CN107073174A - 软组织修复用基质及其制造方法 - Google Patents

软组织修复用基质及其制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107073174A
CN107073174A CN201480082110.5A CN201480082110A CN107073174A CN 107073174 A CN107073174 A CN 107073174A CN 201480082110 A CN201480082110 A CN 201480082110A CN 107073174 A CN107073174 A CN 107073174A
Authority
CN
China
Prior art keywords
collagen
soft tissue
manufacture method
tissue repair
mentioned
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480082110.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107073174B (zh
Inventor
金基洙
柳志喆
吕世根
崔相范
高畅权
徐东三
张晶皓
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shilong Technology Co ltd
Shiyuan Construction Co ltd
Original Assignee
Sewon Cellontech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sewon Cellontech Co Ltd filed Critical Sewon Cellontech Co Ltd
Publication of CN107073174A publication Critical patent/CN107073174A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107073174B publication Critical patent/CN107073174B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/08—Muscles; Tendons; Ligaments
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/24—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/10—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of tendons or ligaments
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rehabilitation Therapy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Abstract

本发明涉及一种软组织修复用基质及其制造方法。本发明包括：利用生物相容性中性胶原蛋白在构成双层膜的一侧面制造出薄片剂型吸收层(11)的步骤；通过混合胶原蛋白和水溶性聚合物以及天然物质在双层膜的另一侧面制造出薄膜剂型支撑层(12)的步骤；以及通过对吸收层(11)和支撑层(12)进行结合而制造出能够适用于人体以及其他哺乳动物的软组织损伤的治疗或受损软组织修复的双层膜构造的软组织修复用基质(10)的步骤。如上所述结构的本发明适用于肌键及韧带、旋转套等软组织损伤的治疗或受损软组织的修复，能够大幅度地提升产品的品质和可靠性，满足使用者即消费者们的多种需求，从而为消费者留下良好的印象。

Description

软组织修复用基质及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种生物相容性软组织修复用基质及其制造方法，尤其是一种适用于肌键及韧带、旋转套等软组织损伤的治疗或受损软组织的修复，能够大幅度地提升产品的品质和可靠性，满足使用者即消费者们的多种需求，从而为消费者留下良好的印象。
背景技术
众所周知，作为软组织之一的肌腱及韧带、旋转套是一种用于将肌肉连接到骨骼或将骨骼连接到骨骼中的强有力的纤维，但上述部位可能会因为多种原因而出现破裂、断裂或从骨骼分离的现象。通常，对松弛软组织的直接性外伤、因为年龄增加而造成的软组织弱化、偏心荷载(eccentric loading)、重复相同动作、运动过多和/或压力或活动的增加等都有可能诱发或导致如上所述的软组织损伤。如上所述的急性损伤会伴随长期性的疼痛，且可能成为阻碍自由运动的重要因素。
在解剖学方面，属于软组织的肩关节的旋转套、膝关节的十字韧带及侧韧带髌腱、脚腕关节的跟腱和内侧及外侧韧带、手部手指骨的伸指肌腱或屈肌腱、四头肌腱和腿后腱(hamstring)等是我们的身体中最容易发生损伤的肌腱和韧带部位。
作为软组织之一的肌腱和韧带以及旋转套损伤的另一特征在于，尤其是老年人伴随着年龄的增加而会在肌腱和韧带内部发生退行性变化，从而即使是在受到轻微冲击或无外伤的情况下也有可能发生肌腱破裂或韧带破裂等现象。
最近的研究结果指出，在50岁以后发生旋转套破裂的可能性会急剧增加，通常是在发生非全层破裂之后再发展或恶化成全层破裂，非全层破裂患者中的50％会发展成全层破裂，此外在60岁至70岁人群中会有50％、而在80岁至90岁人群中会有80％出现旋转套破裂现象。
因为血液供应较少且在受损时可用于组织再生的细胞不足，所以肌腱及韧带和旋转套的治愈过程的速度通常低于其他软组织。此外，肌腱附着到骨骼的部位是具有不同物性的解剖学组织相互连接的部位，需要经历从肌腱的非钙化纤维软骨到钙化纤维软骨的复杂的过渡过程如上所述，肌腱和韧带以及旋转套具有相比其他组织非常复杂和多样化的组织学及生物力学特性，肌腱和骨骼的结合部位损伤后的治疗过程与肌腱单独损伤或骨骼单独损伤后的治疗过程完全不同，很难预测其治疗结果且在治疗时也需要更长的时间。
发生肌腱破裂、肌腱断裂或从骨骼分离的最常见的部位包括，四头肌(quadricep)(一组四块肌肉：股外侧肌、股内侧肌、股中间肌以及股直肌)(上述肌肉在膑骨(膝盖骨)的正上方形成髌腱)；跟腱(Achilles)(位于脚后跟正上方的脚步后侧(后方)部分，跟腱用于将小腿肌肉(腓肠肌)附着到脚步的脚后跟(跟骨))；旋转套(rotator cuff)(由位于肩部的四块肌肉(冈上肌(最容易破裂的肌腱)、冈下肌、小圆肌以及肩胛下肌)构成)；手臂的二头肌(biceps)(起到手肘的屈肌作用，二头肌的破裂分为近端(较近)型和远端(较远)型)；以及手部的屈肌腱如屈指浅肌以及屈指深肌。发生韧带破裂、韧带断裂或从骨骼分离的最常见的部位包括，前交叉韧带(ACL)、后交叉韧带(PCL)以及内侧副韧带(MCL)。对于几乎所有的肌腱及韧带损伤，都会伴随相当程度的疼痛(急性或慢性)、运动受限以及关节疾病或四肢衰弱现象。对于已发生破裂或分离的肌腱/韧带，为了将肌腱或韧带固定到原有的骨骼中或为了对患病肌腱/韧带的破裂或断裂端部进行重新连接，最为普遍的是采取手术治疗过程。
除此之外的其他常见的肌腱/韧带损伤治疗方法包括，休息、冰敷、非甾体抗炎药(NSAID)、皮质类固醇注射、热疗以及超声波。但是，虽然对上述损伤进行了几十年的研究并越发地关注其临床治疗过程，但其临床治疗成果仍然无法预测。
关于跟腱损伤，运动员以及非运动员在任何年龄段都有发生损伤的风险，而大多数损伤通常发生在30岁至50岁的男性人群([Boyden,E.,et al.,Clin Orthop,317:150-158(1995)]；[Hattrup,S.and Johnson,K,Foot and Ankle,6:34-38(1985)]；[Jozsa,L.,et al.,Acta Orthop Scandinavica,60:469-471(1989)])。从事脚腕及脚部受力的工作的人群以及平时缺乏锻炼只有在周末偶尔参加体育活动的“周末战士(weekend warrior)”人群患上跟腱炎及跟腱病变的可能性比较高。
关于旋转套损伤，虽然目前的外科设备以及技术取得了长足的进步，但目前的技术仍然难以实现长久的修复效果，部分研究甚至指出其失败率高达94％。肌腱修复的失败，有可能导致受损肌腱的治愈不良以及受损肌腱与骨骼的附着不良问题。
在很多韧带重建治疗过程中，必须实现韧带与骨骼之间的坚固附着效果。为了使韧带置换治疗取得成功，例如在前交叉韧带的重建治疗中为了实现骨骼和肌腱之间的生物学性附着效果，要求肌腱移植片被固定到骨隧道(tunnel)内部以及骨骼向肌腱内部的进行性向内生长(ingrowth)。通过组织学以及生物机械方面的研究可以发现，为了实现骨骼内生长、肌腱-骨骼附着、骨矿化(mineralization)以及肌腱和骨骼之间的较好的胶原蛋白-纤维连续性，在将肌腱移植片移植到骨骼之后通常需要6周至12周的时间(参阅[RodeoS.A.et al.,Tendon-Healing in a Bone Tunnel,75(12):1795-1803(1993)])。
因此，为了改善手术修复或其他非手术治疗相关的治愈反应，迫切需要开发出多种不同的肌腱/韧带损伤治疗用的新的组合物以及新的方法。
目前为了软组织的修复及再生而采取的手术治疗中，最大的问题就在于可移植材料过于稀缺。目前大多数用于软组织重建的治疗剂通常为使用自体移植(autograft)和同种异体移植(allograft)的方法，但是在如上所述的移植手术中所需要的材料是人体或动物的肌腱、韧带，其材料供应收到非常大的限制。
而且在采取自体移植(autograft)的方法时，会伴随采集部位疼痛强烈、恢复期间较长等问题。
此外在采取同种异体移植(allograft)的方法时，会伴随灭菌所导致的移植脏器的弱化、免疫排斥反应、肝炎或艾滋病(AIDS)的感染风险等致命缺点。
为了解决上述问题，最近作为软组织损伤的手术疗法，经常尝试使用能够为软组织的再生提供帮助的生物相容性物质的移植方法。
生物相容性物质是指在移植到人体体内时不会出现排斥反应的物质，人们正在积极尝试能够利用生物相容性物质将损伤的组织以及脏器取代或再生成为正常组织的方法，因此对能够移植到体内的生物相容性物质的关注度也在不断提高。人体在将其他物质移植到身体体内时会出现排斥反应。基于上述原因，很难将其他物质移植到损伤部位，所以，开发出移植到体内时不会出现排斥反应的生物相容性物质，就能够为外科医学的发展做出巨大的贡献。
目前，被插入到体内使用的移植用医疗器械是使用人工材料和天然材料制成。
人工材料是指其自身没有生命力的物质，包括由在插入到体内并与周边组织发生接触时不会出现排斥反应的金属、无机物、陶瓷、合成高分子等制成的材料。
作为天然材料，已经开发出了如胶原蛋白、玻尿酸、壳聚糖、纤维蛋白等多种物质并得到了产品化。
在天然材料中最常使用的物质是胶原蛋白，胶原蛋白为结构蛋白质成分，构成如真皮(dermis)、肌腱/韧带(tendon/ligament)、血管等软组织和骨骼、软骨等硬组织，对于哺乳类来讲约占所有蛋白质的1/3左右。
目前已知的胶原蛋白的形态有20多种，其中构成皮肤或肌腱/韧带、骨骼等的I型胶原蛋白约占所有胶原蛋白的90％左右。
胶原蛋白的结构是分为3条且分子量(molecular weight)达到300,000道尔顿(Dalton)(每条约为100,000道尔顿左右)的蛋白质，由氨基酸中的最小单位(分子量最小的)即甘氨酸(Glycine)反复(-G X Y-甘氨酸不断反复而X、Y变化的结构)连接构成。因此，在构成胶原蛋白的氨基酸中甘氨酸占1/3。此外非常特殊的是，胶原蛋白中包含约10％左右的名为羟基脯氨酸(Hydroxyproline)的氨基酸，上述氨基酸能够被适用于胶原蛋白的定量分析方法。
目前使用胶原蛋白作为医疗用目的的领域包括止血剂、创口敷料、人造血管、皱纹改善等，其中作为止血剂，在最初于1974年从小牛皮肤中提取出粉末状的名为Aviten的产品以来，知道目前为止仍然在广泛使用。
虽然根据其制造方法各有优劣，但是使用纯胶原蛋白制成的产品因为其物性(抗张强度，tensile strength)较弱而难以顺利适用于需要进行缝合的手术，但在产品的安全性和纯度方面可以说是非常优秀的产品。因为胶原蛋白的抗张强度或撕裂强度相对于其他高分子较弱，所以有很多产品会与其他物质(GAG)或合成高分子(生物相容性合成聚合物(biocompatible synthetic polymer)、PGA/PLA等)、水溶性聚合物(PVA,PVP)、天然物质(藻朊酸盐、京尼平)等混合使用。
如上所述的胶原蛋白具有抗原性低/生物相容性及生物吸收性高/引导细胞的附着、生长及分化/凝固血液/止血效果/与其他高分子的相容性等优点。
但是，同时具有物性特性以及保持体积的特性不足且纯胶原蛋白的成本较高等缺点。
为了解决上述胶原蛋白的缺点，能够对从生物相容性水溶性聚合物即聚乙烯醇(Poly vinyl alcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(Poly vinyl pyrrolidone)、聚乙二醇(Polyethylene glycol)中选择的一种与从天然物质即藻朊酸盐(Alginate)、京尼平(Genipin)中选择的一种进行混合，从而对胶原蛋白的较弱的物性进行弥补，开发出具有再生所需的充分分解期间的治疗物质，最终制造出软组织的修复及再生效果卓越的生物相容性薄膜剂型。
此外在韩国国内针对具有上述问题和副作用的软组织再生(用于替代损伤旋转套及肌腱、韧带的替代材料或补充材料相关的研究)用医疗器械的开发领域，相对于各类活动和研究非常活跃的外国，其韩国国内企业对替代材料的研究目前仍处于初期阶段，其研究成果也非常匮乏。
因为上述种种原因，目前用于软组织再生的治疗剂会导致很多副作用出现且大多数依赖于进口产品，从而导致极高的保险费用且材料供应受到限制。
先行技术文献
(专利文献1)大韩民国注册专利公报第1053792号(2011.07.28)(生物相容性基质及其用途)
专利内容
本发明的目的在于解决上述现有技术中的诸多问题，通过自主开发和韩国国内生产解决目前适用于软组织中的移植产品所存在的材料的受限性以及因为国外生产而导致的极高的保险费用等问题，其第1目的在于开发出一种通过结合能够为组织的再生提供帮助的胶原蛋白吸收层以及由能够防止粘连且能够对其分解性进行调节的生物相容性胶原蛋白和水溶性聚合物混合制成的支撑层而构成的双层膜结构的软组织治疗剂；其第2目的在于开发出一种通过在双层膜中的一侧表面形成利用中性胶原蛋白的吸收层，从而促进抗生剂及组织再生剂或治疗剂的吸收并借此实现比体内移植手术更快的再生及治疗效果的剂型；其第3目的在于开发出一种通过混合生物相容性胶原蛋白和水溶性聚合物而制造出薄膜剂型并借此实现具有与中性胶原蛋白表面的吸收层不同性质的支撑体表面，从而在移植到体内时能够防止与其他组织或器官的粘连并防止非治疗组织的其他组织的再生现象，与此同时还能够对其分解性进行调节的双层膜结构的剂型；其第4目的在于解决仅使用胶原蛋白制造出的剂型中所存在的问题即因为其较低的抗张强度和缝合强度而无法在手术中使用的问题；其第5目的在于解决因为使用自体移植或同种异体移植或国外企业的产品而导致的极高的保险费用和材料供应受限性问题；其第6目的在于开发出一种通过经由体内移植插入的软组织再生用移植剂型的自然分解而无需经历用于去除移植剂型的第2次手术过程的剂型；其第7目的在于通过开发出能够更加容易且高效地完成手术的剂型以及韩国国内生产而实现流畅的移植材料供应，实现对软组织中旋转套损伤的诱因即非全层破裂的早期治疗，从而解决非全层破裂发展成全层破裂的问题。本发明的第8目的在于提供一种通过改善目前已申请的专利中通过胶原蛋白和水溶性聚合物的结合而用于再生治疗目的的物质所具有的限制(并非作为组织再生用的直接性物质而是仅作为培养构成组织的细胞的支撑体使用)，解决仅作为单纯的皮肤创口治疗用敷料而使用的由单一层构成的物质中所存在的问题，从而开发出能够直接移植到软组织中的生物相容性软组织修复及再生物质的软组织修复用基质及其制造方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种软组织修复用基质的制造方法，其特征在于，包括：利用生物相容性中性胶原蛋白在构成双层膜的一侧面制造出薄片剂型吸收层的步骤；通过混合胶原蛋白和水溶性聚合物以及天然物质在双层膜的另一侧面制造出薄膜剂型支撑层的步骤；以及通过对吸收层和支撑层进行结合而制造出能够适用于人体以及其他哺乳动物的软组织损伤的治疗或受损软组织修复的双层膜构造的软组织修复用基质的步骤。
此外，本发明还提供一种通过由上述各步骤组成的制造方法制造出的软组织修复用基质。
如上所述，本发明能够提供一种由利用中性胶原蛋白的吸收层和通过混合胶原蛋白和生物相容性水溶性聚合物而能够防止与其他组织的粘连并对其分解性进行调节的支撑层构成的双层膜结构的软组织修复用组合物。
本发明能够通过如上所述的技术构成制造出由利用生物相容性物质即中性胶原蛋白的吸收层和混合生物相容性物质即胶原蛋白以及水溶性聚合物的支撑层构成的双层膜结构的基质组合物，能够以可移植到缺损软组织中的形态实现组织的修复并有效引导组织的再生，从而能够降低人体以及其他哺乳动物的手术相关负担并有效引导软组织的修复及再生。
同时，本发明能够通过在上述非全层破裂阶段的预防性及早期性治疗方法，预防其发展到软组织的全层破裂阶段。
下面，将结合附图对用于实现上述效果的适用本发明的较佳实施例进行详细说明。
附图说明
图1是适用于本发明的软组织修复用基质的结构图。
图2是适用于本发明的伽马交联用亚克力模盒的示意图。
图3是适用于本发明的伽马交联用亚克力模盒的照片。
图4是适用于本发明的在伽马交联后凝胶化的胶原蛋白和水溶性聚合物的混合物照片。
图5是适用于本发明的吸收层和支撑层结合之后自然干燥的基质剂型照片。
【符号说明】
10：软组织修复用基质
11：吸收层
12：支撑层
具体实施方式
适用于本发明的软组织修复用基质及其制造方法如图1至图5所示。
下面在对本发明进行说明的过程中，如果认为对相关的公知功能或构成的具体说明可能会导致本发明的要旨变得不清晰，则将省略其相关的详细说明。
此外，后续使用的术语是根据在本发明中的功能而设定的术语，可能会根据生产者的意图或惯例而有所不同，因此应以本说明书中的整体内容为基础做出定义。
首先，本发明提供一种软组织修复用基质的制造方法，其特征在于，包括：利用生物相容性中性胶原蛋白在构成双层膜的一侧面制造出薄片剂型吸收层11的步骤；以及通过混合胶原蛋白和水溶性聚合物以及天然物质在双层膜的另一侧面制造出薄膜剂型支撑层12的步骤；通过对吸收层11和支撑层12进行结合而制造出能够适用于人体以及其他哺乳动物的软组织损伤的治疗或受损软组织修复的双层膜构造的软组织修复用基质10的步骤。
其中，上述制造出吸收层11的步骤包括：利用高浓度胶原蛋白制造出中性胶原蛋白的步骤；利用交联剂对中性胶原蛋白进行凝胶化的步骤；通过对凝胶化的中性胶原蛋白进行冻结干燥而制造成薄片剂型的步骤；对冻结干燥的薄片剂型的胶原蛋白进行DHT(干热交联，dehydrothermal)处理的步骤；以及通过对经过DHT处理的薄片进行压缩而制造成一定厚度的步骤。
此外，本发明在利用纯净水将上述中性胶原蛋白溶液制造成浓度为0.5～8.0％(w/w)的溶液之后，再利用NaOH制造出pH为7.0的中性胶原蛋白半成品。
其中，如果上述浓度低于0.5％，则会因为相对于胶原蛋白的水分含量过高而导致冻结干燥时的干燥剂型易于龟裂，从而难以维持其薄片形态；而如果上述浓度高于8％，则会因为胶原蛋白过高的浓度而导致其粘度过高，从而难以完成为了冻结干燥的分注操作。所以，在本发明中将上述浓度控制在0.5～8.0％(w/w)为宜。
此外，在本发明中利用搅拌机在4℃以下的反应罐中对上述中性胶原蛋白进行80分钟以上的搅拌处理为宜。
此外，在本发明中向上述中性胶原蛋白溶液投入戊二醛溶液(GlutaraldehydeSolution)使其胶原蛋白实现交联结合处理为宜。
其中，上述交联剂(戊二醛，Glutaraldehyde)的含量为小于每1g胶原蛋白0.4ml(50％戊二醛)为宜。这是因为当上述交联剂的含量大于每1g胶原蛋白0.4ml(50％戊二醛)时，会超出生物相容性的适当浓度，所以使用0.4ml(50％戊二醛)以下为宜。
此外，在本发明中对上述含有交联剂的半成品进行交联结合处理时，在冷藏温度下进行2小时以上的交联结合处理为宜。这是因为当搅拌处理的时间小于2小时时，交联剂只能使得中性胶原蛋白溶液中的一部分发生交联而形成有小块存在的交联形态，所以进行2小时以上的交联结合处理为宜。
接下来，将162～198g适用于本发明的上述经过交联结合处理的半成品溶液分注到230×230mm的方形盘(Square Dish)中，然后在冷藏温度下进行24小时以上的反应之后再在常温下通过4小时以上的凝胶化实现交联结合。其中，在本发明中只有在上述所给出的温度条件下进行一定时间以上的反应，才能够实现能够作为吸收层使用的中性胶原蛋白溶液的交联反应，从而进一步实现薄片剂型的制造。
此外，在适用于本发明的上述对对冻结干燥的薄片剂型的胶原蛋白进行DHT(干热交联，dehydrothermal)处理的步骤，首先通过利用干热干燥机在超低温温度下对冻结干燥的片状剂型进行4小时以上的真空冻结干燥处理而制造出海绵形态的薄片，接下来通过对海绵形态的薄片进行压缩而制造出冻结干燥的薄片。其中，在本发明中的处理时间如果小于4小时则DHT将不够完全。
此外，在适用于本发明的上述制造出支撑层12的步骤包括：对胶原蛋白和水溶性聚合物以及天然物质进行溶解和混合的步骤；以及对混合的胶原蛋白进行交联处理的步骤。
其中，在本发明中为了确保制备上述胶原蛋白时的无菌性，首先利用0.22um的过滤器对5mg/mL以下的胶原蛋白进行灭菌处理并通过无菌操作对胶原蛋白进行浓缩，而用于进行过滤的浓度条件即胶原蛋白的浓缩使用5～100mg/mL的浓度范围。
此外，在本发明中的上述溶解和混合的步骤中，关于胶原蛋白，将灭菌制造出的生物胶原蛋白粉末以0.5～2％(w/v)的比例混合到pH为3.0～4.0之间的0.1M HCl溶液中并进行24小时以上的搅拌处理，而关于水溶性聚合物，则将其以3～10％(w/v)的比例溶解到30℃以上的水中之后进行使用。
此外，适用于本发明的上述胶原蛋白在混合物中的含量比例为0.3～1.0％(w/v)，而水溶性聚合物在混合物中的含量比例为0.9～2.5％(w/v)。
此外，适用于本发明的上述水溶性聚合物物质使用从聚乙烯醇(Poly vinylalcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(Poly vinyl pyrrolidone)、聚乙二醇(Polyethylene glycol)中选择的一种或两种以上物质的混合物。
其中，上述胶原蛋白与水溶性聚合物以1:7、1:3、7:9的比例混合制造出混合液为宜，如果在整个比例关系中胶原蛋白的含量小于1:7则无法起到作为修复及再生治疗剂的功能，而如果水溶性聚合物的比例大于7:9则可能会因为作为生物材料无法实现自然分解而导致分解性能方面的问题。
此外，在本发明中是将上述混合液注入到模盒中并利用减压器去除气泡之后密封，然后再进行伽马交联处理。
尤其是作为上述交联方法使用物理交联(UV交联、伽马辐照交联)或化学交联(三偏磷酸钠，Sodiumtrimetaphosphate)法进行交联处理为宜。
其中，上述伽马辐照量为5～40kGy为宜。这是因为当辐照量小于5kGy时无法实现支撑层的凝胶化，而当辐照量大于40kGy时会在支撑层的凝胶化过程中因为较高的辐照量而导致凝胶剂型收缩的问题，所以上述伽马辐照量为5～40kGy为宜。
此外，适用于本发明的上述天然物质使用藻朊酸盐(Alginate)为宜。
此外，在本发明中使用上述生物胶原蛋白粉末制造出1.0％(w/v)的酸性胶原蛋白，并制造出3.0％(w/v)的水溶性聚合物水溶液，然后以整体重量中胶原蛋白含量为0.3～0.7％(w/v)的比例对两种水溶液进行混合，接下来在以水溶性聚合物的含量为0.9～2.5％(w/v)的比例制造出混合液之后，利用伽马辐照量为5～40kGy的伽马交联处理制造出无害的薄膜剂型的支撑层。
最后，本发明还提供一种通过上述制造方法制造出的软组织修复用基质。
此外，在本发明中适用上述构成部时，能够进行多种变形并采取多种不同的形态。
此外，本发明应理解为并不限定于上面的说明中所提及的特定的形态，而应理解为包含在所附的权利要求书中所定义的本发明的精神和范围内的所有变形物和均等物以及替代物。
下面，将对如上所述结构的适用本发明的软组织修复用基质及其制造方法的实施例进行详细说明。
首先，本发明是用于肌键及韧带、旋转套等软组织损伤的治疗或受损软组织的修复。
为此，适用本发明的具体实施例如下所述。
(实施例1-吸收层的制造方法)
将高浓度胶原蛋白制造成0.5～8.0％(w/w)的中性胶原蛋白并借此制造出能够适用于人体内的无害薄片剂型的吸收层的方法。上述发明中的片状剂型使用胶原蛋白含量为2,4％(w/w)的胶原蛋白，并使用交联剂(戊二醛，Glutaraldehyde)含量为每1g胶原蛋白0.4ml(50％戊二醛)以下的交联剂。此外，吸收层的最佳厚度为压缩到0.4～0.6mm之后使用。当胶原蛋白的含量小于2％时，会导致经过干燥处理的片状剂型的形态易于破碎且难以维持其形态的问题，而当含量大于4％时，则会在将经过干燥处理的片状剂型与支撑层结合之后因为其柔韧性不足而导致受力时易于破碎的问题。关于交联剂，当交联剂的含量大于每1g胶原蛋白0.4ml时，因为会超出生物相容性的适当浓度而使用0.4ml(50％戊二醛)以下的浓度。此外关于片状剂型的厚度，因为在本发明的目的即用于软组织修复及再生的手术过程中经常需要对损伤部位进行包裹，当厚度小于0.4mm(50％戊二醛)时将导致强度过小的问题，而厚度大于0.6mm的基质的剂型会造成手术过程中的诸多不便，因此并不符合本发明的目的。
-胶原蛋白的含量为2,4％的中性胶原蛋白吸收层的制造
1)首先利用纯净水将5％以上的高浓度生物胶原蛋白溶液制造成2,4％(w/w)浓度的胶原蛋白溶液，然后再利用NaOH制造出pH为7.0的半成品。关于所设定的浓度，其原因如上所述。因为在pH不为7.0的酸性或碱性情况下注入到身体内部时可能会导致一些问题出现，所以在片状剂型的制造中使用中性胶原蛋白。
2)在反应罐中以4℃以下的温度条件对所制造出的中性胶原蛋白半成品进行80分钟以上的搅拌处理。如果不搅拌一定时间以上，则可能会导致从高浓度稀释到低浓度的中性胶原蛋白无法形成均匀的溶液而形成小块的问题发生。
3)在混合后的胶原蛋白溶液中，按照每1g胶原蛋白0.4ml(50％戊二醛)的浓度混合作为交联剂的戊二醛溶液(Glutaraldehyde Solution)，并在4℃以下的温度条件下进行2小时以上的搅拌处理。在上述交联结合处理中，应在冷藏温度下进行2小时以上的交联结合处理。当搅拌处理的时间小于2小时时，交联剂只能使得中性胶原蛋白溶液中的一部分发生交联而形成有小块存在的交联形态。
4)将上述混合交联剂之后的每162～198g中性胶原蛋白分注到230×230mm的方形盘(Square Dish)中，然后在4℃下进行72小时以上的反应之后再在25℃下进行8小时以上的凝胶化反应。其中，只有在上述所给出的温度条件下进行一定时间以上的反应，才能够实现能够作为吸收层使用的中性胶原蛋白溶液的交联反应，从而进一步实现薄片剂型的制造。
5)在对凝胶化的中性胶原蛋白半成品进行冻结之后,利用冻结干燥机进行真空冻结干燥处理。如果在未对凝胶化的半成品进行冻结的情况下进行真空冻结干燥处理，则在干燥的片状剂型的表面将出现很多龟裂现象。
6)利用干热干燥机在110℃～140℃条件下对冻结干燥的片状剂型进行4小时以上的DHT处理。当温度低于110℃或处理时间小于4小时时可能会导致DHT不完全的问题。此外，当温度高于140℃时可能会导致片状剂型烧灼的问题。
7)利用压缩机将上述片状剂型压缩到0.4～0.6mm的一定的厚度。关于片状剂型的厚度，因为在本发明的目的即用于软组织修复及再生的手术过程中经常需要对损伤部位进行包裹，当厚度小于0.4mm时将导致强度过小的问题，而厚度大于0.6mm的基质的剂型会造成手术过程中的诸多不便，因此并不符合使用目的。
(实施例2-制造支撑层之后通过与吸收层的结合而制造出双层膜基质的方法)
使用无菌生物胶原蛋白粉末制造出1.0％(w/v)的酸性胶原蛋白，并制造出3.0％(w/v)的水溶性聚合物水溶液，然后以整体重量中胶原蛋白含量为0.3～0.7％(w/v)的比例对两种水溶液进行混合使用，接下来在以水溶性聚合物的含量为0.9～2.5％(w/v)的比例制造出混合液。在此过程中，如果胶原蛋白的含量小于0.3％，则作为本发明的目的即组织修复及再生用医疗器械的胶原蛋白含量过低，而如果胶原蛋白的含量大于0.7％，则在支撑体的制造过程中会导致很难实现凝胶化的问题。此外，如果水溶性聚合物的含量小于0.9％，则可能会难以维持支撑层的形态以及物理特性即抗张强度，而如果睡醒聚合物的含量大于2.5％，则可能会因为过大的水溶性聚合物的含量而导致分解性能方面的问题。在按照上述比例对胶原蛋白和水溶性聚合物进行混合之后，利用伽马辐照量为5～40kGy的伽马交联处理，制造出可适用于人体内部且无害的薄膜剂型支撑层的方法。此时所使用的最佳的伽马辐照量为5～40kGy。此时关于最适当的伽马辐照量的设定，在5kGy以下的辐照量下会因为其辐照量过小而导致无法实现交联并进而无法实现凝胶化的问题，而在40kGy以上的辐照量下会因为其辐照量过大而导致在进行交联处理的过程中凝胶收缩的问题以及在凝胶化的剂型的干燥过程中形态被破坏的问题，所以将如上所述的5～40kGy设定成了适当的辐照量。
1)将无菌生物胶原蛋白粉末以0.5～2％(w/v)的比例混合到pH为3.0～4.0之间的0.1M HCl溶液中并进行24小时以上的搅拌处理，然后利用30℃以上的水以3～10％(w/v)的比例对从聚乙烯醇(Poly vinyl alcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(Poly vinyl pyrrolidone)、聚乙二醇(Polyethylene glycol)中选择的一种水溶性聚合物进行2小时以上的溶解处理。在此过程中对胶原蛋白进行溶解时，pH小于3.0的酸性属于强酸性，作为注入到身体内部的产品可能会导致一些问题出现，而在pH大于4.0的条件下可能会导致胶原蛋白粉末无法充分溶解的问题。此外，水溶性聚合物在30℃以下的温度条件下也不易发生溶解。
2)对上述构成的生物相容性水溶液以整体重量中胶原蛋白含量为0.3～0.7％(w/v)、水溶性聚合物的含量为0.9～2.5％(w/v)的比例进行混合之后，进行24小时以上的搅拌处理。在此过程中，如果胶原蛋白的含量小于0.3％，则作为本发明的目的即组织修复及再生用医疗器械的胶原蛋白含量过低，而如果胶原蛋白的含量大于0.7％，则在支撑体的制造过程中会导致很难实现凝胶化的问题。此外，如果水溶性聚合物的含量小于0.9％，则可能会难以维持支撑层的形态以及物理特性即抗张强度，而如果睡醒聚合物的含量大于2.5％，则可能会因为过大的水溶性聚合物的含量而导致分解性能方面的问题。此外，当搅拌时间小于24小时时可能会因为混合液的混合不够充分而导致混合不均匀的问题出现。
3)将55～110g混合后的半成品注入到100×100×5mm/120×120×7mm的亚克力模盒中并进行密封处理。此时，模盒的尺寸应设定为大于抗张强度测定规格所需的最小标准值以上，且关于半成品的注入量，应注意根据模盒的大小充分填满以避免在其内部形成气泡。
4)利用5～40kGy的伽马辐照量对半成品进行伽马交联处理而实现凝胶化。其中，在5kGy以下的辐照量下会导致混合溶液的凝胶化不充分的问题，而在40kGy以上的辐照量下会导致在干燥过程中干燥剂型的形态发生弯曲的特性，因此在将伽马辐照量的最佳条件设定为5～40kGy之后进行了日后的开发工作。
5)在通过上述过程在5～40kGy的伽马辐照量下完成交联处理并实现凝胶化的生物相容性混合物中，涂布在上述过程中制造出的中性胶原蛋白吸收层并通过48小时以上的自然干燥处理进行完全干燥，从而制造出基质形态的双层膜软组织再生组合物。如果干燥时间小于48小时，可能会得到未完全干燥的剂型。
适用本发明的吸收层的中性胶原蛋白浓度不同时的物性变化以及支撑层的胶原蛋白和水溶性聚合物的混合比例不同时的物性比较结果如下。
1)吸收层的中性胶原蛋白浓度不同时的物性变化
在制造出不同胶原蛋白含量的吸收层之后将其与支撑层进行结合，并利用UTM对所制造出的基质剂型的固形物的物性进行了测定。其条件如下所述。
-测定项目：抗张强度、拉伸率
-称重传感器：20N，200N
-试验速度：5mm/min
-间隔距离：30mm
-试验温度：(23+2)℃，(50+5)％RH
-试片宽度：10mm
-水化条件：将试料浸泡在去离子水中10分钟
-其结果如下所述。
-对胶原蛋白含量不同的吸收层和支撑层进行结合时的物性变化(伽马辐照量5～40kGy)
表1
[Table 1]
2)支撑层的胶原蛋白和水溶性聚合物的混合比例不同时的物性变化(伽马辐照量5～40kGy)
表2
[Table 2]
3)伽马辐照量不同时的物性变化
-在将胶原蛋白含量为2％的吸收层和对0.3～0.7％(w/v)的胶原蛋白含量以及0.9～2.5％(w/v)的水溶性聚合物进行混合之后分别利用不同的伽马辐照量进行制造的支撑层进行结合之后，利用UTM对所制造出的基质剂型的固形物的物性进行了测定。其条件如下所述。
-测定项目：抗张强度、拉伸率
-称重传感器：20N，200N
-试验速度：5mm/min
-间隔距离：30mm
-试验温度：(23+2)℃，(50+5)％RH
-试片宽度：10mm
-水化条件：将试料浸泡在去离子水中10分钟
-其结果如下所述。
表3
[Table 3]
产业可应用性
适用本发明的软组织修复用基质及其制造方法的技术思想实际上能够反复实施得到相同的结果，尤其是通过实施如上所述的本次申请的发明能够促进技术的发展并为产业的发展做出贡献，因此具有充分的保护价值。

Claims (21)

1.一种软组织修复用基质的制造方法，其特征在于，包括：
利用生物相容性中性胶原蛋白在构成双层膜的一侧面制造出薄片剂型吸收层(11)的步骤；通过混合胶原蛋白和水溶性聚合物以及天然物质在双层膜的另一侧面制造出薄膜剂型支撑层(12)的步骤；以及通过对吸收层(11)和支撑层(12)进行结合而制造出能够适用于人体以及其他哺乳动物的软组织损伤的治疗或受损软组织修复的双层膜构造的软组织修复用基质(10)的步骤。
2.根据权利要求1所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
上述制造出吸收层(11)的步骤，包括：
利用高浓度胶原蛋白制造出中性胶原蛋白的步骤；
利用交联剂对中性胶原蛋白进行凝胶化的步骤；
通过对凝胶化的中性胶原蛋白进行冻结干燥而制造成薄片剂型的步骤；
对冻结干燥的薄片剂型的胶原蛋白进行DHT(干热交联)处理的步骤；以及
通过对经过DHT处理的薄片进行压缩而制造成一定厚度的步骤。
3.根据权利要求2所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
在利用纯净水将上述中性胶原蛋白溶液制造成浓度为0.5～8.0％(w/w)的溶液之后，再利用NaOH制造出pH为7.0的中性胶原蛋白半成品。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
利用搅拌机在4℃以下的反应罐中对上述中性胶原蛋白进行80分钟以上的搅拌处理。
5.根据权利要求2或权利要求3所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
向上述中性胶原蛋白溶液投入戊二醛溶液(戊二醛溶液)使其胶原蛋白实现交联结合处理。
6.根据权利要求2所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
上述交联剂(戊二醛)的含量为小于每1g胶原蛋白0.4ml(50％戊二醛)。
7.根据权利要求2或权利要求6所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
对上述含有交联剂的半成品进行交联结合处理时，在冷藏温度下进行2小时以上的交联结合处理。
8.根据权利要求2或权利要求6所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
将162～198g上述经过交联结合处理的半成品溶液分注到230×230mm的方形盘(方形盘)中，然后在冷藏温度下进行24小时以上的反应之后再在常温下通过4小时以上的凝胶化实现交联结合。
9.根据权利要求2所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
在上述对冻结干燥的薄片剂型的胶原蛋白进行DHT(干热交联)处理的步骤，
首先通过利用干热干燥机在超低温温度下对冻结干燥的片状剂型进行4小时以上的真空冻结干燥处理而制造出海绵形态的薄片，接下来通过对海绵形态的薄片进行压缩而制造出冻结干燥的薄片。
10.根据权利要求1所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
上述制造出制成层(12)的步骤，包括：
对胶原蛋白和水溶性聚合物以及天然物质进行溶解和混合的步骤；以及
对混合的胶原蛋白进行交联处理的步骤。
11.根据权利要求10所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
为了确保制备上述胶原蛋白时的无菌性，
首先利用0.22um的过滤器对5mg/mL以下的胶原蛋白进行灭菌处理并通过无菌操作对胶原蛋白进行浓缩，而用于进行过滤的浓度条件即胶原蛋白的浓缩使用5～100mg/mL的浓度范围。
12.根据权利要求10所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
在上述溶解和混合的步骤中，
关于胶原蛋白，将灭菌制造出的生物胶原蛋白粉末以0.5～2％(w/v)的比例混合到pH为3.0～4.0之间的0.1M HCl溶液中并进行24小时以上的搅拌处理，
而关于水溶性聚合物，则将其以3～10％(w/v)的比例溶解到30℃以上的水中之后进行使用。
13.根据权利要求10所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
上述胶原蛋白在混合物中的含量比例为0.3～1.0％(w/v)，而水溶性聚合物在混合物中的含量比例为0.9～2.5％(w/v)。
14.根据权利要求10所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
上述水溶性聚合物物质使用从聚乙烯醇(从聚乙烯醇)、聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇(聚乙烯吡咯烷酮)中选择的一种或两种以上物质的混合物。
15.根据权利要求10所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
上述胶原蛋白与水溶性聚合物以1:7、1:3、7:9的比例混合制造出混合液。
16.根据权利要求15所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
将上述混合液注入到模盒中并利用减压器去除气泡之后密封，然后再进行伽马交联处理。
17.根据权利要求16所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
作为上述交联方法使用物理交联(UV交联、伽马辐照交联)或化学交联(三偏磷酸钠)法进行交联处理。
18.根据权利要求16所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
上述伽马辐照量为5～40kGy。
19.根据权利要求10所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
作为上述天然物质，
使用藻朊酸盐(藻朊酸盐)。
20.根据权利要求12所述的软组织修复用基质的制造方法，其特征在于：
使用上述生物胶原蛋白粉末制造出1.0％(w/v)的酸性胶原蛋白，并制造出3.0％(w/v)的水溶性聚合物水溶液，然后以整体重量中胶原蛋白含量为0.3～0.7％(w/v)的比例对两种水溶液进行混合使用，
接下来在以水溶性聚合物的含量为0.9～2.5％(w/v)的比例制造出混合液之后，利用伽马辐照量为5～40kGy的伽马交联处理制造出无害的薄膜剂型的支撑层。
21.利用权利要求1所述的制造方法制造出的软组织修复用基质。
CN201480082110.5A 2014-09-26 2014-09-29 软组织修复用基质及其制造方法 Active CN107073174B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140128919A KR101536134B1 (ko) 2014-09-26 2014-09-26 연부조직 수복용 매트릭스의 제조방법
KR10-2014-0128919 2014-09-26
PCT/KR2014/009078 WO2016047834A1 (ko) 2014-09-26 2014-09-29 연부조직 수복용 매트릭스 및 그 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107073174A true CN107073174A (zh) 2017-08-18
CN107073174B CN107073174B (zh) 2020-12-01

Family

ID=53793171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480082110.5A Active CN107073174B (zh) 2014-09-26 2014-09-29 软组织修复用基质及其制造方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10973952B2 (zh)
EP (1) EP3199184B1 (zh)
JP (1) JP6494747B2 (zh)
KR (1) KR101536134B1 (zh)
CN (1) CN107073174B (zh)
AU (1) AU2014407275B2 (zh)
BR (1) BR112017006160B1 (zh)
CA (1) CA2962653C (zh)
ES (1) ES2860576T3 (zh)
HU (1) HUE053983T2 (zh)
PL (1) PL3199184T3 (zh)
PT (1) PT3199184T (zh)
WO (1) WO2016047834A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101871673B1 (ko) 2016-07-29 2018-06-27 주식회사 파마리서치프로덕트 핵산 및 키토산을 포함하는 회전근개 파열 수복용 조성물
CN108403258B (zh) * 2018-06-05 2023-09-05 上海市第六人民医院 一种止点重建型人工肩袖补片及其制造方法
CN114404669A (zh) * 2022-02-08 2022-04-29 博纳格科技(天津)有限公司 一种合成矿化胶原骨塞及其制备方法
CN115845115A (zh) * 2023-03-03 2023-03-28 西湖大学 一种丝蛋白基双层材料及其制备方法及应用
CN116570770B (zh) * 2023-07-12 2023-11-07 天新福（北京）医疗器材股份有限公司 一种双层冻干管状物及其制备方法与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102068714A (zh) * 2011-01-19 2011-05-25 北京大学 一种胶原海绵及其制备方法
WO2013139955A1 (en) * 2012-03-22 2013-09-26 Trb Chemedica International S.A. Method for repair of ligament or tendon

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2148901A (en) * 1983-10-04 1985-06-05 Johnson & Johnson Protein/polysaccharide complexes
JPH0654899A (ja) * 1991-05-02 1994-03-01 Kanebo Ltd 二層性蛋白質シ−トの製造方法
JP3492951B2 (ja) * 1994-05-13 2004-02-03 株式会社クラレ 医療用高分子ゲル
US5916790A (en) * 1995-03-03 1999-06-29 Metabolex, Inc. Encapsulation compositions, and methods
HUP9903586A3 (en) * 1996-04-04 2003-02-28 Baxter Ag Hemostatic sponge based on collagen
FR2783429B1 (fr) * 1998-09-18 2002-04-12 Imedex Biomateriaux Materiau collagenique bicomposite,son procede d'obtention et ses applications therapeutiques
WO2003101501A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-11 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem A multi-layer collagenic article useful for wounds healing
EP1530600B1 (en) 2002-08-09 2007-03-14 Ottawa Health Research Institute Bio-synthetic matrix and uses thereof
WO2006099332A2 (en) * 2005-03-11 2006-09-21 Wake Forest University Health Sciences Production of tissue engineered digits and limbs
TWI461227B (zh) * 2007-10-30 2014-11-21 Baxter Int 再生生物功能性膠原生物基質用來治療內臟或體壁缺陷的用途
KR101027630B1 (ko) * 2008-06-18 2011-04-07 주식회사 제네웰 연골 재생용 다공성 히알루론산-콜라겐 천연 고분자 지지체의 제조방법
KR101068967B1 (ko) * 2010-01-27 2011-09-29 (주)다림티센 조직수복재료로서의 콜라겐 기반 매트릭스의 제조방법
US8722854B2 (en) * 2010-12-23 2014-05-13 Medskin Solutions Dr. Suwelack Ag Degradation-stabilised, biocompatible collagen matrices

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102068714A (zh) * 2011-01-19 2011-05-25 北京大学 一种胶原海绵及其制备方法
WO2013139955A1 (en) * 2012-03-22 2013-09-26 Trb Chemedica International S.A. Method for repair of ligament or tendon

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
赵光明: "《功能材料 第六届中国功能材料及其应用学术会议论文集 5》", 31 December 2007 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20170304491A1 (en) 2017-10-26
JP6494747B2 (ja) 2019-04-03
CN107073174B (zh) 2020-12-01
PT3199184T (pt) 2021-04-08
WO2016047834A1 (ko) 2016-03-31
AU2014407275B2 (en) 2019-02-28
BR112017006160A2 (pt) 2018-06-19
EP3199184A4 (en) 2018-03-07
HUE053983T2 (hu) 2021-08-30
AU2014407275A1 (en) 2017-04-13
KR101536134B1 (ko) 2015-07-14
PL3199184T3 (pl) 2021-10-25
BR112017006160B1 (pt) 2020-09-29
EP3199184A1 (en) 2017-08-02
ES2860576T3 (es) 2021-10-05
CA2962653A1 (en) 2016-03-31
EP3199184B1 (en) 2021-03-10
JP2017533739A (ja) 2017-11-16
US10973952B2 (en) 2021-04-13
CA2962653C (en) 2019-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kirker-Head et al. BMP-silk composite matrices heal critically sized femoral defects
US10857265B2 (en) Injectable composition for in-situ repair and regeneration of an injured ligament or tendon and methods of use
CN106456837A (zh) 最终消毒的来自细胞外基质的水凝胶的制备方法
CN108699522A (zh) 血管细胞外基质水凝胶
BR112014023404B1 (pt) emplastro biocompatível
CN109689121A (zh) 关节组织修复的间接方法
Guo et al. Hyaluronic acid-based interpenetrating network hydrogel as a cell carrier for nucleus pulposus repair
CN107073174A (zh) 软组织修复用基质及其制造方法
JP2007508060A (ja) 組織−生体材料の一体化
KR20100028594A (ko) 천연의 성장인자가 보존되는 골 기질의 탈광물화 공정
AU2019222977B2 (en) Biomaterial for articular cartilage maintenance and treatment of arthritis
CN114432501A (zh) 一种肩袖补片及其制备方法
Liu et al. bFGF-chitosan scaffolds effectively repair 20 mm sciatic nerve defects in adult rats
RU2284768C1 (ru) Способ стимуляции репаративной регенерации сухожилий и связок
L’Heureux et al. Clinical translation of tissue-engineered constructs for severe leg injuries
CN116271243A (zh) 一种脱细胞基质复合肩袖补片
CN109072185A (zh) 增强型多能细胞和微血管组织以及其使用方法
Gomoll et al. Technical enhancements and update on chondrocyte implantation
CN112169011A (zh) 可用于致密结缔组织的医用黏合剂
US20220347347A1 (en) Ligament Repair Scaffold
Bellrichard Improving ligament tissue scaffold with the use of genipin and gold nanoparticles
Wang et al. Interposition of acellular amniotic membrane at the tendon to bone interface would be better for healing than overlaying above the tendon to bone junction in the repair of rotator cuff injury
Fink Histologic and histomorphometric evaluation of silk-based anterior cruciate ligament scaffolds in sheep after two years of implantation
Decelles Design of an Implantable Reparative Device for Ulnar Collateral Ligament in Overhead Throwing Athletes
Castagna et al. Augmentation with Patches

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: Gyeongnam, South Korea

Patentee after: Shiyuan Construction Co.,Ltd.

Address before: Seoul, South Kerean

Patentee before: SEWON CELLONTECH Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230330

Address after: Seoul, South Kerean

Patentee after: Shilong Technology Co.,Ltd.

Address before: Gyeongnam, South Korea

Patentee before: Shiyuan Construction Co.,Ltd.