发明的发明人将作为卤代异喹啉衍生物的Ripasudil作为眼科用药剂等进行制剂化时，在制备含有Ripasudil的水性组合物并对其保存稳定性进行确认时，判断产生了因在高温下保存而使水性组合物随着时间发生变色这样的问题。
因此，本发明的课题在于：提供一种抑制含有卤代异喹啉衍生物的水性组合物在高温保存时变色的技术。
用于解决课题的方法
因此，本发明的发明人为了解决上述课题，进行精心研究，发现通过使含有Ripasudil等卤代异喹啉衍生物的水性组合物中进一步含有卡替洛尔、尼普地洛等β阻断剂，能够抑制高温保存时的变色，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种含有以下的通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和β阻断剂的水性组合物。
Figure BDA0001319063640000031
[式中，X表示卤原子。]
本发明还提供一种抑制水性组合物变色的方法，其包括使含有上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的水性组合物中含有β阻断剂的工序。
发明效果
利用本发明，能够抑制含有Ripasudil等卤代异喹啉衍生物的水性组合物在高温保存时变色。
具体实施方式
本说明书不受这些的任何限定，例如公开以下方式的发明。
[1]一种水性组合物，其含有以下的通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和β阻断剂。
Figure BDA0001319063640000032
[式中，X表示卤原子。]
[2]如[1]所述的水性组合物，其中，上述通式(1)所示的化合物为Ripasudil。
[3]如[1]或[2]所述的水性组合物，其中，β阻断剂为选自卡替洛尔、噻吗洛尔、尼普地洛、倍他洛尔、左布诺洛尔、苯呋洛尔、美替洛尔和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。
[4]如[1]或[2]所述的水性组合物，其中，β阻断剂为选自卡替洛尔、噻吗洛尔、尼普地洛和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。
[5]如[1]～[4]中任一项所述的水性组合物，其为眼科用药剂。
[6]如[5]所述的水性组合物，其为滴眼剂。
[7]如[1]～[6]中任一项所述的水性组合物，其为选自高眼压症、青光眼和眼底疾病中的疾病的预防和/或治疗剂。
[8]如[1]～[7]中任一项所述的水性组合物，其还含有选自α1受体阻断剂、α2受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素类、拟交感神经药、拟副交感神经药、钙拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂中的1种以上。
[9]如[1]～[7]中任一项所述的水性组合物，其还含有选自拉坦前列素、多佐胺、布林佐胺和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。
[10]一种医药制剂，其通过将[1]～[9]中任一项所述的水性组合物收纳在聚烯烃系树脂制容器中而成。
[11]如[10]所述的医药制剂，其中，上述聚烯烃系树脂为聚乙烯或聚丙烯。
[12]如[10]或[11]所述的医药制剂，其中，上述聚烯烃系树脂制容器为滴眼剂用容器。
[13]一种抑制水性组合物变色的方法，其包括使含有上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的水性组合物中含有β阻断剂的工序。
[14]如[13]所述的方法，其中，上述通式(1)所示的化合物为Ripasudil。
[15]如[13]或[14]所述的方法，其中，β阻断剂为选自卡替洛尔、噻吗洛尔、尼普地洛、倍他洛尔、左布诺洛尔、苯呋洛尔、美替洛尔和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。
[16]如[13]或[14]所述的方法，其中，β阻断剂为选自卡替洛尔、噻吗洛尔、尼普地洛和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。
[17]如[13]～[16]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物为眼科用药剂。
[18]如[17]所述的方法，其中，上述眼科用药剂为滴眼剂。
[19]如[13]～[18]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物为选自高眼压症、青光眼和眼底疾病中的疾病的预防和/或治疗剂。
[20]如[13]～[19]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物还含有选自α1受体阻断剂、α2受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素类、拟交感神经药、拟副交感神经药、钙拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂中的1种以上。
[21]如[13]～[19]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物还含有选自拉坦前列素、多佐胺、布林佐胺和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。
[22]如[13]～[21]中任一项所述的方法，其还包括将水性组合物收纳在聚烯烃系树脂制容器中的工序。
[23]如[22]所述的方法，其中，上述聚烯烃系树脂为聚乙烯或聚丙烯。
[24]如[22]或[23]所述的方法，其中，上述聚烯烃系树脂制容器为滴眼剂用容器。
[25]一种抑制水性组合物析出结晶的方法，其包括使含有上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的水性组合物中含有β阻断剂的工序。
[26]如[25]所述的方法，其中，上述通式(1)所示的化合物为Ripasudil。
[27]如[25]或[26]所述的方法，其中，β阻断剂为选自卡替洛尔、噻吗洛尔、尼普地洛、倍他洛尔、左布诺洛尔、苯呋洛尔、美替洛尔和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。
[28]如[25]或[26]所述的方法，其中，β阻断剂为选自卡替洛尔、噻吗洛尔、尼普地洛和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。
[29]如[25]～[28]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物为眼科用药剂。
[30]如[29]所述的方法，其中，上述眼科用药剂为滴眼剂。
[31]如[25]～[30]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物为选自高眼压症、青光眼和眼底疾病中的疾病的预防和/或治疗剂。
[32]如[25]～[31]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物还含有选自α1受体阻断剂、α2受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素类、拟交感神经药、拟副交感神经药、钙拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂中的1种以上。
[33]如[25]～[31]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物还含有选自拉坦前列素、多佐胺、布林佐胺和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。
另外，本说明书与上述的发明各自独立，从专门抑制含有卤代异喹啉衍生物的水性组合物在低温保存时析出结晶的观点考虑，公开例如以下的[1A]～[11A]的方式的发明。
即，本发明的发明人将作为卤代异喹啉衍生物的Ripasudil作为眼科用药剂等进行制剂化时，在制备含有Ripasudil的水性组合物并对其保存稳定性进行确认时，判断产生了因在低温下保存而析出结晶这样的问题。因此，本发明的发明人为了解决上述课题，进行精心研究，发现通过使含有Ripasudil等的卤代异喹啉衍生物的水性组合物中进一步含有噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物，可以抑制低温保存时析出结晶，通过进一步含有氨基化合物，可以抑制长期低温保存时析出结晶。
[1A]一种水性组合物，其含有以下的通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物。
Figure BDA0001319063640000061
[式中，X表示卤原子。]
[2A]如[1A]所述的水性组合物，其中，上述通式(1)所示的化合物为Ripasudil。
[3A]如[1A]或[2A]所述的水性组合物，其中，上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物为Ripasudil盐酸盐水合物(Ripasudil一盐酸盐二水合物)。
[4A]如[1A]～[3A]中任一项所述的水性组合物，其中，上述噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物为噻吗洛尔或噻吗洛尔马来酸盐。
[5A]如[1A]～[4A]中任一项所述的水性组合物，其还含有氨基化合物。
[6A]如[5A]所述的水性组合物，其中，上述氨基化合物为选自天冬氨酸、天冬氨酸钠、氨基苯甲酸乙酯、丙氨酸、精氨酸、精氨酸盐酸盐、ε－氨基己酸、乙二胺、甘氨酸、葡糖胺盐酸盐、谷氨酰胺、谷氨酸、谷氨酸盐酸盐、谷氨酸钾、谷氨酸钠、胱氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、牛磺酸、氨丁三醇、尿素、组氨酸、组氨酸盐酸盐、苯丙氨酸、苯丙氨酯、甲硫氨酸、单乙醇胺、赖氨酸、赖氨酸盐酸盐和亮氨酸中的1种以上。
[7A]如[1A]～[6A]中任一项所述的水性组合物，其含有上述通式(1)所示的化合物，且换算为该化合物的游离体为0.01～10w/v％。
[8A]如[1A]～[7A]中任一项所述的水性组合物，其含有上述噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物，且换算为噻吗洛尔的游离体为0.01～5w/v％。
[9A]如[1A]～[8A]中任一项所述的水性组合物，其还含有选自α1受体阻断剂、α2受体激动剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素类、拟交感神经药、拟副交感神经药、钙拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂中的1种以上。
[10A]如[1A]～[9A]中任一项所述的水性组合物，其还含有选自他氟前列素、曲伏前列素、比马前列素、拉坦前列素、尼普地洛、布那唑嗪、溴莫尼定、多佐胺、布林佐胺、乌诺前列酮异丙酯和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。
[11A]一种水性组合物的析出结晶的抑制剂，其含有噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物，并含有上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物。
[1A]～[11A]的方式的发明具有能够抑制低温保存含有卤代异喹啉衍生物的水性组合物时析出结晶的效果。
进一步而言，本说明书与上述的发明各自独立，从专门抑制含有卤代异喹啉衍生物和噻吗洛尔的水性组合物中的噻吗洛尔分解的观点考虑，例如公开以下的[1B]～[31B]的方式的发明。
即，本发明的发明人尝试开发噻吗洛尔与卤代异喹啉衍生物的复方制剂，以确立制剂化技术为目标进行精心研究，判断在高温条件下长期保存含有两种成分的水性组合物时，噻吗洛尔会发生分解而生成分解物。因此，本发明的发明人为了解决上述课题而进行精心研究，发现噻吗洛尔的稳定性受pH值影响，在单独含有噻吗洛尔的水性组合物中所通常设定的pH值(7.0)或比其高的pH值的情况下，会生成噻吗洛尔的分解物，另一方面，使水性组合物的pH值变低而成为6.5以下时，可以抑制噻吗洛尔的分解。
[1B]一种水性组合物，其含有以下的成分(A)和(B)，pH值为6.5以下(例如，4.0～6.5)，其中，
(A)通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物；
Figure BDA0001319063640000081
[式中，X表示卤原子。]
(B)噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物。
[2B]如[1B]所述的水性组合物，其中，上述通式(1)所示的化合物为Ripasudil。
[3B]如[1B]所述的水性组合物，其中，上述pH值为6.0以下(例如，4.0～6.0)。
[4B]如[1B]所述的水性组合物，其中，上述pH值为5.5以下(例如，4.0～5.5)。
[5B]如[1B]所述的水性组合物，其中，上述pH值为5.0以下(例如，4.0～5.0)。
[6B]如[1B]所述的水性组合物，其中，上述pH值为4.5以下(例如，4.0～4.5)。
[7B]如[1B]～[6B]中任一项所述的水性组合物，其为眼科用药剂。
[8B]如[7B]所述的水性组合物，其为滴眼剂。
[9B]如[1B]～[8B]中任一项所述的水性组合物，其为选自高眼压症和青光眼中的疾病的预防和/或治疗剂。
[10B]如[1B]～[9B]中任一项所述的水性组合物，其还含有选自α1受体阻断剂、α2受体激动剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素类、拟交感神经药、拟副交感神经药、钙拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂中的1种以上。
[11B]如[1B]～[9B]中任一项所述的水性组合物，其还含有选自拉坦前列素、尼普地洛、多佐胺、布林佐胺和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。
[12B]一种使水性组合物中的噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物稳定化的方法(优选为分解抑制方法)，其将含有以下的成分(A)和(B)的水性组合物的pH值调整至6.5以下(例如，4.0～6.5)，其中，
(A)上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物；
(B)噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物。
[13B]如[12B]所述的方法，其中，上述通式(1)所示的化合物为Ripasudil。
[14B]如[12B]所述的方法，其中，上述pH值为6.0以下(例如，4.0～6.0)。
[15B]如[12B]所述的方法，其中，上述pH值为5.5以下(例如，4.0～5.5)。
[16B]如[12B]所述的方法，其中，上述pH值为5.0以下(例如，4.0～5.0)。
[17B]如[12B]所述的方法，其中，上述pH值为4.5以下(例如，4.0～4.5)。
[18B]如[12B]～[17B]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物为眼科用药剂。
[19B]如[18B]所述的方法，其中，上述眼科用药剂为滴眼剂。
[20B]如[12B]～[19B]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物为选自高眼压症和青光眼中的疾病的预防和/或治疗剂。
[21B]如[12B]～[20B]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物还含有选自α1受体阻断剂、α2受体激动剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素类、拟交感神经药、拟副交感神经药、钙拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂中的1种以上。
[22B]如[12B]～[20B]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物还含有选自拉坦前列素、尼普地洛、多佐胺、布林佐胺和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。
[23B]一种使水性组合物中的上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物稳定化的方法(优选为分解抑制方法)，其将含有以下的成分(A)和(B)的水性组合物的pH值调整至5.5以下(例如，4.0～5.5)，其中，
(A)上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物；
(B)噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物。
[24B]如[23B]所述的方法，其中，上述通式(1)所示的化合物为Ripasudil。
[25B]如[23B]所述的方法，其中，上述pH值为5.0以下(例如，4.0～5.0)。
[26B]如[23B]所述的方法，其中，上述pH值为4.5以下(例如，4.0～4.5)。
[27B]如[23B]～[26B]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物为眼科用药剂。
[28B]如[27B]记载的方法，其中，上述眼科用药剂为滴眼剂。
[29B]如[23B]～[28B]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物为选自高眼压症和青光眼中的疾病的预防和/或治疗剂。
[30B]如[23B]～[29B]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物还含有选自α1受体阻断剂、α2受体激动剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素类、拟交感神经药、拟副交感神经药、钙拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂中的1种以上。
[31B]如[23B]～[29B]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物还含有选自拉坦前列素、尼普地洛、多佐胺、布林佐胺和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。
[1B]～[31B]的方式的发明具有能够抑制含有卤代异喹啉衍生物和噻吗洛尔的水性组合物中的成分分解的效果。
＜通式(1)所示的化合物＞
在上述通式(1)中，作为卤原子，可以列举氟原子、氯原子、溴原子等。在上述通式(1)中，作为卤原子，优选氟原子、溴原子，特别优选氟原子。
另外，在上述通式(1)中，取代有甲基的构成高哌嗪环的碳原子为不对称碳。因此，虽然产生立体异构，但通式(1)所示的化合物也包含任意的立体异构体，可以是单一的立体异构体，也可以是各种立体异构体的任意比例的混合物。作为上述通式(1)所示的化合物，优选绝对构型为S构型的化合物。
作为上述通式(1)所示的化合物的盐，只要是药学上可接受的盐，就没有特别限定，具体而言，例如可以列举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐；乙酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机酸盐等，优选盐酸盐。
进一步而言，上述通式(1)所示的化合物或其盐也可以是水合物或醇合物等溶剂合物，优选为水合物。
作为上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，具体而言，例如可以列举：
Ripasudil(化学名：4－氟－5－{[(2S)－2－甲基－1,4－二氮杂环庚烷－1－基]磺酰基}异喹啉)或其盐或者它们的溶剂合物；
4－溴－5－{[(2S)－2－甲基－1,4－二氮杂环庚烷－1－基]磺酰基}异喹啉或其盐或者它们的溶剂合物等。
作为上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，优选Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物、4－溴－5－{[(2S)－2－甲基－1,4－二氮杂环庚烷－1－基]磺酰基}异喹啉或其盐或者它们的溶剂合物，更优选Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物，进一步优选Ripasudil或其盐酸盐或者它们的水合物，特别优选以下的结构式所示的Ripasudil盐酸盐水合物(Ripasudil一盐酸盐二水合物)。
Figure BDA0001319063640000121
上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物是公知的，可以利用公知的方法制造。具体而言，例如Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物可以利用国际公开第1999/020620号小册子、国际公开第2006/057397号小册子所记载的方法等制造。另外，4－溴－5－{[(2S)－2－甲基－1,4－二氮杂环庚烷－1－基]磺酰基}异喹啉或其盐或者它们的溶剂合物可以利用国际公开第2006/115244号小册子所记载的方法等制造。
水性组合物中的上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的含量没有特别限定，可以根据适用疾病和患者的性别、年龄、症状等适当研究后决定，从获得优异的药理作用的观点考虑，相对于水性组合物的总容量，换算为通式(1)所示的化合物的游离体时，优选含有0.01～10w/v％，更优选含有0.02～8w/v％，特别优选含有0.04～6w/v％。其中，在使用Ripasudil作为通式(1)所示的化合物时，从获得优异的药理作用的观点考虑，相对于水性组合物的总容量，优选含有Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计为0.05～5w/v％，更优选含有0.1～3w/v％，特别优选含有0.15～2w/v％。
＜β阻断剂＞
在本说明书中，“β阻断剂”只要具有β阻断作用，就没有特别限定，具体而言，例如可以列举卡替洛尔、噻吗洛尔、尼普地洛、倍他洛尔、左布诺洛尔、苯呋洛尔、美替洛尔或者它们的药学上可接受的盐、以及它们的化合物或药学上可接受的盐与水或醇等的溶剂合物，可以将这些的1种或者2种以上组合使用。作为药学上可接受的盐，没有特别限定，具体而言，例如可以列举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐；乙酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机酸盐等。
作为β阻断剂，优选选自卡替洛尔、噻吗洛尔、尼普地洛和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上，更优选选自卡替洛尔盐酸盐(化学名：5-[(2RS)-3-(1,1-二甲基乙基)氨基-2-羟基丙氧基]-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮一盐酸盐(5-[(2RS)-3-(1,1-Dimethylethyl)amino-2-hydroxypropyloxy]-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-onemonohydrochloride))、噻吗洛尔马来酸盐(化学名：(2S)-1-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-3-(4-吗啉-4-基-1,2,5-噻二唑-3-基氧)丙烷-2-醇一马来酸盐((2S)-1-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-3-(4-morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy)propan-2-olmonomaleate))和尼普地洛(化学名：3,4-二氢-8-(2-羟基-3-异丙基氨基)丙氧基-3-硝酰基-2H-1-苯并吡喃(3,4-Dihydro-8-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3-nitroxy-2H-1-benzopyran))中的1种以上，特别优选选自卡替洛尔盐酸盐和尼普地洛中的1种以上。
这些β阻断剂是公知的，可以利用公知的方法制造，也可以使用市售品。
其中，β阻断剂除了高温保存时的变色抑制作用之外，也具有低温保存时的结晶析出抑制作用。含有Ripasudil所代表的通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的水性组合物在低温保存时会析出结晶已成为问题，如试验例2、3、4所具体公开的那样，可以明确通过使水性组合物中进一步含有卡替洛尔、噻吗洛尔、尼普地洛，与不含有这些化合物的情况相比，可以抑制低温保存时的结晶析出。因此，含有通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和β阻断剂的水性组合物可以抑制高温保存时的变色，另外，也可以抑制低温保存时的结晶析出，因此，具有保存稳定性优异这样的优势。
水性组合物中的β阻断剂的含量没有特别限定，从变色抑制作用和/或结晶析出抑制作用的观点考虑，相对于水性组合物的总容量，优选含有0.01～10w/v％，更优选含有0.04～4w/v％，特别优选含有0.075～2.5w/v％。
另外，水性组合物中含有的上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物与β阻断剂的质量比率没有特别限定，从变色抑制作用和/或结晶析出抑制作用的观点考虑，相对于换算为通式(1)所示的化合物的游离体的1质量份，优选含有β阻断剂0.02～30质量份，更优选含有0.2～15质量份，特别优选含有0.5～10质量份。其中，在通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物为Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物时，从变色抑制作用和/或结晶析出抑制作用的观点考虑，相对于将Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物换算为其游离体的1质量份，优选含有β阻断剂0.005～20质量份，更优选含有0.005～12.5质量份，特别优选含有0.25～7.5质量份。
特别是在β阻断剂为卡替洛尔或其盐或者它们的溶剂合物时，从变色抑制作用和/或结晶析出抑制作用的观点考虑，相对于水性组合物的总容量，换算为卡替洛尔的游离体时，优选含有0.1～5w/v％，更优选含有0.5～3w/v％，特别优选含有1～2w/v％。
另外，水性组合物中含有的上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物与卡替洛尔或其盐或者它们的溶剂合物的质量比率没有特别限定，从变色抑制作用和/或结晶析出抑制作用的观点考虑，相对于换算为通式(1)所示的化合物的游离体的1质量份，优选含有卡替洛尔或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计为0.25～20质量份，更优选含有0.75～12.5质量份，特别优选含有1.5～7.5质量份。其中，在通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物为Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物时，从变色抑制作用和/或结晶析出抑制作用的观点考虑，相对于将Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物换算为其游离体的1质量份，优选含有卡替洛尔或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计为0.5～15质量份，更优选含有1～10质量份，特别优选含有2～5质量份。
另外，在β阻断剂为噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物时，从变色抑制作用和/或结晶析出抑制作用的观点考虑，相对于水性组合物的总容量，换算为噻吗洛尔的游离体时，优选含有0.01～5w/v％，更优选含有0.02～2w/v％，进一步优选含有0.05～0.75w/v％，特别优选含有0.25～0.5w/v％。
另外，水性组合物中含有的上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物与噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物的质量比率没有特别限定，从变色抑制作用和/或结晶析出抑制作用的观点考虑，相对于换算为通式(1)所示的化合物的游离体的1质量份，优选含有噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计为0.05～6质量份，更优选含有0.3～4质量份，特别优选含有0.6～2质量份。其中，在通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物为Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物时，从变色抑制作用和/或结晶析出抑制作用的观点考虑，相对于将Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物换算为其游离体的1质量份，优选含有噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计为0.01～5质量份，更优选含有0.1～3质量份，特别优选含有0.5～1.5质量份。
进一步而言，在β阻断剂为尼普地洛或其盐或者它们的溶剂合物时，从变色抑制作用和/或结晶析出抑制作用的观点考虑，相对于水性组合物的总容量，换算为尼普地洛的游离体时，优选含有0.05～2w/v％，更优选含有0.1～1w/v％，特别优选含有0.3～0.5w/v％。
另外，水性组合物中含有的上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物与尼普地洛或其盐或者它们的溶剂合物的质量比率没有特别限定，从变色抑制作用和/或结晶析出抑制作用的观点考虑，相对于换算为通式(1)所示的化合物的游离体的1质量份，优选含有尼普地洛或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计为0.025～5质量份，更优选含有0.075～2质量份，特别优选含有0.25～1质量份。其中，在通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物为Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物时，从变色抑制作用和/或结晶析出抑制作用的观点考虑，相对于将Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物换算为其游离体的1质量份，优选含有尼普地洛或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计为0.05～3质量份，更优选含有0.1～1.5质量份，特别优选含有0.5～0.75质量份。
＜氨基化合物＞
另外，优选使水性组合物(特别是含有作为β阻断剂的噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物的水性组合物)中进一步含有氨基化合物。如下述试验例5所公开的那样，可以明确在含有氨基化合物时，长期低温保存水性组合物时的结晶析出抑制效果优异。
其中，所谓“氨基化合物”，是具有氨基的化合物或其盐，只要是向人体给药时可以基本确保安全性的化合物，就没有特别限定，具体而言，可以列举天冬氨酸、天冬氨酸钠、氨基苯甲酸乙酯、丙氨酸、精氨酸、精氨酸盐酸盐、ε－氨基己酸、乙二胺、甘氨酸、葡糖胺盐酸盐、谷氨酰胺、谷氨酸、谷氨酸盐酸盐、谷氨酸钾、谷氨酸钠、胱氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、牛磺酸、氨丁三醇、尿素、组氨酸、组氨酸盐酸盐、苯丙氨酸、苯丙氨酯、甲硫氨酸、单乙醇胺、赖氨酸、赖氨酸盐酸盐、亮氨酸等，这些可以混合1种或者2种以上使用。这些都是公知的化合物，除了可以利用公知的方法制造，还可以使用市售的化合物。
作为氨基化合物，优选ε－氨基己酸、谷氨酸、谷氨酸钠、牛磺酸、氨丁三醇、单乙醇胺。
水性组合物中的氨基化合物的含量没有特别限定，可以根据适用疾病和患者的性别、年龄、症状等适当研究后决定，关于水性组合物中的通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物和β阻断剂(特别是噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物)的含量，可以根据作为目标的结晶析出抑制效果来决定含量，从获得优异的结晶析出抑制作用的观点考虑，相对于水性组合物的总容量，优选含有氨基化合物0.01～20w/v％，更优选含有0.2～10w/v％，特别优选含有0.25～1.5w/v％。作为氨基化合物，在使用单乙醇胺时，相对于水性组合物的总容量，优选含有单乙醇胺0.05～5w/v％，更优选含有0.1～2w/v％，特别优选含有0.5～1w/v％。
＜水性组合物＞
在本说明书中，所谓“水性组合物”，是指至少含有水的组合物，作为其性状，可以列举液状(溶液或悬浊液)、半固体状(软膏)，优选液状。其中，作为组合物中的水，例如可以使用精制水、注射用水、灭菌精制水等。
水性组合物所含的水的含量没有特别限定，优选5质量％以上，更优选20质量％以上，进一步优选50质量％以上，更进一步优选90质量％以上，特别优选90～99.8质量％。
水性组合物例如可以按照第十六次修正日本药典的制剂总则等所记载的公知的方法制成各种剂型。作为剂型，例如可以列举注射剂、吸入液剂、滴眼剂、眼软膏剂、滴耳剂、滴鼻剂、灌肠剂、外用液剂、喷雾剂、软膏剂、凝胶剂、口服液剂、糖浆剂等。作为剂型，从有利地利用通式(1)所示的化合物所具有的药理作用的观点考虑，优选眼科用药剂，具体地为滴眼剂、眼软膏剂，特别优选滴眼剂。
在水性组合物中，除了上述以外，根据剂型，也可以含有用于医药品和类药品等的添加物。作为这样的添加物，例如可以列举无机盐类、等渗剂、螯合剂、稳定剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、粘稠剂、表面活性剂、增溶剂、悬浮剂、清凉剂、分散剂、保存剂、油性基剂、乳剂性基剂、水溶性基剂等。其中，作为这样的添加物，也可以使用相当于上述“氨基化合物”的成分。
作为这样的添加物，具体而言，例如可以例示抗坏血酸、天冬氨酸钾、亚硫酸氢钠、藻酸、苯甲酸钠、苯甲酸苄酯、ε－氨基己酸、茴香油、乙醇、乙烯－乙酸乙烯酯共聚物、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸四钠、氯化钾、氯化钙水合物、氯化钠、氯化镁、盐酸、盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸液、羧基乙烯基聚合物、干燥亚硫酸钠、干燥碳酸钠、d－樟脑、dl－樟脑、木糖醇、柠檬酸水合物、柠檬酸钠水合物、甘油、葡糖酸、L－谷氨酸、L－谷氨酸钠、肌酸酐、氯已定葡糖酸盐液、氯丁醇、结晶磷酸二氢钠、香叶醇、软骨素硫酸钠、乙酸、乙酸钾、乙酸钠水合物、氧化钛、结冷胶、二丁基羟基甲苯、溴化钾、苯度溴铵、酒石酸、氢氧化钠、聚氧乙烯45硬脂酸酯、精制羊毛脂、D－山梨糖醇、山梨糖醇液、牛磺酸、碳酸氢钠、碳酸钠水合物、硫代硫酸钠水合物、硫柳汞、四丁酚醛、脱氢乙酸钠、氨丁三醇、浓甘油、浓缩混合生育酚、白色凡士林、薄荷水、薄荷油、浓苯扎氯铵液50、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、透明质酸钠、人血清白蛋白、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、冰醋酸、焦亚硫酸钠、苯乙醇、葡萄糖、丙二醇、香柠檬油、苯扎氯铵、苯扎氯铵液、苄醇、苄索氯铵、苄索氯铵液、硼砂、硼酸、聚维酮、聚氧乙烯(200)聚氧亚丙基二醇(70)、聚苯乙烯磺酸钠、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚乙烯醇(部分皂化物)、d－冰片、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、D－甘露醇、柠檬酸酐、无水磷酸一氢钠、无水磷酸二氢钠、甲磺酸、甲基纤维素、l－薄荷醇、单乙醇胺、单硬脂酸铝、单硬脂酸聚乙二醇、桉油、碘化钾、硫酸、硫酸羟喹啉、液体石蜡、龙脑、磷酸、磷酸氢钠水合物、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钠一水合物、苹果酸、凡士林等。
作为添加物，例如优选氯化钾、氯化钙水合物、氯化钠、氯化镁、甘油、乙酸、乙酸钾、乙酸钠水合物、酒石酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠水合物、浓甘油、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硼砂、硼酸、聚维酮、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸聚乙二醇、聚乙烯醇(部分皂化物)、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、柠檬酸酐、无水磷酸一氢钠、无水磷酸二氢钠、甲基纤维素、单乙醇胺、磷酸、磷酸氢钠水合物、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钠一水合物、透明质酸钠、葡萄糖、l－薄荷醇等。
水性组合物除了上述以外，根据适用疾病等，还可以含有其他的药效成分。作为这样的药效成分，例如可以列举包含布那唑嗪盐酸盐等的布那唑嗪或其盐或者它们的溶剂合物的α1受体阻断剂；包含溴莫尼定酒石酸盐等的溴莫尼定或其盐或者它们的溶剂合物、安普尼定或其盐或者它们的溶剂合物的α2受体激动剂；包含多佐胺盐酸盐等的多佐胺或其盐或者它们的溶剂合物、布林佐胺或其盐或者它们的溶剂合物、乙酰唑胺或其盐或者它们的溶剂合物、双氯非那胺或其盐或者它们的溶剂合物、醋甲唑胺或其盐或者它们的溶剂合物的碳酸酐酶抑制剂；包含乌诺前列酮异丙酯或其盐或者它们的溶剂合物、他氟前列素或其盐或者它们的溶剂合物、曲伏前列素或其盐或者它们的溶剂合物、比马前列素或其盐或者它们的溶剂合物、拉坦前列素或其盐或者它们的溶剂合物的前列腺素类；包含地匹福林盐酸盐等的地匹福林或其盐或者它们的溶剂合物、肾上腺素、肾上腺素硼酸盐、肾上腺素盐酸盐等的肾上腺素或其盐或者它们的溶剂合物的拟交感神经药；包含溴地斯的明或其盐或者它们的溶剂合物、匹鲁卡品、匹鲁卡品盐酸盐、匹鲁卡品硝酸盐等的匹鲁卡品或其盐或者它们的溶剂合物、卡巴胆碱或其盐或者它们的溶剂合物的拟副交感神经药；包含洛美利嗪盐酸盐等的洛美利嗪或其盐或者它们的溶剂合物的钙拮抗药；包含癸二胺苯酯或其盐或者它们的溶剂合物、二乙氧膦酰硫胆碱或其盐或者它们的溶剂合物、毒扁豆碱或其盐或者它们的溶剂合物的胆碱酯酶抑制剂等，可以配合这些的1种或者2种以上。
作为其他的药效成分，优选选自拉坦前列素、多佐胺、布林佐胺和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。
水性组合物的pH没有特别限定，优选4～9，更优选4.5～8，特别优选5～7。另外，相对于生理食盐水的渗透压比没有特别限定，优选0.6～3，特别优选0.6～2。
其中，在水性组合物含有作为β阻断剂的噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物时，其pH值优选为6.5以下。
如下述试验例7和8所公开的那样，可以明确在高温条件下长期保存含有通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物的水性组合物时，噻吗洛尔会分解而生成分解物，若使水性组合物的pH值成为6.5以下，则能够抑制噻吗洛尔的分解并使之稳定化，此外，还可以明确，通过使pH值进一步变低，除了噻吗洛尔以外，也能够使通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物稳定化。
其中，“pH值”是指在25℃的温度条件下测定水性组合物的pH而获得的值。pH值优选为6.5以下，从噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物的稳定性、以及通式(1)所示的化合物(优选Ripasudil)或其盐或者它们的溶剂合物的稳定性的观点考虑，更优选为6.0以下，进一步优选为5.5以下，更进一步优选为5.0以下，特别优选为4.5以下。
另外，对水性组合物的pH值进行调整的具体方法没有特别限定，只要是本领域技术人员，就可以通过确认pH值并调整配合成分(例如，pH调节剂)的种类和量等而进行适当调整。
从保存稳定性、便携性等的观点考虑，优选将水性组合物收纳在容器中。在本说明书中，所谓“容器”，是指直接收纳上述水性组合物的包装体。容器是将第十六次修正日本药典的通则所定义的“密闭容器”、“气密容器”、“密封容器”全部包括在内的概念。
容器的形态以能够收纳水性组合物为限度，没有特别限定，可以根据剂型等适当选择、设定。作为这样的容器形态，具体而言，例如可以列举注射剂用容器、吸入剂用容器、喷雾剂用容器、瓶状容器、管状容器、滴眼剂用容器、滴鼻剂用容器、滴耳剂用容器、袋状容器等。另外，这些容器还可以用箱、袋等包装。
容器的材质(材料)没有特别限定，可以根据容器的形态适当选择。具体而言，例如可以列举玻璃、塑料、纤维素、纸浆、橡胶、金属等。从加工性、按压性和耐久性的观点考虑，优选为塑料制。作为塑料制容器的树脂，优选为热塑性树脂，例如可以列举低密度聚乙烯(包含直链状低密度聚乙烯)、高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃等聚烯烃系树脂；聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸丁二醇酯、聚(1,4－亚环己基二亚甲基对萘二甲酸酯)等聚酯系树脂；聚苯醚系树脂；聚碳酸酯系树脂；聚砜系树脂；聚酰胺系树脂；聚氯乙烯树脂；苯乙烯系树脂等，也可以为它们的混合体(聚合物合金)。
作为容器的材质，没有特别限定，从变色抑制作用的观点考虑，优选为聚烯烃系树脂，特别优选为聚丙烯。如下述试验例所示，在容器为聚烯烃系树脂制容器时，可以特别优异地抑制变色。
在本说明书中，所谓“聚烯烃系树脂制容器”，是指容器中至少与水性组合物接触的部分为“聚烯烃系树脂制”的容器。因此，例如在与水性组合物接触的内层设置聚烯烃的层、在其外侧使其他材质的树脂等叠层等而成的容器也相当于“聚烯烃系树脂制容器”。其中，聚烯烃系树脂没有特别限定，可以为单独一种单体的聚合物(均聚物)，也可以为多种单体的共聚物(copolymer)。另外，在为共聚物时，其聚合方式没有特别限定，可以是无规聚合，也可以是嵌段聚合。进一步而言，其有规立构性(tacticity，立构规整度)没有特别限定。
作为这样的聚烯烃系树脂，具体而言，例如可以列举聚乙烯(更详细而言，例如低密度聚乙烯(包含直链状低密度聚乙烯)、高密度聚乙烯、中密度聚乙烯等)、聚丙烯、环状聚烯烃、聚(4－甲基戊烯)、聚四氟乙烯、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-α－烯烃共聚物、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯-甲基丙烯酸共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物等，可以将这些的1种或者2种以上组合使用。作为聚烯烃系树脂，从抑制变色的观点考虑，优选聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃，更优选聚乙烯、聚丙烯，特别优选聚丙烯。
另外，在本说明书中，所谓“聚烯烃系树脂制”，是指其材质的至少一部分包含聚烯烃系树脂，例如，聚烯烃系树脂和其他树脂的2种以上的树脂的混合体(聚合物合金)也包含在“聚烯烃系树脂制”中。
在聚烯烃系树脂制容器中，还优选掺入紫外线吸收剂和紫外线散射剂等的阻碍紫外线透过的物质。由此，可以改善通式(1)所示的化合物对光的稳定性。作为这样的物质，具体而言，例如作为紫外线散射剂，可以列举氧化钛；氧化锌等。另外，作为紫外线吸收剂，可以列举2－(2H－苯并三唑－2－基)－对甲酚(例如，Tinuvin P：BASF公司)、2－(2H－苯并三唑－2－基)－4,6－双(1－甲基－1－苯乙基)苯酚(例如，Tinuvin 234：BASF公司)、2－(3,5－二叔丁基－2－羟基苯基)苯并三唑(例如，Tinuvin320：BASF公司)、2－[5－氯(2H)－苯并三唑－2－基]－4－甲基－6－(叔丁基)苯酚(例如，Tinuvin 326：BASF公司)、2－(3,5－二叔丁基－2－羟基苯基)－5－氯苯并三唑(例如，Tinuvin327：BASF公司)、2－(2H－苯并三唑－2－基)－4,6－二叔戊基苯酚(例如，Tinuvin PA328：BASF公司)、2－(2H－苯并三唑－2－基)－4－(1,1,3,3－四甲基丁基)苯酚(例如，Tinuvin 329：BASF公司)、2,2'－亚甲基双[6－(2H－苯并三唑－2－基)－4－(1,1,3,3－四甲基丁基)苯酚(例如，Tinuvin 360：BASF公司)、甲基3－(3－(2H－苯并三唑－2－基)－5－叔丁基－4－羟基苯基)丙酸酯与聚乙二醇300的反应生成物(例如，Tinuvin 213：BASF公司)、2－(2H－苯并三唑－2－基)－6－十二烷基－4－甲基苯酚(例如，Tinuvin 571：BASF公司)、2－(2'－羟基－3',5'－二叔戊基苯基)苯并三唑、2－[2'－羟基－3'－(3”,4”,5”,6”－四氢邻苯二甲酰亚胺甲基)－5'－甲基苯基]苯并三唑、2,2'－亚甲基双[4－(1,1,3,3－四甲基丁基)－6－(2H－苯并三唑－2－基)苯酚]等苯并三唑系紫外线吸收剂；2,2－双{[2－氰基－3,3－二苯基丙烯酰氧基]甲基}丙烷－1,3－二基＝双(2－氰基－3,3－二苯基丙烯酸酯)(例如，Uvinul 3030 FF：BASF公司)、2－氰基－3,3－二苯基丙烯酸乙酯(例如，Uvinul 3035：BASF公司)、2－氰基－3,3－二苯基丙烯酸2－乙基己酯(例如，Uvinul 3039：BASF公司)等氰基丙烯酸酯系紫外线吸收剂；2－(4,6－二苯基－1,3,5－三嗪－2－基)－5－[(己基)氧基]－苯酚(例如，Tinuvin 1577 ED：BASF公司)等三嗪系紫外线吸收剂；奥他苯酮(例如，Chimassorb 81：BASF公司)、2,2'－二羟基－4,4'－二甲氧基二苯甲酮(例如，Uvinul3049：BASF公司)、2,2'－4,4'－四氢二苯甲酮(例如，Uvinul 3050：BASF公司)、羟甲氧苯酮、羟基甲氧基二苯甲酮磺酸、羟基甲氧基二苯甲酮磺酸钠、二羟基二甲氧基二苯甲酮、二羟基二甲氧基二苯甲酮二磺酸钠、二羟基二苯甲酮、四羟基二苯甲酮等二苯甲酮系紫外线吸收剂；二异丙基肉桂酸甲酯、西诺沙酯、二对甲氧基肉桂酸单－2－乙基己酸甘油酯、对甲氧基肉桂酸异丙酯－二异丙基肉桂酸酯混合物、对甲氧基肉桂酸2－乙基己酯、肉桂酸苄酯等肉桂酸系紫外线吸收剂；对氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸乙酯、对氨基苯甲酸甘油酯、对二甲基氨基苯甲酸戊酯、对二甲基氨基苯甲酸2－乙基己酯、4－[N,N－二(2－羟基丙基)氨基]苯甲酸乙酯等苯甲酸酯系紫外线吸收剂；水杨酸乙二醇酯、水杨酸辛酯、水杨酸二丙二醇酯、水杨酸苯酯、水杨酸三甲环己酯、水杨酸甲酯等水杨酸系紫外线吸收剂；愈创蓝油烃；二甲氧基亚苄基二氧代咪唑烷基丙酸2－乙基己酯；2,4,6－三[4－(2－乙基己基氧基羰基)苯胺基]1,3,5－三嗪；对羟基苯甲醚；4－叔丁基－4'－甲氧基二苯甲酰基甲烷；苯基苯并咪唑磺酸；2－(4－二乙基氨基－2－羟基苯甲酰基)－苯甲酸己酯等。
另外，在将妨碍紫外线透过的物质掺入容器中时，其配合比例因该物质的种类等而不同，例如在容器中可以为0.001～50质量％，优选为0.002～25质量％，特别优选为0.01～10质量％左右。
容器优选用肉眼能够辨识(能够观察)其内部。若能够辨识内部，则会产生在医药制剂的制造工序中能够检査有无异物混入等、医药制剂的使用者能够确认内容物(水性组合物)的剩余量等的优势。其中，至少在容器表面的一部分确保可辨识性即可(例如，即使滴眼剂用容器的侧面由收缩膜等导致不能透视，若能够辨识底面，则也可以称为能够辨识。)。若在容器表面的一部分能够辨识内部，则由此能够确认容器内的水性组合物。
将水性组合物向容器内收纳的方法没有特别限定，可以根据容器的形态等利用常规方法进行填充等。
水性组合物和医药制剂的适用疾病没有特别限定，可以根据上述通式(1)所示的化合物所具有的药理作用等适当选择。
具体而言，例如，基于通式(1)所示的化合物所具有的Rho激酶抑制作用和眼压降低作用，还基于β阻断剂所具有的眼压降低作用，可以用作高眼压症和青光眼的预防或者治疗剂。在这种情况下，利用通式(1)所示的化合物所具有的眼压降低作用和β阻断剂所具有的眼压降低作用可以实现优异的眼压降低作用，并可以获得优异的高眼压症、青光眼的预防和/或治疗作用，因而优选。其中，作为青光眼，更详细而言，例如可以列举原发性开角型青光眼、正常眼压青光眼、房水产生过多青光眼、急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、虹膜高褶综合征(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、类固醇性青光眼、囊膜性青光眼、色素性青光眼、淀粉样蛋白青光眼、新生血管性青光眼、恶性青光眼等。
另外，如日本专利第5557408号公报所公开的那样，基于通式(1)所示的化合物所具有的作用，可以用作眼底疾病(主要表现为视网膜和/或血管膜的病变。具体而言，例如可以列举高血压和动脉硬化所导致的眼底变化、视网膜中央动脉阻塞症、视网膜中央静脉阻塞症(central retinal vein occlusion)和视网膜静脉分枝阻塞症(branch retinalvein occlusion)等视网膜静脉阻塞症、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、糖尿病黄斑病变、视网膜静脉周围炎(Eales disease)、外层渗出性视网膜病变(Coats disease)等视网膜血管先天异常、视网膜血管瘤病(von Hippel disease)、无脉症(pulselessdisease)、黄斑疾病(中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serouschorioretinopathy)、囊样黄斑水肿(cystoid macular edema)、老年性黄斑变性(age-related macular degeneration)、黄斑穿孔(macular hole)、近视性黄斑萎缩(myopicmacular degeneration)、视网膜玻璃体界面黄斑变性症、药物毒性黄斑变性症、遗传性黄斑变性等)、(裂孔原性、牵引性、渗出性等的)视网膜脱离、视网膜色素变性症、早产儿视网膜病变等。)的预防或治疗剂，更适合用作糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑水肿或者老年性黄斑变性的预防或治疗剂。
其中，在将水性组合物和医药制剂用作眼睛疾病(适合选自高眼压症、青光眼和眼底疾病中的疾病；特别适合选自高眼压症和青光眼中的疾病)的预防和/或治疗剂时，可以1天给药1～3次左右。
实施例
以下，列举实施例对本发明进一步进行说明，但本发明并不受这些实施例的任何限定。
另外，在以下的试验例中，Ripasudil一盐酸盐二水合物例如可以利用国际公开第2006/057397号小册子所记载的方法制造。
[试验例1]保存试验
利用常规方法制备每100mL中含有表1所示的成分和分量的实施例1和比较例1的水性组合物，收纳在聚丙烯制的容器中。
将所获得的各水性组合物在80℃保存1周。保存前后的变色(黄变)程度通过使用色差计(分光测色计CM－700d：Konica Minolta Sensing(株))测定保存前后的水性组合物的色差(ΔYI)而进行评价。
将结果示于表1。
[表1]
Figure BDA0001319063640000251
如表1所记载的结果所示，可知在使含有Ripasudil的水性组合物中进一步含有卡替洛尔的情况下，与不含有卡替洛尔的情况相比，ΔYI的值显著变低，可以抑制高温保存后的变色。
从以上的试验结果可知，在使含有Ripasudil所代表的通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的水性组合物中进一步含有卡替洛尔所代表的β阻断剂的情况下，即使在高温下保存时，也相对不容易产生变色(黄变)，保存稳定性优异。
[试验例2]保存试验 之二
利用常规方法制备每100mL中含有表2所示的成分和分量的实施例2和比较例2的水性组合物。
将所获得的各水性组合物在－5℃保存，并且利用目视定期对有无结晶析出进行评价，确认哪个水性组合物中先看到结晶析出。将没有先看到结晶析出的记为〇，将先看到结晶析出的记为×。
将结果示于表2。
[表2]
Figure BDA0001319063640000261
如表2所记载的结果所示，可知在使含有Ripasudil的水性组合物中进一步含有卡替洛尔的情况下，与不含有卡替洛尔的情况相比，可以抑制低温保存时的结晶析出。
[试验例3]保存试验 之三
利用常规方法制备每100mL中含有表3所示的成分和分量的实施例3和比较例3的水性组合物。
将所获得的各水性组合物在－5℃保存，并且利用目视定期对有无结晶析出进行评价，确认哪个水性组合物中先看到结晶析出。将没有先看到结晶析出的记为〇，将先看到结晶析出的记为×。
将结果示于表3。
[表3]
Figure BDA0001319063640000262
如表3所记载的结果所示，可知在使含有Ripasudil的水性组合物中进一步含有噻吗洛尔的情况下，与不含有噻吗洛尔的情况相比，可以抑制低温保存时的结晶析出。
[试验例4]保存试验 之四
利用常规方法制备每100mL中含有表4所示的成分和分量的实施例4和比较例4的水性组合物。
将所获得的各水性组合物在－5℃保存，并且利用目视定期对有无结晶析出进行评价，确认哪个水性组合物中先看到结晶析出。将没有先看到结晶析出的记为〇，将先看到结晶析出的记为×。
将结果示于表4。
[表4]
Figure BDA0001319063640000271
如表4所记载的结果所示，可知在使含有Ripasudil的水性组合物中进一步含有尼普地洛的情况下，与不含有尼普地洛的情况相比，可以抑制低温保存时的结晶析出。
从以上的试验例2～4的结果可知，在使含有Ripasudil所代表的通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的水性组合物中进一步含有卡替洛尔、噻吗洛尔、尼普地洛所代表的β阻断剂时，即使在低温下保存时，也相对不容易析出结晶，保存稳定性优异。
[试验例5]保存试验 之五
利用常规方法制备每100mL中含有表5所示的成分和分量的实施例5～9的水性组合物，在－5℃保存1个月后，利用目视对有无结晶析出进行评价。其中，将看不到结晶析出的情况记为○，将看到结晶析出的情况记为×，将结果示于表5。
[表5]
Figure BDA0001319063640000281
如表5所记载的结果所示，即使在-5℃保存1个月，在实施例5～9的水性组合物中也看不到结晶析出。
如以上的试验例5的结果所示，可知在使含有Ripasudil所代表的通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物所代表的β阻断剂的水性组合物中进一步含有L-谷氨酸、牛磺酸、单乙醇胺、ε-氨基己酸、氨丁三醇所代表的氨基化合物时，即使在低温下长期保存时，也不容易析出结晶，保存稳定性优异。
[试验例6]保存试验 之六
在实施例5的水性组合物中，使用0.005g的二丁基羟基甲苯和0.05g的聚山梨酸酯80代替L-谷氨酸，同样制备水性组合物，在-5℃保存。
保存1个月后，利用目视对有无结晶析出进行评价时，没有看到结晶析出。
[试验例7]保存试验(噻吗洛尔的稳定性评价)
利用常规方法制备每100mL中含有表6所示的成分和分量、25℃的pH值为4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5或8.0的水性组合物。其中，各水性组合物的pH值利用盐酸或者氢氧化钠的配合量进行调整。
将所获得的各种pH值的水性组合物在60℃保存1个月，对保存后的噻吗洛尔的分解物量进行测定。其中，使用HPLC装置，作为相对于来自噻吗洛尔及其分解物的峰面积的面积百分率(％)，测定了噻吗洛尔的分解物量。
将结果示于表7。
[表6]
成分 分量
噻吗洛尔马来酸盐 0.684g(以游离体计0.5g)
Ripasudil一盐酸盐二水合物 0.4896g(以游离体计0.4g)
无水磷酸二氢钠 0.4g
甘油 1.69g
浓苯扎氯铵液50 0.004mL
盐酸/氢氧化钠 适量(pH4.0～8.0)
精制水 总量100mL
[表7]
Figure BDA0001319063640000301
如表7所记载的结果所示，可知在含有Ripasudil和噻吗洛尔的水性组合物中，噻吗洛尔在pH6.5以下的环境中是稳定的，随着pH值降低至pH5.5，分解物量变少，另一方面，超过pH6.5时，变得不稳定，随着pH值变大，分解物量增加。
另外，单独含有噻吗洛尔的水性组合物(滴眼剂)的pH值通常被设定在7.0左右(例如，Timoptol滴眼液：参天制药(株)；RYSMON滴眼液：Wakamoto制药(株)；TIMOLATE滴眼液：(株)日本滴眼药研究所等)。然而，可以明确在含有Ripasudil和噻吗洛尔的水性组合物中，从噻吗洛尔的稳定性的观点考虑，优选将pH值设为比其低。
从以上的试验结果可知，通过将含有Ripasudil所代表的通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物的水性组合物的25℃的pH值设为6.5以下，能够使噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物稳定化。
[试验例8]保存试验(Ripasudil的稳定性评价)
与试验例7同样制备每100mL中含有表6所示的成分和分量、25℃的pH值为4.0、4.5、5.0、5.5、6.0或6.5的水性组合物。
将所获得的各种pH值的水性组合物在60℃保存1个月，对保存后的Ripasudil的分解物量进行测定。其中，使用HPLC装置，作为相对于来自Ripasudil及其分解物的峰面积的面积百分率(％)，测定Ripasudil的分解物量。
将结果示于表8。
[表8]
Figure BDA0001319063640000302
根据表8所记载的结果可知，在含有Ripasudil和噻吗洛尔、pH值为6.5以下的水性组合物中，Ripasudil随着pH值变低，分解物量变低。
从以上的试验结果可知，在含有Ripasudil所代表的通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物、pH值为6.5以下的水性组合物中，通过使pH值进一步变低，也能够使通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物稳定化，例如通过将25℃的pH值设为5.5以下(优选5.0以下，更优选4.5以下)，能够同时使两种成分稳定化。
[制造例1～81]
可以利用常规方法制造含有表9～表17所记载的成分和分量(每100mL水性组合物中的量(g))的水性组合物。
[表9]
Figure BDA0001319063640000321
[表10]
Figure BDA0001319063640000331
[表11]
Figure BDA0001319063640000341
[表12]
Figure BDA0001319063640000351
[表13]
Figure BDA0001319063640000361
[表14]
Figure BDA0001319063640000371
[表15]
Figure BDA0001319063640000381
[表16]
Figure BDA0001319063640000391
[表17]
Figure BDA0001319063640000401
[制造例82～162]
在制造例1～81中，可以利用常规方法制造使用同量的4－溴－5－{[(2S)－2－甲基－1，4－二氮杂环庚烷－1－基]磺酰基}异喹啉代替Ripasudil一盐酸盐二水合物的水性组合物，作为制造例82～162的水性组合物。
[制造例163～216]
通过将制造例1～54的水性组合物收纳在聚丙烯制的滴眼剂用容器中，可以利用常规方法制成制造例163～216的医药制剂。
[制造例217～270]
通过将制造例1～54的水性组合物收纳在聚乙烯制的滴眼剂用容器中，可以利用常规方法制成制造例217～270的医药制剂。
产业上的可利用性
根据本发明，能够提供保存稳定性优异的水性组合物和医药制剂，能够适当用于医药品产业等。

Claims (4)

1.β阻断剂在抑制水性组合物的结晶析出中的用途，其特征在于：
所述水性组合物含有Ripasudil或其盐或者Ripasudil一盐酸盐二水合物、和β阻断剂，
在所述水性组合物中，相对于换算为Ripasudil的游离体的1质量份，含有β阻断剂0.02～30质量份，
所述β阻断剂为选自卡替洛尔、噻吗洛尔、尼普地洛和它们的盐中的1种以上。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于：
所述水性组合物被收纳在聚烯烃系树脂制容器中。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于：
所述聚烯烃系树脂为聚丙烯。
4.一种抑制水性组合物变色的方法，其特征在于，包括：
使含有Ripasudil或其盐或者Ripasudil一盐酸盐二水合物的水性组合物中含有β阻断剂的工序，
所述β阻断剂为选自卡替洛尔及其盐中的1种以上，
在所述水性组合物中，相对于将Ripasudil或其盐或者Ripasudil一盐酸盐二水合物换算为其游离体的1质量份，含有卡替洛尔或其盐以游离体换算计为0.5～15质量份。
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