CN107081110B - 一种部分接枝的壳寡糖表面活性剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种部分接枝的壳寡糖表面活性剂及制备方法，涉及化工医药技术领域，先将谷胺酰胺与油酰氯反应生成N‑油酰基谷胺酰胺，再将N‑油酰谷胺酰胺与壳寡糖偶联，得部分接枝的壳寡糖表面活性剂，即部分接枝的N‑（N′‑油酰谷胺酰胺酰）‑壳寡糖表面活性剂。产品为具有生物相容性好、高效、无毒、表面活性可调节的绿色环保的表面活性剂，此类表面活性剂具有良好的成膜性能，性质温和，除了具有一般表面活性剂的特点外，还可用于脂溶性药物缓释微体的构建。

Description

一种部分接枝的壳寡糖表面活性剂及制备方法
技术领域
本发明涉及化工医药技术领域，具体涉及表面活性剂的生产方法。
背景技术
由于表面活性剂具有优异的应用性能，在工业生产和人们的日常生活中具有广泛的应用。一直以来，人们从未停止过对新型表面活性剂的开发和研究。特别是原料来源广泛，生物相容性好，功能独特的表面活性剂的开发一直是研究的热点之一。
壳寡糖又叫壳聚寡糖、低聚壳聚糖，是将壳聚糖经特殊的生物酶技术（也有使用化学降解、微波降解技术的报道）降解得到的一种聚合度在2～20之间寡糖产品，分子量≤3200Da，是水溶性较好、功能作用大、生物活性高的低分子量产品。它具有壳聚糖所没有的较高溶解度，全溶于水，容易被生物体吸收利用等诸多独特的功能，其作用为壳聚糖的14倍。壳寡糖是自然界中唯一带正电荷阳离子碱性氨基低聚糖，是动物性纤维素。目前国内外对壳聚糖改性表面活性剂研究较多，制备的壳聚糖阴离子型、阳离子型和两性型表面活性剂都有报道。例如壳聚糖与不同长度碳链的烷基缩水甘油醚在碱性条件下可合成一系列新型两性表面活性剂；通过壳聚糖接枝环氧丙基十四烷基二甲基氯化铵，再进一步磺化引入磺酸基而合成了一种吸湿性极强的高分子表面活性剂；利用壳聚糖和2,3-环氧丙基三甲基氯化铵反应，可合成羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖阳离子型表面活性剂。另外也有将壳聚糖和有机硅相结合的表面活性剂的报道。
氨基酸是构成蛋白质的基本成分，是构成生命的基元物质。通常氨基酸表面活性剂主要是在氨基酸的氨基上引入长链脂肪酰基，然后中和成盐后可得到相应的表面活性剂。常用的氨基酸有肌氨酸、谷氨酸、丝氨酸、丙氨酸、撷氨酸、亮氨酸等，其中以肌氨酸、谷氨酸最为常用。所用到的脂肪酸分为饱和和不饱和两种，如月桂酸、油酸、椰子油酸、棕榈油酸、硬脂肪酸、辛酸、癸酸等，其中以月桂酸和油酸最为常用。
由于表面活性剂能定向排列于不相容的两相界面，这使得表面活性剂在涉及两相界面的某些特殊性能（比如界面的识别、催化、缓释性能等）方面有着得天独厚的优势。氨基酸表面活性剂对某些物质有一定的特异性作用（如某些金属离子），但成膜性相对较弱，而壳寡糖具有良好的成膜性能，因此如果能将两者的优势结合起来，则可能产生一种功能独特的新型表面活性剂。
发明内容
本发明目的是将两种表面活性剂的优势结合起来，提出的一种可调控表面活性的部分接枝的壳寡糖表面活性剂。
本发明的部分接枝的壳寡糖表面活性剂的分子结构式如下：
其中m=3～6，n=0.5～1.5。
本发明所述部分接枝的壳寡糖表面活性剂的表面活性可调节在于：在溶液中，本发明的表面活性剂随溶液的pH值降低，溶解度越大，从而表面活性也越强，当pH值高于5时，其溶解度显著下降，故可以借助于调节溶液pH值来实现调控表面活性的目的。
本发明产品为一种具有生物相容性好、高效、无毒、表面活性可调节的绿色环保的表面活性剂，此类表面活性剂具有良好的成膜性能，性质温和，除了具有一般表面活性剂的特点外，还可用于脂溶性药物缓释微体的构建，在医药领域应用前景广泛。
本发明的另一目的是提出以上产品的制备方法：首先将谷胺酰胺与油酰氯反应生成N-油酰基谷胺酰胺，然后再将N-油酰谷胺酰胺与壳寡糖偶联，得部分接枝的壳寡糖表面活性剂，即部分接枝的N-（N′-油酰谷胺酰胺酰）-壳寡糖表面活性剂。
本发明的反应式如下：
其中m=3～6，n=0.5～1.5。
本发明的优点是：合成反应简单，收率高，反应可定量。由于第二步反应可用水性缩合试剂EDC（1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐）和NHS（N-羟基琥珀酰亚胺）组合在水中完成，故第一步反应几乎不用分离即可进行第二步反应。这样可实现一锅法反应，大大节约反应时间和成本。
本发明在制备N-酰基谷胺酰胺时有如下方式：
先将谷胺酰胺溶解于水中，然后加入碱液，再滴加油酰氯的有机溶液，在反应体系为0℃和磁力搅拌条件下进行反应制得N-油酰谷胺酰胺。
所述油酰氯的有机溶液为油酰氯的二氧六环溶液。由于酰氯的反应活性较高，反应较彻底，转化率高，产物纯度较高，可直接用于下一步反应。
反应所用的碱优选碳酸钠，这是由于碳酸钠和谷胺酰胺的羧酸作用形成碳酸氢钠，在酰氯反应时起到缚酸剂的作用，反应不必另外再加碱，从而简化了工艺。
进一步地，本发明将N-酰基谷胺酰胺的pH值调至中性后与壳寡糖、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合进行反应，生成部分接枝的N-（N′-油酰谷胺酰胺酰）-壳寡糖表面活性剂粗品。由于反应体系为水相的体系，采用水溶性的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为缩合剂，可使反应在一锅中完成，省去了中间物分离的麻烦。
通过以上工艺取得部分接枝的N-（N′-油酰谷胺酰胺酰）-壳寡糖表面活性剂粗品，还可以采用以下方法取得精品：将部分接枝的N-（N′-油酰谷胺酰胺酰）-壳寡糖表面活性剂粗品溶于0.2M酸溶液，用10%NaOH调节溶液pH至中性而沉淀析出，再用乙醇反复抽提，得部分接枝的壳寡糖表面活性剂，即部分接枝的N-（N′-油酰谷胺酰胺酰）-壳寡糖表面活性剂精品。
附图说明
图1为部分接枝的N-（N′-油酰谷胺酰胺酰）-壳寡糖表面活性剂红外谱图。
具体实施方式
（1）在装有搅拌磁子的圆底烧瓶内加入0.146g（1.0mmol）谷胺酰胺，加适量水溶解后，加入0.152g（1.1mmol）的碳酸钠，滴加含0.331g（1.1mmol）油酰氯的二氧六环溶液，冰水浴，搅拌，使之反应完全，得到N-油酰谷胺酰胺溶液。
（2）以3N盐酸调节N-油酰谷胺酰胺溶液的pH为中性，加入0.64g壳寡糖、0.23gEDAC（1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐），在0℃至室温下反应24h，得到部分接枝的N-（N′-油酰谷胺酰胺酰）-壳寡糖的反应溶液。
（3）将反应溶液离心得到部分接枝的N-（N′-油酰谷胺酰胺酰）-壳寡糖粗品溶于0.2M酸溶液，调节溶液pH至中性而沉淀析出，再用乙醇反复抽提，干燥，得N-（N′-油酰谷胺酰胺酰）-壳寡糖精品。
（4）此法所制备的部分接枝的N-（N′-油酰谷胺酰胺酰）-壳寡糖红外谱图，如图1所示。
在图1中于3419cm-1附近的宽峰主要为壳寡糖上羟基上O-H、氨基(及酰胺基) 上N-H伸缩振动峰，2926 cm-1~2856 cm-1处分别显出甲基 及亚甲基上C-H键的伸缩振动峰值，故确认了长链烷烃结构的存在；1661cm-1处吸收是主要是羰基的伸缩振动峰。可见采用本方法取得了N-（N′-油酰谷胺酰胺酰）-壳寡糖。
（5）目标化合物在不同pH溶液中表面张力测定：
将部分接枝的N-（N′-油酰谷胺酰胺酰）-壳寡糖溶于一定量酸性水溶液（如0.2M醋酸，用10%NaOH调节pH）中，超声0.5小时，高速离心（转速：12000r/min），取上清液测定表面张力（悬滴法）见下表：
表1 不同pH水溶液的表面张力
溶液pH值 表面张力 10<sup>-3</sup>N·m<sup>-1</sup>
2.5 28.7
3.4 30.9
4..3 33.5
5..5 39.4
6..5 44.3
由上表可见，随着溶液的pH值降低，部分接枝的N-（N′-油酰谷胺酰胺酰）-壳寡糖的表面张力表现出明显的下降，并且，当pH值高于5时，其溶解度显著下降，故可以借助于调节溶液pH值来实现调控表面活性的目的。
（6）应用举例：
本发明可用于新型的药物控制释放传输系统（如聚乳酸（PLA）微球载药系统）的制备，方法如下。
将一定量的药物（如非洛地平等）和100 mg PLA溶于5 mL氯仿中，形成溶液；然后加入装有50 mL ，pH值为4.5的部分接枝的N-（N′-油酰谷胺酰胺酰）-壳寡糖溶液的100 mL烧杯中；之后再用细胞粉碎仪超声乳化（900 W）6 min形成水包油乳液；常温下磁力搅拌8 h使氯仿完全挥发形成PLA微球的悬浮液。用25,000 rpm的速度离心微球的悬浮液45 min收集PLA微球。然后用蒸馏水重新分散微球、离心、悬浮3次除去剩余的BASDE以及未包封进去的药物。最后对微球进行冷冻干燥得到干燥的PLA微球并将其保存在4 ℃的条件下备用。此法所制备微球的粒径在100nm～2000nm。

Claims (6)

1.一种部分接枝的壳寡糖表面活性剂，分子结构式如下：
其中m=3～6，n=0.5～1.5。
2.如权利要求1所述部分接枝的壳寡糖表面活性剂的制备方法，其特征在于：首先将谷胺酰胺与油酰氯反应生成N-油酰基谷胺酰胺，然后再将N-油酰基谷胺酰胺的pH值调至中性后与壳寡糖、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合进行反应，生成部分接枝的壳寡糖表面活性剂粗品。
3.根据权利要求2所述部分接枝的壳寡糖表面活性剂的制备方法，其特征在于：先将谷胺酰胺溶解于水中，然后加入碱液，再滴加油酰氯的有机溶液，在反应体系为0℃和磁搅拌条件下进行反应制得N-油酰基谷胺酰胺。
4.根据权利要求3所述部分接枝的壳寡糖表面活性剂的制备方法，其特征在于：所述油酰氯的有机溶液为油酰氯的二氧六环溶液。
5.根据权利要求3所述部分接枝的壳寡糖表面活性剂的制备方法，其特征在于：所述碱为碳酸钠。
6.根据权利要求2所述部分接枝的壳寡糖表面活性剂的制备方法，其特征在于：将部分接枝的壳寡糖表面活性剂粗品溶于0.2M醋酸溶液，用10%NaOH溶液调节溶液pH至中性而沉淀析出，再用乙醇反复抽提，得部分接枝的壳寡糖表面活性剂。
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