BR112017006160B1

BR112017006160B1 - Matriz para restaurar o tecido mole e seu método de produção

Info

Publication number: BR112017006160B1
Application number: BR112017006160-0A
Authority: BR
Inventors: Ji Chul Yoo; Se Ken Yeo; Chang Kwon Ko; Dong Sam Suh; Cheong Ho Chang; Ki Soo Kim; Sang Bum Choi
Original assignee: Sewoncellontech Co., Ltd.
Priority date: 2014-09-26
Filing date: 2014-09-29
Publication date: 2020-09-29
Also published as: EP3199184B1; HUE053983T2; AU2014407275B2; BR112017006160A2; US20170304491A1; JP6494747B2; EP3199184A4; PL3199184T3; WO2016047834A1; KR101536134B1; EP3199184A1; US10973952B2; CA2962653A1; CA2962653C; CN107073174A; JP2017533739A; AU2014407275A1; PT3199184T; ES2860576T3; CN107073174B

Abstract

a presente invenção se refere a uma matriz para restaurar tecidos moles e ao seu método de produção. para este fim, a presente invenção compreende as etapas de: produzir, numa superfície lateral constituindo uma película dupla, uma camada de absorção (11) em forma de folha utilizando colágeno neutro biocompatível; produzir, na outra superfície lateral da película dupla, uma camada de suporte em forma de película (12) por mistura de colágeno, um polímero solúvel em água e uma substância natural; e produzindo uma matriz (10) estruturada com uma película dupla para restaurar o tecido mole combinando a camada de absorção (11) com a camada de suporte (12), produzindo-se a matriz para tratar danos ao tecido mole de mamíferos exceto tecido macio danificado restaurando ou humanos. a presente invenção, tal como configurada acima é para tratar dano a tecido mole tal como um tendão, ligamento e manguito rotador, ou para restaurar tecido mole danificado, e através da presente invenção, a qualidade e confiabilidade de um produto pode ser grandemente aumentada, satisfazer as diversas necessidades dos clientes que são os usuários, dando, assim, uma boa impressão.

Description

CAMPO TÉCNICO

[0001] A presente invenção se refere a uma matriz biocompativel de duas camadas para restaurar o tecido mole e a um método de produção do mesmo, e, mais particularmente, ao tratamento de danos a tecidos moles, tais como tendões, ligamentos e punhos rotatórios, ou à restauração de tecido mole danificado, pelo que a qualidade e a confiabilidade dos produtos podem ser notavelmente melhoradas, satisfazendo, assim, uma variedade de necessidades dos consumidores, que são os seus usuários, e, exibindo, um bom efeito.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Como é bem conhecido no estado da técnica, os tendões, ligamentos e punhos rotadores, correspondentes ao tecido mole, são fibras duráveis que ligam os músculos aos ossos ou ossos aos ossos, mas podem ser rasgados, desconectados ou separados dos ossos para vários razões. Tal dano ao tecido mole pode tipicamente resultar de lesão externa direta ao tecido mole relaxado, enfraquecimento do tecido mole devido ao envelhecimento, carregamento excêntrico, movimento repetitivo, exercicio excessivo e/ou aumento do estresse ou atividade. Esses danos agudos podem causar dor a longo prazo e podem interferir com o exercicio livre.

[0003] Anatomicamente correspondente ao tecido mole, músculos do manguito rotador da articulação do ombro, ligamentos cruzados, ligamentos laterais e tendões patelares da articulação do joelho, tendões de Aquiles, ligamentos mediano e lateral da articulação do tornozelo, tendões extensores ou tendões flexores de falanges em A da mão, quadriceps femoral, isquiotibiais, etc., são tendões comuns e lesões ligamentais locais em nosso corpo.

[0004] Além disso, no que diz respeito aos danos nos tecidos moles tais como tendões, ligamentos e punho dos rotadores, as alterações degenerativas nos tendões e ligamentos ocorrem com um aumento da idade e, assim, podem provocar ruptura do tendão ou rasgo do ligamento mesmo no caso de uma lesão de menor impacto ou mesmo sem lesão externa, e são muito comuns em pessoas mais velhas.

[0005] De acordo com estudos recentes, o rasgamento do manguito rotador aumenta drasticamente após 50 anos de idade e tem sido tipicamente relatado que o rasgamento de espessura parcial progride ou piora até rasgar a espessura total e 50% dos pacientes com progresso de rasgamento de espessura parcial ao rasgamento da espessura total, e o rasgamento do manguito rotador é observado em 50% daqueles em seus 60s e em 80% daqueles em seus 80s.

[0006] Além disso, os tendões, ligamentos e punhos dos rotadores, geralmente, cicatrizam a taxas lentas em comparação com outros tipos de tecido mole devido ao fornecimento insuficiente de sangue e à falta de células disponíveis para a regeneração dos tecidos no momento da lesão. Além disso, o local onde o tendão está ligado ao osso sofre processos de transição complicados pertencentes ao tendão, fibrocartilagem não calcificada e fibrocartilagem calcificada porque porções anatómicas de tecido com propriedades fisicas diferentes estão ligadas entre si.

[0007] Assim, os tendões, ligamentos e punhos dos rotadores exibem características histológicas e biomecânicas bastante complexas e variadas em comparação com outros tipos de tecido e também mostram um padrão muito diferente do dano ao tendão isolado após lesão da junção tendão-óssea ou tratamento após Tais danos ao tendão sozinho, tornando-se dificil prever o resultado do tratamento e exigindo um longo periodo de tempo para o tratamento.

[0008] Os locais mais comuns de desprendimento do tendão, desconexão do tendão e deslocamento ósseo são o quadriceps (um grupo de quatro músculos: vasto lateral, vasto mediai, vasto intermediário e reto femoral, que formam um tendão patelar junto à direita acima do joelho (Patela), o tendão de Aquiles (localizado na parte traseira do pé, logo acima do calcanhar, e funciona para prender os músculos da panturrilha ao calcanhar dos pés), o manguito rotador Está localizado no ombro e consiste em quatro músculos (o supra- espinal (que é o tendão mais comumente rasgado), infra- espinhoso, teres menor e subescapular), o biceps do braço (que funciona como um flexor do cotovelo, rasgando o biceps sendo Os rasgos mais comuns de ruptura do ligamento, desconexão do ligamento, ou dislocação óssea (distorção distai), e os tendões flexores da mão (por exemplo, o flexor profundo dos dedos e o flexor longo dos dedos) São Ligamento cruzado anterior (ACL), ligamento cruzado posterior (PCL) e ligamento colateral médico (MCL). Para quase todas as lesões do tendão e do ligamento, pode haver dor significativa (aguda ou crônica), limitação do movimento e fraqueza das articulações e membros afetados. Para tendões / ligamentos rasgados ou destacados, a cirurgia é o procedimento de tratamento mais comum para fixar os tendões ou ligamentos aos ossos ou para reconectar as extremidades rasgadas ou desconectadas dos tendões / ligamentos afetados.

[0009] Para outras lesões do tendão / ligamento, o tratamento tipico inclui repouso, gelo, NSAID, injeções de corticosteróides, calor e ultrassons. Apesar de décadas de pesquisa e interesse clinico aumentado nestas lesões, no entanto, os resultados clinicos são ainda imprevisíveis.

[0010] Com relação ao tendão de Aquiles, atletas e não atletas correm o risco de lesões em todas as idades, e a maioria das lesões ocorre em homens com idades compreendidas entre os 30 e os 50 anos ([Boyden, E., et al., Clin Orthop, 317 : 15-158 (1995)]; [Hattrup, S. e Johnson, K, Foot and Ankle, 6: 34-38 (1985)] [Jozsa, L., et ai., Acta Orthop Scandinavica, 60: 469 -471 (1989)]). Tendinite de Aquiles e tendinose também são comuns em indivíduos que são estressados em seus tornozelos e pés e em "guerreiros de fim de semana" que são menos temperados e ativos nos fins de semana apenas ou raramente fisicamente ativo.

[0011] No caso de lesões do manguito rotador, apesar dos avanços em instrumentos e técnicas cirúrgicas, as técnicas atuais são insuficientes para produzir recuperação duradoura e, em alguns estudos, a taxa de falha é tão alta quanto 94%. A falha na restauração do tendão pode resultar em má cicatrização do tendão danificado e má reinserção do tendão danificado ao osso.

[0012] A forte ligação de ligamentos aos ossos é também essencial para muitos procedimentos de reconstrução do ligamento. Procedimentos de substituição de ligamentos bem sucedidos, tais como a reconstrução do ligamento cruzado anterior, requerem a fixação de um enxerto de tendão no túnel ósseo e o crescimento progressivo do osso no tendão para produzir ligação biológica entre o osso e o tendão. Nos estudos histológicos e biomecânicos, para conseguir o crescimento do osso, a ligação do tendão-osso, a mineralização e maior continuidade da fibra colágena entre o tendão e o osso, são necessárias 6 a 12 semanas após a inserção tipica de um tendão no osso (Rodeo SA et ai., Tendon-Healing in a Bone Tunnel, 75 (12): 1795-1803 (1993)).

[0013] Assim, a fim de melhorar a resposta de cicatrização associada com restauração cirúrgica ou outro tratamento não cirúrgico, deve ser proporcionada uma nova composição e método para o tratamento de várias lesões de tendão / ligamento.

[0014] O problema apontado nas operações atualmente disponíveis para a restauração e regeneração de tecido mole é a escassez de material de enxerto. Estes dias, o tratamento principalmente útil para restaurar o tecido mole inclui métodos que utilizam um auto-enxerto e um aloenxerto, e os materiais necessários para tal cirurgia de enxerto incluem tendões e ligamentos de seres humanos ou animais e assim são impostas limitações ao seu fornecimento.

[0015] Além disso, no caso de um auto-enxerto, a dor na porção amostrada é grave e o tempo de recuperação é longo.

[0016] Além disso, um aloenxerto tem desvantagens fatais, tais como fraqueza dos órgãos transplantados devido à esterilização, rejeição imunitária e a possibilidade de infecção, por exemplo, hepatite ou AIDS.

[0017] Com o objetivo de resolver estes problemas, muitas tentativas são feitas para transplantar materiais biocompativeis que ajudam na regeneração de tecidos moles como terapia cirúrgica de tecido mole danificado.

[0018] Um material biocompativel é uma substância que não desencadeia a rejeição mesmo quando transplantada para um corpo humano e foram feitas tentativas para substituir tecidos e órgãos danificados com tecidos normais ou para regenerá-los utilizando materiais biocompatfveis e, assim, um material biocompativel que pode ser transplantado para o corpo está recebendo atenção. 0 corpo humano mostra rejeição quando um material estranho é transplantado nele. Por conseguinte, é muito dificil transplantar um material estranho para o local danificado, e o desenvolvimento de materiais biocompativeis sem rejeição no corpo tem feito uma grande contribuição para o avanço da medicina cirúrgica.

[0019] Atualmente, os dispositivos médicos de enxerto a serem inseridos no corpo são fabricados utilizando materiais artificiais e materiais naturais.

[0020] Os materiais artificiais, que não têm vitalidade própria, são compostos de metais, compostos inorgânicos, cerâmicas, polímeros sintéticos, etc. que não apresentam rejeição quando inseridos no corpo e que entram em contacto com o tecido circundante.

[0021] Como materiais naturais, o colágeno, o ácido hialurônico, quitosana, fibrina, etc. foram desenvolvidos e comercializados.

[0022] Principalmente útil entre materiais naturais, o colágeno é um componente de proteína estrutural, e forma tecidos moles tais como a derme, tendões / ligamentos, vasos sanguíneos e semelhantes e tecidos duros tais como osso, cartilagem, etc., e constitui cerca de 1/3 de todas as proteínas em mamíferos.

[0023] Sabe-se que o colágeno tem pelo menos 20 tipos, e o colágeno tipo I, que forma a pele, tendões / ligamentos, osso, etc., constitui cerca de 90% de colágeno.

[0024] O colágeno é uma proteína constituída por três cadeias com um peso molecular de 300.000 Daltons (cada uma das cadeias: cerca de 100.000 Daltons), em que a menor unidade de aminoácido (com o menor peso molecular), nomeadamente, a glicina, é repetidamente (-GXY-Glicina são repetidas, em que X e Y podem variar) ligados. Assim, a glicina constitui 1/3 dos aminoácidos do colágeno. Além disso, um aminoácido chamado hidroxiprolina está especificamente contido numa quantidade de cerca de 10% em colágeno, e é, assim, utilizado para métodos de análise quantitativa de colágeno.

[0025] O colágeno é atualmente utilizado em medicina como um agente hemostático, em curativos para feridas, em vasos sanguíneos artificiais e para melhorar rugas. No caso dos agentes hemostáticos, um produto em pó de colágeno chamado Avitene, obtido por extração de pele de bezerro em 1974 foi inicialmente desenvolvido e tem sido utilizado até a presente data.

[0026] Embora as propriedades dos produtos de colágeno possam variar dependendo do seu método de preparação, os produtos feitos de colágeno puro têm propriedades fisicas fracas (resistência à tração) e são dificeis de utilizar para a cirurgia de sutura, mas são excelentes em termos de segurança e pureza. Uma vez que o colágeno tem resistência à tração e resistência ao rasgamento mais fracos do que os de outros polímeros, pode ser misturado com outros materiais (GAG), polímeros sintéticos biocompativeis (EGA / PLA), polímeros solúveis em água (PVA, PVP), materiais naturais (alginato, Genipin), etc.

[0027] Tal colágeno tem vantagens de baixa antigenicidade, elevada biocompatibilidade e bioabsorvibilidade, adesão celular, indução de crescimento e diferenciação, coagulação sanguinea, efeito hemostático e compatibilidade com outros polímeros.

[0028] No entanto, o colágeno tem uma falta de propriedades para manter propriedades fisicas e volumes, e o colágeno puro é caro, o que é desvantajoso.

[0029] A fim de resolver os inconvenientes do colágeno, é misturado com um polímero biocompativel solúvel em água, que é qualquer um seleccionado entre álcool polivinilico, polivinilpirrolidona e polietilenoglicol, e um material natural, que é qualquer um seleccionado Superando assim a fraqueza intrínseca do colágeno e desenvolvendo substâncias terapêuticas com um periodo de degradação suficiente necessário para a regeneração, tornando assim possivel produzir uma película biocompativel com um excelente efeito para a restauração e regeneração de tecidos moles.

[0030] No caso do desenvolvimento de dispositivos médicos domésticos para regeneração de tecidos moles que têm muitos problemas e efeitos secundários (estudos para substituições ou complementos de mangas, tendões e ligamentos de rotador danificados), a investigação sobre tais substituições está ainda nos estádios iniciais Na Coréia e os resultados são insatisfatórios, ao contrário dos paises estrangeiros, em que a investigação aprofundada está sendo ativamente conduzida.

[0031] Por esta razão, agentes terapêuticos para a regeneração de tecidos moles, que estão atualmente disponíveis, podem causar muitos efeitos secundários e são, principalmente, dependentes de importações e são, portanto, dispendiosos para assegurar e implicar limitações de fornecimento de material.

[0032] [REFERÊNCIA]

[0033] (Documento de Patente 1) Patente Coreana No. 1053792 (28/07/2011) (Matriz Biossintética e suas utilizações).

PROBLEMA TÉCNICO

[0034] Em conformidade, a presente invenção foi feita tendo em mente os problemas acima encontrados no estado da técnica relacionado e o primeiro objetivo da presente invenção é proporcionar o desenvolvimento de uma formulação com uma estrutura de dupla camada para o tratamento de matérias têxteis moles o qual é concebido para resolver problemas de limitação de materiais de produtos de enxerto convencionais para utilização em tecidos moles e cobertura inseguras e dispendiosa devido à produção no exterior, por meio de desenvolvimento e produção domésticos e, além disso, configurado, de tal modo que uma camada de absorção de colágeno, a qual auxilia a regeneração do tecido, e uma camada de suporte, que é obtida por mistura de colágeno biocompativel com um polimero solúvel em água e que permite a prevenção da adesão e o controlo da degradabilidade, estão ligadas uma à outra. O segundo objetivo da presente invenção é proporcionar o desenvolvimento de uma formulação que tem uma estrutura de camada dupla, um lado do qual é formado com uma camada de absorção utilizando colágeno neutro, pelo que antibióticos e agentes para a regeneração ou tratamento de tecido podem ser absorvidos para exibir, assim, uma regeneração e um tratamento rápido em comparação com as operações de transplantação no corpo. O terceiro objetivo da invenção é proporcionar o desenvolvimento de uma formulação com uma estrutura de camada dupla, em que o colágeno biocompativel e um polimero solúvel em água são misturados para formar uma película, desenvolvendo, assim, a superfície de um suporte com propriedades diferentes da superfície do colágeno neutro da camada de absorção, impedindo, assim, a adesão da formulação anterior a outros tecidos ou órgãos quando transplantados para o corpo e à regeneração de tecidos diferentes do tecido alvo e controlando a sua degradabilidade. O quarto objetivo da invenção é resolver os problemas com uma formulação composta exclusivamente de colágeno, que não pode ser utilizada em cirurgia devido à baixa resistência à tração e à sua resistência à sutura. O quinto objetivo da invenção é ultrapassar o problema da cobertura de seguro cara devido ao auto-enxerto, ao aloenxerto ou a produtos fabricados no exterior ou à limitação do fornecimento de materiais. O sexto objetivo da invenção é proporcionar o desenvolvimento de uma formulação, na qual a formulação para regenerar o tecido mole é inserida no corpo e depois degrada-se naturalmente, obviando, assim, a sua remoção adicional. O sétimo objetivo da invenção consiste em desenvolver uma formulação adequada para operações mais fáceis e mais eficazes e para realizar um tratamento precoce de rasgamento de espessura parcial após danos a um manguito rotador, que é uma espécie de tecido mole, através do fornecimento eficiente de material de enxerto Através da produção doméstica, resolvendo assim o problema em que o rasgamento de espessura parcial progride para rasgar a espessura total. O oitavo objetivo da invenção é proporcionar uma matriz biocompativel para restaurar e regenerar tecidos moles e um método de produção da mesma, em que os limites (que servem apenas como suporte para incubação de células que constituem tecido, em vez de materiais directos para regeneração de tecidos) de materiais convencionais para tratamento regenerativo, obtidos por mistura de colágeno com um polimero solúvel em água, entre as patentes anteriores, são aliviados e são resolvidos problemas com materiais com uma estrutura de camada única utilizada apenas como um curativo simples para feridas cutâneas, transplante dos mesmos para o tecido mole. SOLUÇÃO TÉCNICA

[0035] A fim de realizar os objetivos acima, a presente invenção proporciona um método para produzir uma matriz para restaurar tecidos moles, compreendendo: a formação de uma camada de absorção do tipo folha em um lado de uma camada dupla usando colágeno neutro biocompativel; formar uma camada de suporte do tipo de pelicula sobre o lado restante da camada dupla por mistura de colágeno com um polimero solúvel em água e um material natural; E formar uma matriz de estrutura dupla camada para restaurar o tecido mole por ligação da camada de absorção e da camada de suporte de modo a tratar danos ao tecido mole de um mamifero diferente de um tecido mole danificado humano ou restaurado.

[0036] Além disso, a presente invenção proporciona uma matriz para restaurar tecidos moles, produzida pelo método acima.

EFEITOS VANTAJOSOS

[0037] Tal como aqui descrito anteriormente, a presente invenção pode proporcionar uma matriz para restaurar tecido mole, a qual está configurada para incluir uma camada dupla compreendendo uma camada de absorção utilizando colágeno neutro e uma camada de suporte que é obtida por mistura de colágeno com uma solução biocompativel solúvel em água De modo a evitar a adesão a outros tecidos e permitir o controle da degradabilidade.

[0038] Na presente invenção, a matriz que tem uma estrutura de camada dupla inclui a camada de adsorção utilizando colágeno neutro como um material biocompativel e a camada de suporte composta por uma mistura de colágeno biocompativel e polimero solúvel em água e pode, assim, ser transplantada para dentro de tecido mole defeituoso para restaurar o tecido, assim, induzindo eficazmente a regeneração do tecido, reduzindo, desse modo o burden relacionado a cirurgia dos mamíferos à excepção dos seres humanos e mais rapidamente e eficazmente restaurando e regenerando o tecido mole.

[0039] Além disso, a presente invenção é capaz de bloquear tecido mole de progredir a partir de ruptura de espessura parcial para ruptura de espessura total através da prevenção e tratamento precoce da sua ruptura de espessura parcial.

[0040] Para realizar os efeitos acima, as concretizações preferidas da presente invenção são descritas em detalhe abaixo com referência aos desenhos anexos.

[0041] As concretizações preferidas da presente invenção para alcançar tais efeitos são descritas em detalhe abaixo com referência aos desenhos anexos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0042] A FIG. 1 mostra a configuração de uma matriz para restaurar tecidos moles, de acordo com a presente invenção;

[0043] A FIG. 2 mostra um molde acrílico para gama- reticulação, de acordo com a presente invenção;

[0044] A FIG. 3 mostra uma fotografia do molde acrílico para gama-reticulação, de acordo com a presente invenção;

[0045] A FIG. 4 mostra fotografias de uma mistura de colágeno e um polimero solúvel em água, gelificado após gama- reticulação, de acordo com a presente invenção; e

[0046] A FIG. 5 mostra fotografias de uma matriz de acordo com a presente invenção, obtida por ligação de uma camada de absorção e uma camada de suporte e depois realizando a secagem natural.

Descrição dos Números de Referência nos Desenhos

[0047] 10: matriz para restaurar tecidos moles

[0048] 11: camada de absorção

[0049] 12: camada de suporte

MELHOR MODO

[0050] De acordo com a presente invenção é proporcionada uma matriz para restaurar o tecido mole e um método de produção do mesmo, tal como ilustrado nas FIGs. 1 a 5 .

[0051] Na descrição seguinte da presente invenção, deve notar-se que uma descrição detalhada das funções conhecidas relacionadas ou construções será omitida quando estas faria a essência da presente descrição pouco clara.

[0052] Além disso, os termos aqui utilizados são definidos tendo em consideração as funções da presente invenção e podem variar dependendo da intenção dos produtores ou das práticas usuais e as suas definições têm de ser determinadas com base nos conteúdos revelados na presente especificação.

[0053] A presente invenção se refere a um método de produção de uma matriz para restaurar tecidos moles, compreendendo: formar uma camada de absorção de folha 11 num lado de uma camada dupla utilizando colágeno neutro biocompativel; formar uma camada de suporte do tipo de pelicula 12 no lado restante da camada dupla por mistura de colágeno com um polimero solúvel em água e um material natural; e formar uma matriz 10 de estrutura dupla para restaurar o tecido mole, ligando a camada de absorção 11 e a camada de suporte 12, de modo a tratar o dano ao tecido mole de um mamífero que não seja humano ou restaurar o tecido mole danificado.

[0054] Aqui, a formação da camada de absorção 11 pode incluir: prepar o colágeno neutro utilizando colágeno de alta concentração; gelificar o colágeno neutro utilizando um agente de reticulação; formar uma folha por liofilização do colágeno neutro gelificado; submeter o colágeno numa forma de folha liofilizada a um tratamento DHT (desidratado), e pressionar a forma de folha, submetida ao tratamento com DHT, até uma espessura predeterminada.

[0055] Na presente invenção, o colágeno neutro é preparado sob a forma de uma solução com uma concentração de 0,5 a 8,0% (p / p) usando água purificada, e, é então transformado num produto semi-acabado de colágeno neutro com um PH 7,0 usando NaOH.

[0056] Como tal, se a sua concentração for inferior a 0,5%, a quantidade de água é excessivamente elevada em comparação com a quantidade de colágeno, e, assim, a forma seca pode facilmente romper após a liofilização, tornando difícil manter a forma de uma folha.

[0057] Por outro lado, se a sua concentração exceder 8%, a viscosidade é demasiada elevada devido à elevada concentração de colágeno, provocando, assim, dificuldade de aliquotar para liofilização. Assim, a concentração acima cai, preferencialmente, na gama de 0,5 a 8,0% (p / p) na presente invenção.

[0058] Na presente invenção, o colágeno neutro é, de preferência, agitado utilizando um agitador durante 80 min ou mais num tanque de reacção a 4 0 C ou menos.

[0059] Na presente invenção, a solução de colágeno neutro é, de preferência, adicionada com glutaraldeido de modo que o colágeno seja reticulado.

[0060] Como tal, a quantidade do agente de reticulação (glutaraldeido) é, de preferência, 0,4 ml (50% de glutaraldeido) ou menos para 1 g de colágeno. Se a quantidade do agente de reticulação exceder 0,4 ml (50% de glutaraldeido) para 1 g de colágeno, é maior do que uma concentração biocompativel. Assim, a sua quantidade cai de preferência na gama de 0,4 ml (50% de glutaraldeido) ou menos.

[0061] Na presente invenção, o produto semi-acabado contendo o agente de reticulação é de preferência reticulado a uma temperatura de refrigeração durante 2 horas ou mais. Se o tempo de agitação for inferior a 2 horas, pode ocorrer reticulação parcial da solução de colágeno neutro pelo agente de reticulação e a reticulação é realizada de uma maneira em que estão presentes grumos pequenos. Assim, o tempo de agitação é, de preferência, ajustado para 2 horas ou mais.

[0062] Na presente invenção, 162 a 198 g da solução de produto semiacabado reticulado é de preferência dividida em aliquotas num prato quadrado com um tamanho de 230 x 230 mm, feito reagir a uma temperatura de refrigeração durante 24 h ou mais e depois gelificado a Temperatura ambiente durante 4 h ou mais e assim reticulada.

[0063] Como tal, apenas quando a reacção é levada a cabo à temperatura acima durante pelo menos um periodo de tempo predeterminado, ocorre a reticulação da solução de colágeno neutro utilizável como camada de absorção, tornando possivel fabricar uma folha.

[0064] Além disso, na presente invenção, a sujeição do colágeno na forma de folha liofilizada ao tratamento DHT (desidratado) é realizada de uma maneira na qual a forma de folha liofilizada é liofilizada num vácuo utilizando um forno seco a uma temperatura ultra-baixa para 4 horas ou mais para fazer uma folha de tipo esponja, a qual é então pressionada, obtendo-se assim uma folha liofilizada.

[0065] Se o tempo de processamento for inferior a 4 horas, o tratamento DHT não ocorre completamente.

[0066] Entretanto, na presente invenção, a formação da camada de suporte 12 pode incluir: dissolução e mistura do colágeno, do polimero solúvel em água e do material natural e reticulação do colágeno misto.

[0067] Na presente invenção, o colágeno é preparado assepticamente de uma maneira em que 5 mg / mL ou menos de colágeno é esterilizado utilizando um filtro de 0,22 pm e depois concentrado através de manipulação asséptica e a concentração do colágeno para utilização em O filtro é ajustado para o intervalo de 5 a 100 mg / mL.

[0068] Na presente invenção, a dissolução e mistura são realizadas de uma maneira na qual, para o colágeno, mistura-se 0,5 a 2% (p / v) de um pó de bio-colágeno esterilizado com uma solução de HC1 0,1 M tendo um PH de 3,0 a 4,0 e depois agitada durante 24 horas, e para o polimero solúvel em água, 3 a 10% (p / v) do polimero solúvel em água é dissolvido em água a 30 0 C ou mais.

[0069] Na presente invenção, o colágeno é utilizado numa quantidade de 0,3 a 1,0% (p/v) e o polimero solúvel em água é utilizado numa quantidade de 0,9 a 2,5% (p / v) . Na presente invenção, o polimero solúvel em água inclui qualquer um ou uma mistura de dois ou mais seleccionados entre álcool polivinilico, polivinilpirrolidona e polietilenoglicol.

[0070] Na presente invenção, o colágeno e o polímero solúvel em água são de preferência misturados numa proporção de 1:7, 1:3 ou 7:9, preparando, assim, uma solução mista. Se a quantidade de colágeno for inferior a 1:7, a funcionalidade como agente terapêutico para restauração e regeneração não aparece. Por outro lado, se a quantidade do polímero solúvel em água é superior a 7:9, a degradação natural como biomaterial não ocorre, provocando assim problemas de degradação.

[0071] Na presente invenção, a solução mista é colocada num molde, desespumado utilizando um descompressor, selado e gama-reticulado.

[0072] Na presente invenção, a reticulação é de preferência realizada através de reticulação física (reticulação UV, reticulação gama) ou reticulação química (utilizando trimetafosfato de sódio).

[0073] Como tal, a dose de irradiação gama é preferencialmente ajustada para a gama de 5 a 40 kGy. Se a dose de irradiação gama for inferior a 5 kGy, a gelificação da camada de suporte não ocorre. Por outro lado, se a dose de irradiação gama exceder 40 kGy, o gel pode encolher devido à dose elevada durante a gelificação da camada de suporte. Assim, a dose de irradiação gama cai preferencialmente na gama de 5 a 40 kGy.

[0074] Na presente invenção, o material natural pode ser alginato.

[0075] Na presente invenção, o pó de bio-colágeno é preparado numa solução aquosa de colágeno ácida a 1,0% (p / v), prepara-se uma solução aquosa de polímero solúvel em água a 3,0% (p/v) e as duas soluções aquosas As soluções são misturadas de modo que a quantidade de colágeno é de 0,3 a 0,7% (p/v) e a quantidade do polímero solúvel em água é 0,9 a 2,5% (p / v) com base no seu peso total para dar uma solução mista, Que é então reticulada gama numa dose de irradiação gama de 5 a 40 kGy, formando assim uma camada de suporte de tipo pelicula inofensiva.

[0076] Além disso, a presente invenção refere-se a uma matriz para restaurar tecidos moles, fabricada pelo método acima mencionado.

[0077] A presente invenção pode ser modificada de várias maneiras após a aplicação da configuração acima e pode ser proporcionada em diversas formas.

[0078] Também deve ser entendido que a presente invenção não se limita às formas especificas descritas acima, mas deve ser considerada como incluindo todas as modificações, equivalentes e substituições dentro do espirito e escopo da presente invenção definidos pelas reivindicações em anexo.

[0079] Uma melhor compreensão da matriz para restaurar tecidos moles e o método de produção da mesma de acordo com a presente invenção podem ser obtidas através dos seguintes Exemplos.

[0080] A presente invenção refere-se ao tratamento de danos a tecidos moles tais como tendões, ligamentos e punhos de rotador ou à restauração de tecido mole danificado.

[0081] As concretizações especificas da presente invenção são descritas abaixo.

Exemplo 1 - Formação de camada de absorção

[0082] É proporcionado um método de formação de uma camada de absorção do tipo folha, que é inofensivo e pode ser aplicado a seres humanos fazendo colágeno de alta concentração em 0,5 a 8,0% (p / p) de colágeno neutro. Aqui, uma folha contém 2%, 4% (p / p) de colágeno e um agente de reticulação (glutaraldeído) numa quantidade de 0,4 ml (50% de glutaraldeído) ou menos por g de colágeno. A espessura mais apropriada da camada de absorção é ajustada para a gama de 0,4 a 0,6 mm através de prensagem.

[0083] Se a quantidade de colágeno for inferior a 2%, a forma de folha seca pode ser facilmente quebrada ea sua forma pode ser dificil de manter. Por outro lado, se a sua quantidade exceder 4%, a folha seca pode quebrar quando sujeita a uma força devido a uma fraca flexibilidade após a ligação à camada de suporte. Se a quantidade do agente de reticulação for superior a 0,4 ml para 1 g de colágeno, uma concentração biocompativel apropriada é excedida.

[0084] Assim, a quantidade do agente de reticulação é ajustada para 0,4 ml (50% de glutaraldeído) ou menos. Uma vez que a folha da presente invenção cobre a porção danificada durante a operação para restaurar e regenerar o tecido mole, uma folha com uma espessura inferior a 0,4 mm (50% de glutaraldeído) pode ser muito fraca, enquanto que uma matriz com uma espessura superior a 0,6 mm é Pesado quando utilizado em funcionamento, o qual não satisfaz o objetivo da presente invenção.

[0085] - Formação de camada de absorção de colágeno neutro contendo 2%, 4% de colágeno

[0086] 1) Prepara-se uma solução de biocolágeno com uma elevada concentração de 5% ou mais numa solução de colágeno com uma concentração de 2%, 4% (p / p) utilizando água purificada e depois o seu pH é ajustado A 7,0 utilizando NaOH, produzindo assim um produto semiacabado. A razão pela qual a concentração é ajustada como acima é como descrito acima. No caso de acidez ou alcalinidade diferente de um pH de 7,0, a solução resultante pode causar problemas quando injectada no corpo e, por conseguinte, o colágeno neutro é utilizado para a formação de uma folha.

[0087] 2) O produto semi-acabado de colágeno neutro assim formado é agitado num tanque de reacção a 4 0 C ou menos durante 80 minutos ou mais. Se a agitação não é realizada durante pelo menos um periodo de tempo predeterminado, o colágeno neutro diluido a uma concentração baixa a partir de uma concentração elevada não está presente na forma de uma solução uniforme, mas é irregular, o que é indesejável.

[0088] 3) A solução de colágeno misto é misturada com um agente de reticulação tal como glutaraldeido numa quantidade de 0,4 ml (50% de glutaraldeido) por g de colágeno, e depois agitada a 4 0 C ou menos durante 2 h ou mais. A reticulação é realizada a uma temperatura de refrigeração durante 2 horas ou mais. Se a agitação não for efectuada durante 2 h ou mais, a solução de colágeno neutro pode ser parcialmente reticulada por meio do agente de reticulação, formando assim pequenas protuberâncias.

[0089] 4) O colágeno neutro misturado com o agente de reticulação é aliquotado num prato quadrado de 230 x 230 mm numa quantidade de 162 a 198 g cada, feito reagir a 4 0 C durante 72 horas ou mais e depois gelificado a 25 0 C durante 8 horas ou mais. Apenas quando a reacção é levada a cabo à temperatura acima referida durante pelo menos um periodo de tempo predeterminado, ocorre a reticulação da solução de colágeno neutro utilizável como camada de absorção, tornando possivel fabricar uma folha.

[0090] 5) O produto semi-acabado de colágeno neutro gelificado é congelado e depois liofilizado num vácuo utilizando um secador por congelação. No caso em que o produto semi-acabado gelificado é liofilizado num vácuo sem congelação, podem formar-se muitas fissuras na superfície da folha seca.

[0091] 6) A folha liofilizada é submetida a tratamento com DHT a 110 0 C a 140 0 C durante 4 horas ou mais utilizando um forno seco. Se este processo for realizado a uma temperatura inferior a 110 0 C ou durante um periodo de tempo inferior a 4 horas, o tratamento com DHT não ocorre completamente. Por outro lado, se este processo é realizado a uma temperatura superior a 140 0 C, a folha pode ser queimada.

[0092] 7) A folha é pressionada até uma espessura predeterminada de 0,4 a 0,6 mm utilizando uma máquina de prensagem. A folha da presente invenção tem de possuir uma espessura adequada para cobrir a porção danificada durante a operação para restaurar ou regenerar tecido mole. Se a sua espessura for inferior a 0,4 mm, a resistência pode ser demasiado baixa. Por outro lado, se a sua espessura for superior a 0,6 mm, a matriz resultante é pesada quando utilizada em funcionamento, o que não satisfaz o objetivo da invenção.

Exemplo 2 - Produção de matriz de camada dupla formando uma camada de suporte e depois ligando-a à camada de absorção.

[0093] Prepara-se um pó de bio-colágeno asséptico numa solução aquosa de colágeno ácida a 1,0% (p/v) e prepara-se uma solução aquosa de polimero solúvel em água a 3,0% (p / v) e mistura-se estas duas soluções aquosas De modo que a quantidade de colágeno é 0,3 a 0,7% (p/v) e a quantidade do polimero solúvel em água é 0,9 a 2,5% (p/v), com base no seu peso total, obtendo-se assim uma solução mista. Aqui, se a quantidade de colágeno for inferior a 0,3%, é demasiado baixa para servir para restaurar e regenerar tecido mole de acordo com a presente invenção.

[0094] Por outro lado, se a sua quantidade exceder 0,7%, é dificil realizar o processo de gelificação durante a formação da camada de suporte. Se a quantidade do polimero solúvel em água for inferior a 0,9%, é dificil manter a forma da camada de suporte e as suas propriedades fisicas, especialmente a resistência à tração. Por outro lado, se a sua quantidade exceder 2,5%, a degradabilidade pode tornar-se problemática devido à quantidade excessiva do polimero solúvel em água. Após a mistura do colágeno e do polimero solúvel em água na razão de mistura acima, a reticulação gama é realizada a uma dose de irradiação gama de 5 a 40 kGy, produzindo, assim, uma camada de suporte de película, que é inofensiva e é aplicável a humanos. Aqui, a dose de irradiação gama é adequadamente ajustada para a gama de 5 a 40 kGy. Se a dose de irradiação gama for inferior a 5 kGy, a reticulação não é realizada devido à dose excessivamente baixa e assim a gelificação não pode ser conseguida. Por outro lado, se a dose de irradiação gama exceder 40 kGy, o gel pode encolher devido à dose excessivamente elevada durante a reticulação e o gel resultante pode ser deformado durante a secagem. Assim, a dose de irradiação gama é ajustada para a gama de 5 a 40 kGy.

[0095] 1) 0,5 a 2% (p / v) de um pó de bio-colágeno asséptico é misturado com uma solução de HC1 0,1 M tendo um pH de 3,0 a 4,0 e é agitada durante 24 horas ou mais e é adicionado um solvente solúvel em água Polimero seleccionado entre álcool polivinilico, polivinilpirrolidona e polietilenoglicol é dissolvido numa quantidade de 3 a 10% (p / v) em água a 30 0 C ou mais durante 2 horas ou mais. Neste procedimento, um pH ácido inferior a 3,0 por dissolução de colágeno pode causar um problema em termos de utilização de um produto gue é injectado no corpo devido a uma forte acidez, enquanto que um pH superior a 4,0 pode ser problemático em que o pó de colágeno é Não dissolvido bem. Além disso, o polimero solúvel em água não se dissolve durante o processo de dissolução a uma temperatura inferior a 30 0 C.

[0096] 2) As soluções aquosas biocompativeis preparadas acima são misturadas de modo que a quantidade de colágeno é de 0,3 a 0,7% (p/v) e a quantidade do polimero solúvel em água é de 0,9 a 2,5% (p / v) com base Em peso total, e são então agitados durante 24 horas ou mais. Se a quantidade de colágeno for inferior a 0,3%, é demasiado baixa para servir para restaurar e regenerar tecidos moles, o que é o objetivo da presente invenção. Por outro lado, se a sua quantidade exceder 0,7%, é dificil realizar o processo de gelificação durante o fabrico da camada de suporte. Além disso, se a quantidade do polimero solúvel em água for inferior a 0,9%, é dificil manter a forma da camada de suporte e propriedades fisicas tais como resistência à tracção do mesmo. Por outro lado, se a sua quantidade exceder 2,5%, a degradabilidade pode tornar-se problemática devido à quantidade excessivamente grande do polimero solúvel em água. Além disso, se o tempo de agitação for inferior a 24 h, as soluções não são bem misturadas, mas não são uniformemente misturadas.

[0097] 3) O produto semi-acabado misto é injectado numa quantidade de 55 a 110 g num molde acrílico com um tamanho de 100 x 100 x 5 mm / 120 x 120 x 7 mm e depois selado. Neste caso, deve notar-se que o tamanho do molde deve ser ajustado para ser igual ou maior do que um padrão minimo para a medição da resistência à tracção e também que o molde deve ser completamente cheio com o produto semi-acabado misturado evitando a geração de espuma.

[0098] 4) O produto semiacabado é reticulado gama numa dose de irradiação gama de 5 a 40 kGy de modo a ser gelifiçado. Se a dose de irradiação gama for inferior a 5 kGy, a solução mista não é eficientemente gelificada. Por outro lado, se a dose de irradiação gama exceder 40 kGy, a forma seca pode ficar curvada durante o processo de secagem. Assim, a dose de irradiação gama é ajustada de modo óptimo para a gama de 5 a 40 kGy.

[0099] 5) A mistura biocompativel, gelificada completando a reticulação numa dose de irradiação gama de 5 a 40 kGy, é revestida com a camada de absorção de colágeno neutro e depois completamente seca através de secagem natural durante 48 horas ou mais, produzindo deste modo uma mistura dupla Matriz de camada para restaurar o tecido mole. A secagem por menos de 48 horas pode resultar em uma forma incompletamente seca.

[00100] Na presente invenção, as alterações nas propriedades dependendo da diferença na concentração de colágeno neutro da camada de absorção e comparação de propriedades dependendo da razão de mistura do colágeno e do polimero solúvel em água da camada de suporte e dose de irradiação gama são as seguintes.

[00101] 1) Alterações nas propriedades dependendo da concentração de colágeno neutro da camada de absorção

[00102] 2) Uma matriz sólida, obtido por ligação de cada camada de absorção, contendo diferentes quantidades de colágeno, à camada de suporte é medida para as propriedades utilizando UTM. As condições são descritas abaixo.

[00103] - Item de medição: Resistência à tração, alongamento

[00104] - Célula de carga: 20 N, 200 N

[00105] - Taxa de ensaio: 5 mm / min

[00106] - Espessura: 30 mm

[00107] - Temperatura de ensaio: (23 ± 2) °C, (50 ± 5) % RH

[00108] - Largura da amostra: 10 mm

[00109] - Condições de hidratação: Imersão da amostra em água Dl durante 10 min

[00110] Os resultados são como se segue.

[00111] - Alterações nas propriedades guando se liga cada uma das camadas de absorção contendo colágeno em diferentes quantidades à camada de suporte (dose de irradiação gama: 5 a 40 kGy.

[00112] Tabela 1

[00113] 2) Alterações nas propriedades dependendo da proporção de mistura do colágeno e do polimero solúvel em água da camada de suporte (dose de irradiaçao gama: 5 a 40 kGy

[00114] [Table 2]

[00115] 3)Alterações nas propriedades dependendo da dose de irradiação gama

[00116] - A camada de absorção contendo 2% de colágeno é ligada à camada de suporte obtida por mistura de 0,3 a 0,7% (p / v) de colágeno e 0,9 a 2,5% (p / v) do polímero solúvel em água e depois Aplicando diferentes doses de irradiação gama, obtendo assim matrizes individuais cujas propriedades são então medidas utilizando UTM.

[00117] As condições são as seguintes.

[00118] - Item de medição: Resistência à tracção, alongamento

[00119] - Célula de carga: 20 N, 200 N

[00120] - Taxa de ensaio: 5 mm / min

[00121] - Espessura: 30 mm

[00122] - Temperatura de ensaio: (23 ± 2) °C, (50 ± 5) % HR

[00123] - Largura da amostra: 10 mm

[00124] - Condições de hidratação: Imersão da amostra em água DI durante 10 min

[00125] Os resultados são descritos abaixo. [Tabela 3]

Resistência a tração 3, 92 3, 44 4, 01 4, 38 2, 04 6, 95 2,87 6, 18 4, 77 Aplicabilidade Industrial

[00126] A ideia técnica da presente invenção relativamente a matriz para restaurar o tecido mole e o método de produção do mesmo é capaz de obter resultados consistentes na prática. Em particular, a presente invenção promove o desenvolvimento técnico e pode contribuir para o desenvolvimento industrial e, assim, vale a pena proteger.

Claims

1. Processo de produção de uma matriz para restaurar tecidos moles caracterizado pelo fato de que compreende: formar uma camada de absorção do tipo de folha (11) em um lado de uma camada dupla utilizando colágeno neutro biocompativel, em que a formação da camada de absorção (11) compreende as etapas de: i. preparar o colágeno neutro usando colágeno de alta concentração; ii. gelificar o colágeno neutro utilizando um agente de reticulação; iii. formar uma folha por liofilização do colágeno neutro gelificado; iv. submeter o colágeno em uma forma de folha liofilizada a um tratamento DHT (desidratado); e v. pressionar a forma de folha, submetida ao tratamento com DHT, a uma espessura predeterminada; formar uma camada de suporte do tipo pelicula (12) sobre uma superfície remanescente da camada dupla por misturar o colágeno com um polimero solúvel em água e um material natural, em que a formação da camada de suporte (12) compreende as etapas de: i. dissolver e misturar o colágeno, o polimero solúvel em água e o material natural, e ii. reticular o colágeno misturado; e formar uma matriz estruturada de camada dupla (10) para restaurar o tecido mole por ligação da camada de absorção (11) e da camada de suporte (12) de modo a tratar danos ao tecido mole de um mamífero exceto de um tecido mole danificado restaurado ou humano.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o colágeno neutro é preparado sob a forma de uma solução com uma concentração de 0,5 a 8,0% (p / p) utilizando água purificada e depois transformado num produto semi-acabado de colágeno neutro tendo um pH de 7,0 utilizando NaOH.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o colágeno neutro ser agitado utilizando um agitador durante 80 minutos ou mais num tanque de reação a 4 ° C ou menos.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a solução de colágeno neutro ser adicionada com glutaraldeido, de modo a que o colágeno seja reticulado.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o agente de reticulação (glutaraldeido) ser utilizado numa quantidade de 0,4 ml (50% de glutaraldeido) ou menos para 1 g de colágeno.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o produto semiacabado que contém o agente de reticulação é reticulado a uma temperatura de refrigeração de 2 horas ou mais.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que 162 a 198 g da solução de produto semiacabado reticulado ser aliquotado num prato quadrado com um tamanho de 230 x 230 mm, feito reagir a uma temperatura de refrigeração durante 24 h ou mais e depois gelificado à temperatura ambiente durante 4 horas ou mais, e, assim, reticulado.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a7, caracterizado pelo fato de que se submete o colágeno na forma de folha liofilizada ao tratamento DHT (desidratado) de uma maneira em que a forma de folha liofilizada é liofilizada num vácuo utilizando um forno seco a uma temperatura ultra-baixa durante 4 h ou mais para fazer uma folha de tipo esponja, a qual é então pressionada, obtendo-se, assim, uma folha liofilizada.

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o colágeno é preparado assepticamente de um modo em que se esteriliza 5 mg / mL ou menos de colágeno utilizando um filtro de 0,22 pm e depois concentra-se através de manipulação asséptica e uma concentração do colágeno para utilização no filtro varia de 5 a 100 mg / mL.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a dissolução e a mistura são realizadas de uma maneira em que, para o colágeno, misturar-se 0,5 a 2% (p / v) de um pó de biocolágeno esterilizado com uma solução de HC1 0,1 M, um pH de 3,0 a 4,0 e depois é agitada durante 24 h, e para o polimero solúvel em água, 3 a 10% (p / v) do polimero solúvel em água é dissolvido em água a 30° C ou mais.

11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o colágeno é utilizado numa quantidade de 0,3 a 1,0% (p / v) e o polimero solúvel em água é utilizado numa quantidade de 0,9 a 2,5% (p / v).

12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o polimero solúvel em água compreende qualquer um ou uma mistura de dois ou mais selecionados entre álcool polivinilico, polivinilpirrolidona e polietilenoglicol.

13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o colágeno e o polimero solúvel em água serem misturados numa proporção de 1:7, 1:3 ou 7: 9, preparando, assim, uma solução mista.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que de que a solução misturada é colocada num molde, desespumada, utilizando um descompressor, selado e gama-reticulada.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a reticulação é realizada através de reticulação fisica (reticulação UV, reticulação gama) ou reticulação quimica (utilizando trimetafosfato de sódio) .

16. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a reticulação gama ser realizada numa dose de irradiação gama de 5 a 40 kGy.

17. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o material natural é alginato.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o pó de biocolágeno é preparado numa solução aquosa de colágeno ácida a 1,0% (p / v) , preparada uma solução aquosa de polimero solúvel em água a 3,0% (p/v) e as duas soluções aquosas são misturadas de modo que uma quantidade do colágeno seja de 0,3 a 0,7% (p/v) e uma quantidade do polimero solúvel em água seja de 0,9 a 2,5% (p / v) com base no seu peso total para dar uma mistura, a qual é então gama-reticulada numa dose de irradiação gama de 5 a 40 kGy, formando, assim, uma camada de suporte de tipo pelicula inofensiva.

19. Matriz para restauração de tecido mole caracterizada pelo fato de que é produzida pelo processo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18