JP2009524483A - 靭帯修復のための方法および手順 - Google Patents
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Abstract
足場デバイスを使用する断裂靭帯の修復のための方法およびデバイスが提供される。本発明の局面は、縫合糸によってアンカーに取り付けられる足場を含み得る。本発明の局面において、アンカーは、修復部位の近くまたは修復部位にある骨に固定され得る。
Description
発明の分野
本発明は、概して、足場デバイスを使用する断裂靭帯の修復のための方法およびデバイスに関する。
本発明は、概して、足場デバイスを使用する断裂靭帯の修復のための方法およびデバイスに関する。
発明の背景
前十字靭帯(ACL)などの関節内組織は、断裂後に治癒しない。加えて、ヒトの関節における半月板および関節軟骨も、しばしば損傷後に治癒できない。関節の外側に見出される組織は、断裂組織端を結合し、続いて組織を治癒する瘢痕を形成するために再形成される、フィブリン塊を形成することによって治癒する。滑膜性関節の内側では、フィブリン塊は形成できない、または膝への損傷の後に素早く溶解され、したがって、軽傷後の関節症および硬直を防ぐ。関節は、正常な関節活動の一部として関節における塊形成を自然に防ぐ滑液を含む。この線溶プロセスは、フィブリン塊足場の早期喪失および関節の中または関節内組織の中の組織に対する治癒プロセスの中断を引き起こす。
前十字靭帯(ACL)などの関節内組織は、断裂後に治癒しない。加えて、ヒトの関節における半月板および関節軟骨も、しばしば損傷後に治癒できない。関節の外側に見出される組織は、断裂組織端を結合し、続いて組織を治癒する瘢痕を形成するために再形成される、フィブリン塊を形成することによって治癒する。滑膜性関節の内側では、フィブリン塊は形成できない、または膝への損傷の後に素早く溶解され、したがって、軽傷後の関節症および硬直を防ぐ。関節は、正常な関節活動の一部として関節における塊形成を自然に防ぐ滑液を含む。この線溶プロセスは、フィブリン塊足場の早期喪失および関節の中または関節内組織の中の組織に対する治癒プロセスの中断を引き起こす。
断裂後のヒト前十字靭帯修復のための現在の処置方法は、断裂扇形状靭帯を除去することおよびそれを二点間腱移植片(ACL再建)で置換することに関与する。この手順は、大半の患者において全体的な安定性を最初に回復させ得るが、より長いフォローアップにより、多くの術後の患者が異常な構造的弛緩を有することが実証されており、再建が長期にわたってかけられる生理的な力に耐えられない場合があることを示唆する(Dye, 325 Clin. Orthop. 130-139 (1996)(非特許文献1))。前十字靭帯機能の喪失は、関節の劣化と整合する初期のかつ進行性のX線上の変化を引き起こすことが見出されており(Hefti et al., 73A(3) J. Bone Joint Surg. 373-383 (1991)(非特許文献2))、ACL再建を受けている患者の70%以上が、損傷後たったの14年で骨関節炎を発症する(von Porat et al., Ann Rheum Dis. 63(3):269-73 (2004)(非特許文献3))。前十字靭帯断裂は、最も一般的には10代および20代の若いアスリートの損傷であるため、この群における初期の骨関節炎は、困難な結末を有する。
Dye, 325 Clin. Orthop. 130-139 (1996)
Hefti et al., 73A(3) J. Bone Joint Surg. 373-383 (1991)
von Porat et al., Ann Rheum Dis. 63(3):269-73 (2004)
発明の概要
本発明は、いくつかの局面において、前十字靭帯の再生または治癒を促進する方法および製品に関する。したがって、いくつかの局面において、本発明は、断裂靭帯の修復のために構成される足場およびアンカーを有する、断裂靭帯を修復するためのデバイスである。足場は、縫合糸でアンカーに取り付けられる。縫合糸は、足場から出てくる少なくとも一つの自由端を有する。縫合糸および/またはアンカーは、例えばポリグラクチン910など、生体吸収性かつ/または合成的であり得る。
本発明は、いくつかの局面において、前十字靭帯の再生または治癒を促進する方法および製品に関する。したがって、いくつかの局面において、本発明は、断裂靭帯の修復のために構成される足場およびアンカーを有する、断裂靭帯を修復するためのデバイスである。足場は、縫合糸でアンカーに取り付けられる。縫合糸は、足場から出てくる少なくとも一つの自由端を有する。縫合糸および/またはアンカーは、例えばポリグラクチン910など、生体吸収性かつ/または合成的であり得る。
いくつかの態様において、足場は、例えば、合成タンパク質、生体吸収性タンパク質、または天然タンパク質などのタンパク質で作られる。その他の態様において、足場は凍結乾燥材料である。足場は膨張性であり得る。その他の態様において、足場はスポンジ、ゲル、固体、または半固体であり得る。足場は修復材料で前処理され得る。修復材料はゲル、液体、およびヒドロゲルを含むが、それらに限定されない。修復材料は、いくつかの態様において、コラーゲンである。
断裂靭帯を修復する方法は、本発明のその他の局面に従って提供される。該方法は、本明細書において記載されるような断裂靭帯を修復するためのデバイスを断裂靭帯の修復部位へ挿入し、修復部位の近くの骨にアンカーを取り付け、断裂靭帯の端に縫合糸の自由端を取り付けることに関与する。
断裂靭帯の修復部位の近くに穴を開け、穴を介して骨に縫合糸を取り付け、骨と断裂靭帯の端との間に足場を固定するために縫合糸に足場を取り付けることに関与する、断裂靭帯を修復する方法が、本発明のその他の局面において提供される。
いくつかの態様において、縫合糸の両端が断裂靭帯の端に取り付けられる。その他の態様において、縫合糸は第二のアンカーによって第二の骨部位に取り付けられる。
足場は、いくつかの態様において、タンパク質から作られる。タンパク質は、合成タンパク質、生体吸収性タンパク質、または天然タンパク質であり得る。いくつかの態様において、足場は血漿、血液、またはその他の体液を吸収し得る。
その他の態様において、足場は管状、半管状、円柱状、または四角形である。足場は、いくつかの態様において、スポンジまたはゲルである。その他の態様において、足場は半固体、あるいは固体である。
さらにその他の態様において、足場は膨張性である。それは、任意で、修復部位を充填し得る。いくつかの態様において、足場は修復部位よりも大きく、その他の態様において、足場は修復部位を部分的に充填する。足場は修復部位において靭帯の周りで形成し得る。足場はゲルまたは液体などの修復材料で前処理され得る。いくつかの態様において、修復材料はヒドロゲルである。その他の態様において、修復材料はコラーゲンである。
いくつかの態様において、靭帯はACLであり、骨は大腿骨または脛骨である。いくつかの態様において、修復は、修復部位への出血を引き起こすために周囲の骨に穴を形成することによって補われる。
断裂靭帯の修復部位の近くに穴を開け、穴を介して骨にアンカーを取り付けることに関与する、断裂靭帯を修復する方法が、本発明のいくつかの局面において提供される。該方法は、穴を介して骨にアンカーを取り付けることに関与し、アンカーは足場に取り付けられ、足場は骨と断裂靭帯の端との間に固定される。
いくつかの態様において、靭帯はACLであり、骨は大腿骨または脛骨である。いくつかの態様において、アンカーは生体吸収性、金属、プラスチックなどである。その他の態様において、アンカーはねじである。特定の態様において、アンカーは縫合糸によって骨に取り付けられる。いくつかの態様において、縫合糸は生体吸収性、合成的などである。その他の態様において、縫合糸はポリグラクチン910である。
いくつかの態様において、足場は合成タンパク質、生体吸収性タンパク質、または天然タンパク質である。特定の態様において、足場は血漿、血液、またはその他の体液を吸収し得る。その他の態様において、足場は管状、半管状、円柱状、または四角形である。特定の態様において、足場は修復材料で前処理される。いくつかの態様において、修復材料はゲルまたは液体である。その他の態様において、修復材料はヒドロゲルである。いくつかの態様において、修復材料はコラーゲンである。
いくつかの態様において、修復は、修復部位への出血を引き起こすために周囲の骨に穴を形成することによって補われる。特定の態様において、足場は膨張性である。それは、任意で、修復部位を充填し得る。いくつかの態様において、足場は修復部位よりも大きく、その他の態様において、足場は修復部位を部分的に充填する。足場は修復部位において靭帯の周りで形成し得る。足場はゲルまたは液体などの修復材料で前処理され得る。いくつかの態様において、修復材料はヒドロゲルである。その他の態様において、修復材料はコラーゲンである。
いくつかの態様において、足場はスポンジである。特定の態様において、足場はゲルである。その他の態様において、足場は半固体である。いくつかの態様において、足場は固体である。
本発明の限定の各々は、本発明の様々な態様を包含し得る。それ故に、任意の一つの要素または要素の組み合わせに関与する本発明の限定の各々が、本発明の各々の局面に含まれ得ることが予想される。本発明は、その適用において、以下の説明に述べられるかまたは図面において図示される、構造の詳細および構成要素の配置に限定されない。本発明は、その他の態様で可能であり、かつさまざまな方法で実践または実行されることが可能である。また、本明細書において使用される語法および専門用語は、説明の目的のためであり、限定的であるとみなされるべきではない。「含む(including)」、「含む(comprising)」、または「有する」、「含む(containing)」、「関与する」、および本明細書におけるそのバリエーションの使用は、そこに列挙される項目およびその等価物、ならびにさらなる項目を包含することを意味する。
図は、例示的なだけであり、本明細書において開示される本発明の使用可能性に対して必要とされない。
発明の詳細な説明
本発明の局面は、断裂靭帯を修復するためのデバイスおよび方法に関する。断裂靭帯の修復のための本発明のデバイスは、断裂靭帯の修復のために構成される足場、アンカーを含み、かつ縫合糸を含み得る。足場は、被験体の体が、毛細血管、動脈、および静脈のネットワークを発達させることを可能にする。血管に富んだ結合組織は、足場への線維芽細胞の移動の結果として治癒する。本発明のデバイスは、断裂靭帯間の結合を提供するかまたは裂けた靭帯の周りで形成し、靭帯の統合性および構造を維持しながら断裂したまたは裂けた靭帯の修復を促す。
本発明の局面は、断裂靭帯を修復するためのデバイスおよび方法に関する。断裂靭帯の修復のための本発明のデバイスは、断裂靭帯の修復のために構成される足場、アンカーを含み、かつ縫合糸を含み得る。足場は、被験体の体が、毛細血管、動脈、および静脈のネットワークを発達させることを可能にする。血管に富んだ結合組織は、足場への線維芽細胞の移動の結果として治癒する。本発明のデバイスは、断裂靭帯間の結合を提供するかまたは裂けた靭帯の周りで形成し、靭帯の統合性および構造を維持しながら断裂したまたは裂けた靭帯の修復を促す。
本発明のデバイスは、断裂したまたは裂けた靭帯を修復するための三次元(3-D)足場を提供する。足場は、損傷後に、靭帯の断裂端と線維との間の結合を提供するか、または裂けた靭帯の周りで形成し、適当な治癒細胞の移動が足場において瘢痕および新しい組織を形成するのを助長する。足場は、フィブリン塊に対する生体工学的代替物であり、例えば靭帯束の断裂端間にインプラントされるか、または裂けた靭帯の周りに置かれる。この代替足場は、靭帯の断裂端間のギャップまたは靭帯における裂傷において、細胞増殖および細胞外マトリクス産生を刺激し、それにより、治癒および再生を促進するように設計される。
本発明の方法およびデバイスは、被験体における関節内または関節外損傷を処置するために使用され得る。関節内損傷は半月板裂傷、靭帯裂傷、および軟骨病変を含むが、それらに限定されない。関節外損傷は靭帯、腱、または筋肉を含むが、それらに限定されない。したがって、本発明の方法は、前十字靭帯、半月板、例えば肩関節窩唇および寛骨臼唇などの関節唇、軟骨、ならびに損傷後に滑液に曝露されるその他の組織への損傷を処置するために使用され得る。
損傷は、裂けたまたは断裂した靭帯であり得る。裂けた靭帯は、靭帯が結合したままであるが、ダメージを受けており、靭帯における裂傷を引き起こすものである。裂傷は、任意の長さまたは形状であり得る。断裂靭帯は、靭帯が完全に切断されており、靭帯の二つの別個の端を提供するものである。断裂靭帯は、同様のまたは異なる長さの二つの靭帯端を提供し得る。断裂は、靭帯断端が一つの端で形成されるようなものであり得る。
断裂前十字靭帯の例は、図1Aにおいて描かれる。前十字靭帯(ACL)(2)は、膝関節の骨を結合する4つの強い靭帯の一つである。ACLの機能は、膝に安定性を提供し、膝関節全体で応力を最小にすることである。それは、大腿部の骨、すなわち大腿骨(4)との関連で、下肢骨、すなわち脛骨(6)の過剰な前方向運動を抑え、膝の回旋運動を限定する。前十字靭帯(2)は、それがもはや大腿骨(4)と脛骨(6)との間に結合を形成しないように断裂する。結果として生じる断裂ACLの端は、任意の長さであり得る。これらの端は、同等の長さであり得るか、または一つの端がもう一方の端よりも長い場合がある。
本発明のデバイスの足場は、被験体へのインプランテーションに有用である任意の形状であり得る。足場は、例えば、管状、半管状、固体円柱もしくは中空空洞を有する円柱を含む円柱状、チューブ、中空空洞を規定するためにチューブへと巻かれた平面シート、液体、修復スペースの形状に合致する不定形状、「チャイニーズフィンガートラップ」設計、溝形状、または四角形であり得る。該デバイスの足場に適した、当業者に公知のその他の形状も、本発明において企図される。
本発明の局面において、断裂したまたは裂けた靭帯を修復するためのデバイスは、足場が修復のために構成されるように、足場およびアンカーを含む。修復のために構成される足場は、修復を必要とするエリアへ挿入されることが可能であり、かつ靭帯の再生を促すものである。本発明の足場は、修復部位への挿入が可能であり、かつ断裂靭帯の端間の結合を形成するか、または裂けた靭帯の周りで形成することが可能であり、いずれの場合においても、靭帯の統合性および構造が維持される。再生は、靭帯修復において以前に使用された再建と比べ、複合体挿入部位および靭帯の扇形状の維持、ならびに靭帯実質内に残っている固有受容性線維の保存を含む、いくつかの利点を提示する。
本発明による有用なデバイスおよびシステムの例は、図1〜3において描かれる。デバイスの例は、図1Bおよび1Cにおいて描かれる。例えば、足場(14)は、縫合糸(12)およびアンカー(8)に取り付けられる。アンカー(8)は、図1Bおよび1Cにおいて示されるように、アンカー(8)の小穴(10)を介して縫合糸(12)に取り付けられ得る。アンカー(8)は、大腿骨(4)または脛骨(6)などの骨へ取り付けられる(12)。
足場(14)は、不溶性もしくは生体分解性の細胞機能調節因子として、または単に細胞移動もしくは合成のための支持構造の送達媒体として機能し得る。天然のまたは合成された構成要素で作られる多くのマトリクスが、靭帯の修復および再建における使用のために研究されている。天然マトリクスは、処理されたまたは再構成された組織構成要素(コラーゲンおよびGAGなど)から作られる。天然マトリクスは、細胞とそれらの環境との間の相互作用に通常関与する構造を模倣するので、それらは、最小の修飾で細胞調節因子として作用し、再生の必要条件である、インプラントされた材料を再形成する能力を細胞に与える。
合成マトリクスは、主にポリマー材料で作られる。合成マトリクスは、さまざまな慎重に規定された化学的組成物および構造的配置の利点を提示する。いくつかの合成マトリクスは分解性ではない。非分解性マトリクスは、修復において助けとなり得るが、非分解性マトリクスは、再形成によって置換されず、それ故に、靭帯を十分に再生させるために使用できない。摩耗粒子の生成に関連する問題により、外来材料を永続的に関節に残しておくことも望ましくなく、したがって、再生において働くのには、分解性材料が好ましい。分解性合成足場は、分解の速度を制御するように設計され得る。
足場は、好ましくは、滑液による分解に対するある程度の耐性を有する圧縮性の弾性材料で作られる。正常な関節活動の一部として、滑液は、自然に塊形成を防ぐ。この線溶プロセスは、足場の早期分解を引き起こし、靭帯の治癒プロセスを中断すると考えられる。材料は、ポリマーおよびコポリマーなどの永続的材料または生体分解性材料であり得る。足場は、例えば、コラーゲン線維、コラーゲンゲル、発泡ゴム、天然材料、ゴム、シリコン、およびプラスチックなどの合成材料、粉末および圧縮材料、穿孔性材料、または圧縮性固体材料から成り得る。
足場は、その形状が維持されるような固体材料、またはその形状およびもしくはサイズを変更することが可能な半固体材料であり得る。足場は膨張性材料で作られ得、必要に応じて収縮または膨張することが可能であり得る。材料は、足場が接触するかまたは足場に加えられる血漿、血液、その他の体液、液体、ヒドロゲル、またはその他の材料を吸収することが可能であり得る。
足場材料は、タンパク質、凍結乾燥材料、または任意のその他の適した材料であり得る。タンパク質は、合成タンパク質、生体吸収性タンパク質、または天然タンパク質であり得る。タンパク質は、フィブリン、ヒアルロン酸、エラスチン、細胞外マトリクスタンパク質、またはコラーゲンを含むが、それらに限定されない。足場材料は、プラスチックまたは自己集合性ペプチドであり得る。足場材料は、治療的目的に対して、ホルモン、サイトカイン、成長因子、凝固因子、抗プロテアーゼタンパク質(例えば、α1-抗トリプシン)、血管新生タンパク質(例えば、血管内皮成長因子、線維芽細胞成長因子)、抗血管新生タンパク質(例えば、エンドスタチン、アンギオスタチン)、ならびに血液中に存在するその他のタンパク質、骨形態形成タンパク質(BMP)、骨誘導因子(IFO)、フィブロネクチン(FN)、内皮細胞成長因子(ECGF)、セメント質付着抽出物(cementum attachment extract)(CAE)、ケタンセリン、ヒト成長ホルモン(HGH)、動物成長ホルモン、上皮成長因子(EGF)、インターロイキン-1(IL-1)、ヒトαトロンビン、形質転換成長因子(TGF-β)、インシュリン様成長因子(IGF-1)、血小板由来成長因子(PDGF)、線維芽細胞成長因子(FGF、bFGFなど)、および歯周靭帯走化性因子(PDLGF)を含むがそれらに限定されない治療的タンパク質を組み入れ得る。凍結乾燥材料は、液体、ゲル、またはその他の液が加えられるかまたはそれと接触する場合に、膨潤することが可能であるものである。
コラーゲン組成物(コラーゲン線維またはコラーゲンゲル)、グリコサミノグリカン(GAG)を含む組成物、ヒアルロン酸組成物、および様々な合成組成物を含む多くの生物学的材料が、足場の作製に利用できる。コラーゲン-グリコサミノグリカン(CG)コポリマーは、真皮および末梢神経の再生においてうまく使用されている。スポンジ様および線維性の足場として加工される多孔性天然ポリマーは、靭帯を含む選択された筋骨格系組織の再生を促進するためのインプラントとして研究されている。スポンジ足場などの足場は、天然状態であり得るか、または細胞内方成長もしくはその他の生物学的特長を促進するために処理され得る、腱(異種移植片、同種移植片、自家移植片)、靭帯、皮膚、またはその他の結合組織から作られてもよい。
本発明の局面において、足場はスポンジまたはスポンジ様材料から成る。スポンジ足場は吸収性または非吸収性であり得る。スポンジ足場はコラーゲン、エラスチン、細胞外マトリクスタンパク質、プラスチック、または自己集合性ペプチドであり得る。スポンジ足場は親水性であり得る。スポンジ足場は所望の圧縮および膨張が可能である。例えば、スポンジ足場は、インプランテーションの前またはその間に修復部位へ圧縮され得る。圧縮スポンジ足場は、スポンジ足場が修復部位内で膨張することを可能にする。スポンジは、修復部位に置かれる場合に凍結乾燥および/または圧縮され得、適所で膨張し得る。スポンジ足場の膨張は、修復部位におけるかまたは修復部位に加えられる血液またはその他の液との接触後に生じ得る。スポンジ足場は多孔性であり得る。スポンジ足場は、修復部位へのインプランテーションの前に、液体、ゲル、またはヒドロゲル修復材料で飽和またはコーティングされ得る。スポンジ足場のコーティングまたは飽和は、特に大きな欠陥エリアを充填するのを助けるのみでなく、比較的不明確な欠陥エリアへのインプランテーションを容易にし得る。スポンジ足場はコラーゲンから成り得る。好ましい態様において、スポンジ足場はヒドロゲルで処理される。本発明による有用な足場および修復材料の例は、米国特許第6,964,685号ならびに米国特許出願第2004/0059416号および第2005/0261736号において見出され、各々の全内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
天然マトリクスの重要なサブセットは、主に、靭帯における主要な構造的構成要素であるコラーゲンから作られるものである。コラーゲンは可溶性または不溶性型であり得る。好ましくは、コラーゲンは可溶性、例えば酸性または塩基性である。例えば、コラーゲンはI、II、III、IV、V、IX、またはX型であり得る。好ましくは、コラーゲンはI型である。より好ましくは、コラーゲンは可溶性I型コラーゲンである。I型コラーゲンは、ヒト前十字靭帯に対する細胞外マトリクスの主な構成要素であり、生体工学的足場の基礎に対する選択肢の例を提供する。コラーゲンは主に線維性の形状で生じ、体積率、線維配向、およびコラーゲンの架橋の程度を変更することによって、非常に異なる力学的特性を有する材料の設計を可能にする。細胞浸潤速度および足場分解の生物学的特性は、孔サイズ、架橋の程度、ならびにグリコサミノグリカン、成長因子、およびサイトカインなどのさらなるタンパク質の使用を変化させることによって変更されてもよい。加えて、コラーゲンに基づく生体材料は、患者自身の皮膚から製造され得、したがって、インプラントの抗原性を最小にし得る(Ford et al., 105 Laryngoscope 944-948 (1995))。
本発明のデバイスは一つまたは複数のアンカーを含んでもよい。アンカーは、それが骨への安定な付着を形成するように骨への挿入が可能であるデバイスである。いくつかの例において、アンカーは、所望であれば、骨から除去されることが可能である。アンカーは、一つの端における先鋭チップおよび縦軸を有する本体を有する円錐形状であり得る。アンカー(8)の本体は、その縦軸に沿って直径が増加し得る。アンカーの本体は、アンカーを定位置へねじ込むのに適した溝を含み得る。例えば、図1Cにおいて描かれるように、アンカー(8)は、大腿骨(4)へねじ込まれる。アンカーは、アンカー本体の基部に、一つまたは複数の縫合糸が通され得る小穴(10)を含み得る。小穴(10)は楕円または円であり得、一つまたは複数の縫合糸が小穴(10)を通り抜けかつ小穴(10)内に保持されることを可能にするのに適した任意のサイズであり得る。
アンカーは当業者に公知のような物理的または力学的方法によって骨に取り付けられ得る。アンカーはねじ、かかり、らせん状アンカー、ステープル、クリップ、スナップ、リベット、または圧着式アンカーを含むが、それらに限定されない。アンカーの本体は長さが変化し得る。アンカーの例は、IN-FAST(商標)Bone Screw System(Influence, Inc., San Francisco, CA)、IN-TAC(商標)Bone Anchor System(Influence, Inc., San Francisco, CA)、Model 3000 AXYALOOP(商標)Titanium Bone Anchor(Axya Medical Inc., Beverly, MA)、OPUS MAGNUM(登録商標)Anchor with Inserter(Opus Medical, Inc., San Juan Capistrano, CA)、ANCHRON(商標)、HEXALON(商標)、TRINION(商標)(すべてInion Inc., Oklahoma City, OKから入手できる)、およびTwinFix AB吸収性縫合糸アンカー(Smith & Nephew, Inc., Andover, MA)を含むが、それらに限定されない。アンカーは、Influence, Inc., San Francisco, CA、Axya Medical Inc., Beverly, MA、Opus Medical, Inc., San Juan Capistrano, CA、Inion Inc., Oklahoma City, OK、およびSmith & Nephew, Inc., Andover, MAなどの製造業者から市販されている。
アンカーは足場に直接的に取り付けられ得、ここで、アンカーは足場上へ直接的にスエージ加工される。図2Eはそのような例を描く。アンカー(8)はその基端部によって足場(14)に直接的に取り付けられ、アンカー(8)はその先鋭端によって大腿骨(4)に取り付けられる。
アンカーは、足場を定位置に固定するために縫合糸を使用して足場に間接的に取り付けられ得る。図2Aは、そのような例を描く。縫合糸(12)は、アンカー(8)の小穴(10)に通され、足場(14)を取り付けるために小穴(10)内に保持される。縫合糸の第一端(16)および第二端(18)は自由であり、足場(14)から出てくる。アンカー(8)は、その先鋭端によって大腿骨(4)に取り付けられる。
アンカーは、例えばチタン316 LVMステンレススチール、CoCrMo合金、もしくはニチノール合金などの金属、またはプラスチックなどの、非分解性材料から成り得る。アンカーは、好ましくは、被験体がアンカーを分解しかつそれを吸収することが可能であるように、生体吸収性である。生体吸収性材料の例は、MONOCRYL(ポリグレカプロン25)、PDS II(ポリジオキサノン)、外科用腸縫合糸(SGS)、腸、コーティングされたVICRYL(ポリグラクチン910、編組ポリグラクチン910)、ヒト自家移植片腱材料、コラーゲン線維、POLYSORB、ポリ-L-乳酸(PLLA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリスルホン、ポリラクチド(Pla)、ポリラクチドのラセミ体(D,L-Pla)、ポリ(L-ラクチド-co-D,L-ラクチド)、70/30ポリ(L-ラクチド-co-D,L-ラクチド)、ポリグリコリド(PGa)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリジオキサノン(PDS)、ポリヒドロキシ酸、および再吸収性平面材料を含むが、それらに限定されない(例えば、Orthopedics, October 2002, Vol. 25, No. 10/Supp.を参照されたい)。アンカーは、日、週、月、または年を含むがそれらに限定されない期間にわたって生体吸収され得る。
アンカーは、血液などの液が通り抜け得る中央穴(24)を有し得る。穴(24)は、そのような液が取り付けられた足場上へ流れることを可能にし得る。図2Dは、そのような例を描く。アンカー(8)は、大腿骨(4)に取り付けられ、血液が通り抜け得る中央穴(24)を含む。血液は、アンカー(8)における中央穴(24)を通り抜け、血液を吸収する足場(14)上まで通ることができる。
本発明の局面において、アンカー(8)は、縫合糸(12)を使用して足場(14)に取り付けられ得る。図1Bは、縫合糸を使用して足場に取り付けられたアンカーの例を図示する。縫合糸(12)は、アンカー(8)が縫合糸(12)によって足場(14)に取り付けられるように、アンカー(8)の小穴(10)に通される。縫合糸(12)は、少なくとも一つの自由端を有する。いくつかの態様において、縫合糸は二つの自由端、すなわち第一端(16)および第二端(18)を有する。
縫合糸(12)は、好ましくは、被験体が縫合糸を分解しかつそれを吸収することが可能であるように生体吸収性であり、縫合糸が天然源からではない場合があるように合成的である。縫合糸(12)は、被験体が縫合糸を分解することが不可能であり縫合糸が被験体に残るように、永続的であり得る。縫合糸(12)は、硬いもしくは堅いものであり得、または伸縮性もしくは弾力性のあるものであり得る。縫合糸(12)は、形状が円であり得、かつ平坦な断面を有し得る。縫合糸の例は、VICRYL(商標)ポリグラクチン910、PANACRYL(商標)吸収性縫合糸、ETHIBOND(登録商標)EXCELポリエステル縫合糸、PDS(登録商標)ポリジオキサノン縫合糸、およびPROLENE(登録商標)ポリプロピレン縫合糸を含むが、それらに限定されない。縫合糸はWestwood, Mass.のETHICON, INC.のMITEK PRODUCTS部門などの製造業者から市販されている。
縫合糸(12)は、その第一端(16)および/またはその第二端(18)によって、断裂靭帯の一端または両端に取り付けられ得る。図1Cは、断裂靭帯の修復部位へ挿入された本発明のデバイスの例を図示する。縫合糸(12)は、アンカーの小穴(10)に通され、第一端(16)および第二端(18)は、遠位ACL(2)の端に結び付けられる。アンカー(8)は、その先鋭端によって、大腿骨(4)に取り付けられる。縫合糸(12)によってアンカー(8)に取り付けられた足場(14)は、修復部位(26)における定位置に保持される。アンカー(8)は、定位置に足場(14)を固定するために、脛骨(6)または大腿骨(4)に取り付けられ得る。
ステープル(22)は、骨への挿入が可能である二つのアームを有するアンカーの型である。いくつかの例において、ステープルのアームは、骨に取り付けられる場合に、またはいくつかの例においてその他の組織に取り付けられる場合に、崩壊する。ステープルは、例えば、チタンもしくはステンレススチールなどの金属、プラスチック、または任意の生体分解性材料から成り得る。ステープルは、線状ステープル、円状ステープル、曲線状ステープル、または直線状ステープルを含むが、それらに限定されない。ステープルは、Johnson & Johnson Health Care Systems, Inc. Piscataway, NJ、およびEthicon, Inc., Somerville, NJなどの製造業者から市販されている。ステープルは、例えばハンマーおよびステープルセッター(ステープルホルダー)などの、当業者に公知の任意のステープルデバイスを使用して取り付けられ得る。
いくつかの態様において、ステープルは、縫合糸を定位置にしっかりと保持するために使用され得る。縫合糸は、図2Cにおいて描かれるようにステープルを使用して骨に取り付けられ得る。縫合糸(12)は、縫合糸(12)の第一端(16)および第二端(18)が自由であるように、ステープル(22)により大腿骨(4)において適所に保持される。
本発明の局面は、断裂したまたは裂けた靭帯を修復する方法に関する。いくつかの態様において、本発明のデバイスは、断裂したまたは裂けた靭帯の修復部位へ挿入される。特定の態様において、断裂したまたは裂けた靭帯の修復部位またはその近くの骨に穴が開けられ、縫合糸が、穴を介して骨に取り付けられる。
修復部位(26)は、本発明のデバイスが挿入され得る断裂したまたは裂けた靭帯(2)の周りのエリアである。本発明のデバイスは、当業者に公知の技術を使用して外科手術の間に修復部位(26)エリアへ置かれ得る。本発明の足場(14)は、修復部位(26)を充填し得る、または修復部位(26)を部分的に充填し得る。足場(14)は、挿入される場合に修復部位(26)を部分的に充填し得、かつ修復部位(26)内に存在するかまたは修復部位(26)に加えられる血液、血漿、またはその他の液の存在下で修復部位(26)を充填するために膨張し得る。
足場(14)は、修復部位(26)において断裂したまたは裂けた靭帯(2)の周りで形成し得る。例えば、足場(14)は、チューブ形状に形成されかつ靭帯を包み込み得る、足場(14)は、靭帯が足場(14)内に保持されるように靭帯の後ろに位置付けられ得る、または足場(14)は、一つの端が断裂靭帯の断端上に置かれ、かつ第二端が断裂靭帯のもう一方の端上に置かれる「チャイニーズフィンガートラップ」設計であり得る。
本発明の局面は、断裂靭帯(2)の修復部位(26)またはその近くに穴(20)を開けることに関与する、断裂靭帯(2)を修復する方法を提供する。修復部位またはその近くの骨は、修復部位のごく近くにあり、かつ本発明の方法およびデバイスを使用して利用され得るものである。例えば、裂けた前十字靭帯の修復部位またはその近くの骨は、大腿骨(4)および/または脛骨(6)である。穴は、キルシュナー鋼線(例えば、小さなキルシュナー鋼線)およびドリル、または微小破壊ピックもしくは千枚通しなどのデバイスを使用して骨に開けられ得る。一つまたは複数の穴が、修復部位への出血を促すために、修復部位を囲む骨に開けられ得る。修復は、出血を引き起こすために周囲の骨に穴を開けることによって補われ得る。修復部位への出血を助長することは、血餅の形成を促し得、かつ損傷の治癒プロセスを高め得る。
穴(20)は、修復部位(26)に対して反対側上の骨に開けられ得る。縫合糸(12)は、骨における穴(20)に通され、骨に取り付けられ得る。足場(14)は、骨と断裂靭帯(2)の端との間に足場(14)を固定するために縫合糸(12)に取り付けられる。断裂靭帯(2)は、以前に結合していた靭帯の二つの端を提供する。足場(14)は、一つまたは複数の縫合糸(12)によって断裂靭帯(2)の一端または両端(16、18)に取り付けられ得る。縫合糸(12)は、修復部位またはその近くの第二の骨部位に取り付けられ得る。縫合糸は、第二のアンカー(8)を使用して第二の骨に取り付けられ得る。
そのような方法の例は、図2Bにおいて描かれる。穴は、大腿骨(4)の反対側に開けられる(20)。縫合糸(12)は、穴(20)を介して第一端(16)および第二端(18)を使用して大腿骨(4)の反対側に取り付けられる。
別の例は、図3Aにおいて描かれる。穴(20)は、断裂靭帯(2)の端の近くの脛骨(6)に開けられ、縫合糸は、穴(20)を介して脛骨(6)に取り付けられる。
デバイスの足場は、被験体へのインプランテーションの前に、修復材料で前処理され得る。足場は、修復部位へのインプランテーションの前またはその間に、修復材料に浸され得る。修復材料は、インプランテーションの前またはその間に、足場へ直接的に注入され得る。修復材料は、修復の時に、管状足場内に注入され得る。修復材料は、例えばヒドロゲルなどのゲル、液体、またはコラーゲンを含むが、それらに限定されない。液体は、水性材料、懸濁液、または溶液を形成することが可能な任意の材料を含む。修復材料は、成長因子、抗生物質、不溶性または可溶性コラーゲン(線維、ゲル、スポンジ、またはビーズ形状において)、架橋剤、トロンビン、幹細胞、遺伝子改変線維芽細胞、血小板、水、血漿、細胞外タンパク質、および細胞培地サプリメントなどのさらなる材料を含み得る。さらなる修復材料は、細胞増殖、細胞外マトリクス産生、稠度、病気または感染の抑制、張度、栄養経路が形成されるまでの細胞栄養素、および修復材料のpHに影響を及ぼすために加えられ得る。これらのさらなる材料のすべてまたは一部は、インプランテーションの前もしくはその間に修復材料と混合され得る、あるいはさらなる材料は、修復材料が適所に置かれた後に、欠陥エリアに近接してインプラントされ得る。
特定の態様において、修復材料はコラーゲンおよび血小板を含み得る。いくつかの態様において、血小板は処置される被験体に由来する。その他の態様において、血小板は被験体と同種であるドナーに由来する。特定の態様において、血小板は多血小板血漿(PRP)として得られ得る。非限定的な例において、血小板は、当業者に公知の技術を使用して、被験体の血液から単離され得る。例として、血液試料は、700 rpmで20分間遠心され、多血小板血漿上層が除去され得る。血小板密度は、当業者に公知のように細胞計数を使用して決定され得る。多血小板血漿はコラーゲンと混合され、足場として使用され得る。多血小板血漿は本発明の足場材料の任意の一つまたは複数と混合され得る。
ゲルの例はヒドロゲルである。ヒドロゲルは、有機ポリマー(天然または合成)が、ゲルを形成するために水分子を捕捉する三次元開格子(three-dimensional open-lattice)構造を作り出すために、共有結合、イオン結合、または水素結合を介して架橋される場合に形成される物質である。ポリマーは、被験体へのインプランテーションの前または後に、ヒドロゲルを形成するために架橋され得る。例えば、ヒドロゲルは、例えば修復部位において、インサイチューで形成され得る。特定の態様において、ポリマーは、架橋剤との接触に際して、修復部位内でヒドロゲルを形成する。ポリマー、ポリマー混合物、およびコポリマーを形成する天然および合成ヒドロゲルは、ヒドロゲル前駆体として利用され得る。例えば、米国特許第5,709,854号を参照されたい。特定の態様において、ヒドロゲルはゲルであり、混合の直後に固化し始め、欠陥および外科手術エリアの閉鎖の前に十分に固化するのにおよそ5分かかる。固化時間は、使用されるゲルの混合物および環境因子に応じて変化し得る。
例えば、可鍛性であるイオン性ヒドロゲルを形成し得る特定のポリマーが、ヒドロゲルを形成するために使用され得る。例えば、ヒドロゲルは、海草から単離される炭水化物ポリマーであるアルギン酸の陰イオン塩を、カルシウム陽イオンで架橋することによって産生され得、その強度は、カルシウムイオンまたはアルギン酸塩の濃度上昇にともなって増加する。例えば、ヒドロゲルを形成する改善された能力を有する、または例えばε-カプロラクトンのオリゴマーなどの疎水性の水不安定鎖で誘導体化される、修飾アルギン酸塩誘導体が、合成され得る。さらに、ジェランガムなどの細菌性多糖類およびカラギーナンなどの植物性多糖類を含む、一価陽イオンへの曝露によってゲル化する多糖類が、ヒドロゲルを形成するために架橋され得る。ヒドロゲルを形成するために使用され得る材料のさらなる例は、イオン的に架橋されるポリホスファジンおよびポリアクリレート、またはそれぞれ温度もしくはpHによって架橋される、PLURONICS(商標)(ポリオキシアルキレンエーテル)もしくはTETRONICS(商標)(非イオン性重合アルキレンオキシド)、ポリエチレンオキシド-ポリプロピレングリコールブロックコポリマーなどのブロックコポリマーを含む。その他の材料は、フィブリン、ポリビニルピロリドンなどのポリマー、ヒアルロン酸、およびコラーゲンなどのタンパク質を含む。非常に粘性のある液体であるかまたは揺変性があり、かつ構造のゆっくりとした変化によって長期にわたってゲルを形成する多糖類などのポリマーも有用である。
ゲルの別の例は、ヒアルロン酸である。整髪用ジェルのような稠度を有する注入可能なゲルを形成するヒアルロン酸が、利用され得る。修飾ヒアルロン酸誘導体は特に有用である。ヒアルロン酸は線状多糖類である。その生物学的効果の多くは、500 mlまでの水が1グラムのヒアルロン酸と結びつき得るという、水に結合するその能力の結果である。非荷電有機部分によるヒアルロン酸のエステル化は水溶性を低減する。ベンジルなどの有機アルコールによる完全なエステル化は、ヒアルロン酸誘導体を事実上水に不溶性にし、次いで、これらの化合物は、特定の非プロトン性溶剤においてのみ可溶性となる。ヒアルロン酸の薄膜が作られる場合、薄膜は、本質的には、水の存在下で水和しかつ膨張するゲルである。
ゲルは、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水などの当業者に公知の薬学的に許容される担体において提供され得る。そのような担体は、慣例的に、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、保存剤、相溶性担体(compatible carrier)、アジュバントおよびサイトカインなどの補助的免疫増強剤、ならびに任意でその他の治療薬剤を含み得る。
本明細書において使用されるように、「薬学的に許容される」という用語は、足場材料または修復材料の生物学的活性の有効性を妨げない無毒性材料を意味する。「生理学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養、組織、または生物体などの生物学的システムと適合性がある無毒性材料を指す。担体の特徴は、投与のルートに依存すると考えられる。生理学的かつ薬学的に許容される担体は、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当技術分野において周知であるその他の材料を含む。「担体」という用語は、天然または合成の有機または無機成分を表し、適用を容易にするために、足場材料と組み合わせられる。薬学的組成物の構成要素も、望ましい薬学的効能を実質的に低下させると考えられる相互作用を伴わないような様式で、本発明のデバイスと、および互いに、混合されることが可能である。
本発明のデバイスは、外科的手順において使用され得る。以下は、本発明のデバイスおよび方法を使用して行われ得る外科的手順の例である。罹患四肢は、標準的な滅菌方法で、調製されかつドレープで覆われる。指示される場合、止血帯が使用され得る。標準的な関節鏡検査機器が使用され得る。診断的関節鏡検査が行われ、関節内病変が同定され明らかにされた後、組織端が力学的または化学的に前処置され、足場が組織欠陥へ導入される。次いで、足場は、本明細書において記載される方法を使用して、周囲の組織に接合される。これは、化学的因子または紫外線、レーザー、もしくは熱などの物理的因子の追加によってなされ得る。足場は、縫合糸またはクリップの留置によって強化され得る。関節鏡ポータルが閉じられ、滅菌包帯が配置され得る。術後の機能回復は、罹患した関節、処置された病変の型およびサイズ、ならびに関与した組織に依存する。
本発明のデバイスは関節鏡機器とともに使用され得る。本発明のデバイスは、開いた切開部を介する挿入によって使用され得る。足場は関節鏡ポータル、切開、および機器を介する導入を可能にするために、圧縮性である。足場は、インプランテーションの前に、抗生物質溶液において前処理されてもよい。
被験体はヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、またはウシなどの任意の哺乳類を含むが、それに限定されない。特定の態様において、被験体はヒトである。
本発明は、いくつかの局面において、断裂したまたは裂けた靭帯の修復のためのキットも含む。キットは、足場に取り付けられた少なくとも一つのアンカーを有する本発明の足場、および使用のための取扱説明書を含み得る。足場は、足場にアンカーを取り付ける一つまたは複数の縫合糸をさらに含み得る。キットは、本明細書において記載されるような修復材料を含む容器をさらに含み得る。
実施例
実施例1
両側ACL離断が、6匹の動物において行われ、Marshall技術のバリエーションを使用して、四本鎖吸収性縫合糸修復で修復された。各々の動物に対して、修復の一つは、ACL離断部位におけるコラーゲン-多血小板ヒドロゲルの留置で補強され、対側膝は、縫合糸修復単独を受けた。術後の不動化は使用しなかった。動物は、4週間生き延び、次いで、インビボ磁気共鳴イメージングを受け、安楽死および即座の生体力学的検査が続いた。さらなる30kgのブタ3匹からの無処置ACLを有する6つの対照膝も、無処置ACL対照群として生体力学的に検査された。
実施例1
両側ACL離断が、6匹の動物において行われ、Marshall技術のバリエーションを使用して、四本鎖吸収性縫合糸修復で修復された。各々の動物に対して、修復の一つは、ACL離断部位におけるコラーゲン-多血小板ヒドロゲルの留置で補強され、対側膝は、縫合糸修復単独を受けた。術後の不動化は使用しなかった。動物は、4週間生き延び、次いで、インビボ磁気共鳴イメージングを受け、安楽死および即座の生体力学的検査が続いた。さらなる30kgのブタ3匹からの無処置ACLを有する6つの対照膝も、無処置ACL対照群として生体力学的に検査された。
コラーゲン-多血小板ヒドロゲルでの縫合糸修復の補足は、IVガドリニウムの注入によって灌流されたACLの領域において大きな瘢痕集団の形成を引き起こし、ACL欠陥における血管新生修復組織の形成を示唆する。インビボでの時間経過の間の縫合糸再吸収にも関わらず、縫合糸修復を補強するためにコラーゲン-多血小板ヒドロゲルが使用された場合、降伏時の荷重、剛性、および降伏時の変位は、すべて改善した。縫合糸修復単独またはコラーゲン-乏血小板ヒドロゲルで補強された縫合糸修復の使用は、これらのパラメータのいずれにおいても改善を示さなかった。
完全離断および縫合糸修復後のブタACLの生体力学的治癒は、一次修復の時に創傷部位に置かれるコラーゲン-多血小板ヒドロゲルの使用により、初期の時間ポイントで高められ得る。
ACLの一次修復のための技術を開発することは、この損傷の処置の焦点を切除および再建から修復および再生に向けて変え得る。
実施例2
実験計画:
30 kgのヨークシャー種のブタ7匹が、両側ACL離断および縫合糸修復を受けた。動物のうちの5匹は、一側上で縫合糸修復で処理され、対側側上で平均954K +/- 93K血小板/mm3を含むコラーゲン-多血小板血漿で補強された縫合糸修復で処理された(n=5)。さらなる2匹の動物は、一側上で縫合糸修復を受け、対側側上で20K/mm3より少ない血小板計数を有するコラーゲン-乏血小板血漿(n=2)で補強された縫合糸修復を受けた(n=5)。2つの側は、縫合糸単独および補強修復にランダム化された。すべての転帰は、インビボで4週間後に測定された。安楽死のすぐ前に、動物は、ACL創傷部位の灌流を査定するためにガドリニウム造影で両膝のインビボMRIを受けた。安楽死の直後に、膝が採取され、エクスビボMRIが行われ、即座に以前に記載されるようなACL複合体の生体力学的検査が続いた(Murray, M. M.; Spindler, K. P.; Devin, C.; Snyder, R. B.; Muller, J.; Ballard, P.; Nanney, L. B.; and Zurakowski, D.: Healing of an intra-articular tissue defect using a stabilized provisional scaffold. Journal of Bone & Joint Surgery - American Volume, submitted for publication, 2005)。無処置ACL(n=6)は、生体力学的研究のための対照群として使用された。
実験計画:
30 kgのヨークシャー種のブタ7匹が、両側ACL離断および縫合糸修復を受けた。動物のうちの5匹は、一側上で縫合糸修復で処理され、対側側上で平均954K +/- 93K血小板/mm3を含むコラーゲン-多血小板血漿で補強された縫合糸修復で処理された(n=5)。さらなる2匹の動物は、一側上で縫合糸修復を受け、対側側上で20K/mm3より少ない血小板計数を有するコラーゲン-乏血小板血漿(n=2)で補強された縫合糸修復を受けた(n=5)。2つの側は、縫合糸単独および補強修復にランダム化された。すべての転帰は、インビボで4週間後に測定された。安楽死のすぐ前に、動物は、ACL創傷部位の灌流を査定するためにガドリニウム造影で両膝のインビボMRIを受けた。安楽死の直後に、膝が採取され、エクスビボMRIが行われ、即座に以前に記載されるようなACL複合体の生体力学的検査が続いた(Murray, M. M.; Spindler, K. P.; Devin, C.; Snyder, R. B.; Muller, J.; Ballard, P.; Nanney, L. B.; and Zurakowski, D.: Healing of an intra-articular tissue defect using a stabilized provisional scaffold. Journal of Bone & Joint Surgery - American Volume, submitted for publication, 2005)。無処置ACL(n=6)は、生体力学的研究のための対照群として使用された。
ヒドロゲルにおいて使用される酸可溶性コラーゲンの製造:
ラットの尾を、安楽死を受けている対照ブリーダーラットから得た。酸可溶性コラーゲンを得るために、ラットの尾の腱を、無菌的に採取し、切り刻み、酸性化ペプシン溶液において可溶化した。必要に応じて内容物を調整するために、ヒドロキシプロリンアッセイおよびさらなる0.01N HClを使用して、スラリー内のコラーゲン内容物を、およそ10 mg/mlに調整した。ヒドロゲルの血小板構成要素と組み合わせる前に、コラーゲンスラリーを、30%0.1M HEPES、20% 10×Ham’s F10、30%ペニシリン/ストレプトマイシン/アンホプテリシン(amphoptericin)B、および30%滅菌水と混合した。次いで、コラーゲンスラリーを、7.5%重炭酸ナトリウムを使用してpH 7.4に中和した。
ラットの尾を、安楽死を受けている対照ブリーダーラットから得た。酸可溶性コラーゲンを得るために、ラットの尾の腱を、無菌的に採取し、切り刻み、酸性化ペプシン溶液において可溶化した。必要に応じて内容物を調整するために、ヒドロキシプロリンアッセイおよびさらなる0.01N HClを使用して、スラリー内のコラーゲン内容物を、およそ10 mg/mlに調整した。ヒドロゲルの血小板構成要素と組み合わせる前に、コラーゲンスラリーを、30%0.1M HEPES、20% 10×Ham’s F10、30%ペニシリン/ストレプトマイシン/アンホプテリシン(amphoptericin)B、および30%滅菌水と混合した。次いで、コラーゲンスラリーを、7.5%重炭酸ナトリウムを使用してpH 7.4に中和した。
PRP調製:
外科手術の直前に、全血液を、各々のブタの頸静脈からクエン酸ナトリウムを含むチューブへ吸い出した。多血小板血漿(PRP)画分を単離するために、100gで14分間、血液を遠心した。これは、495〜567 K/mm3の範囲から780〜2300K/mm3へ、血液の血小板濃度のおよそ2×濃縮を引き起こした。乏血小板血漿(PPP)を作るために、抗凝固処理血液を200gで20分間遠心し、二つの試料において18K/mm3および14K/mm3の血小板計数を引き起こした。PRPまたはPPPを、血漿-コラーゲン比を1:1に保つために、コラーゲンスラリーに添加した。混合物を、使用まで氷上で保った。
外科手術の直前に、全血液を、各々のブタの頸静脈からクエン酸ナトリウムを含むチューブへ吸い出した。多血小板血漿(PRP)画分を単離するために、100gで14分間、血液を遠心した。これは、495〜567 K/mm3の範囲から780〜2300K/mm3へ、血液の血小板濃度のおよそ2×濃縮を引き起こした。乏血小板血漿(PPP)を作るために、抗凝固処理血液を200gで20分間遠心し、二つの試料において18K/mm3および14K/mm3の血小板計数を引き起こした。PRPまたはPPPを、血漿-コラーゲン比を1:1に保つために、コラーゲンスラリーに添加した。混合物を、使用まで氷上で保った。
外科的手順:
IACUC承認は、任意の外科的手順の前に、本研究に対して獲得された。テラゾール4.4〜6.6 mg/kg筋内(IM)、キシラジン1.1〜2.2 mg/kg IM、およびアトロピン0.04 mg/kgで、ブタに前投薬した。麻酔維持のために、ブタを挿管しイソフルラン1〜3%に置いた。麻酔が得られた後、ブタを秤量し、ゴニオメーターを使用して、各々の膝の動きの範囲を測定した。次いで、ブタを、手術室テーブル上に背臥位で置いた。両後肢を剃毛し、クロルヘキシジンで調製し、続いてベタジン塗布し、無菌的にドレープで覆った。ACLを曝露するために、膝蓋腱の内側縁上に4センチメートル切開部を作製した。切開は、滑膜を通って下へ鋭く行われた。皮膚切開後のすべての鋭い解離は、ホメオスタシスのために電気焼灼器を使用してなされた。脂肪体をその近位付着から解放し、半月板間靭帯を曝露するために部分的に切除した。ACLの脛骨挿入を曝露するために、半月板間靭帯を解放した。膝の安定性を検証するために、ACLを解放する前に、ラックマン操作を行った。改変Kesslerステッチを使用して遠位ACL断端に2本の#1 Vicryl縫合糸を固定し、端をクランプした。No. 12ブレードを使用してACLを完全に離断した。完全な離断を、視覚的にかつ繰り返しラックマン操作で検証した。吸収性縫合糸アンカー(TwinFix AB 5.0 Suture Anchor with DuraBraid Suture (USP#2); Smith & Nephew, Inc, Andover MA)を、大腿骨切欠の後ろに置いた。すべての滑液を除去するために、膝を500 ccの滅菌正常生理食塩水で洗浄した。必要に応じて圧および1:10,000のエピネフリンの溶液を使用して、ホメオスタシスを慎重に達成した。ホメオスタシスが達成されたら、Gelfoamのストリップを、コラーゲン-PRP混合の一つのバッチに予浸し、縫合糸上にかつ切欠における近位ACL断端の領域へ装着した。静止屈曲(およそ70度)において縫合糸を膝と結び付けて、コラーゲン-血小板混合物の第二のバッチを、実験膝におけるGelfoamの上端上に置いた。ゲルが軟固化(soft set)に達した後に(およそ10分)、膝を閉じた。縫合糸修復単独が対側膝上で行われる間(およそ1時間)、膝を静止伸展のままにした。この手順は、Gelfoamスポンジおよびコラーゲン-PRPヒドロゲルの留置を除き、縫合糸修復単独膝において同一であった。コラーゲン-PPP群において、この手順は、コラーゲン-血小板ヒドロゲルにおける多血小板血漿に対する乏血小板血漿の代替をともなって、PRP群と同一であった。切開部は、層において閉じられた。
IACUC承認は、任意の外科的手順の前に、本研究に対して獲得された。テラゾール4.4〜6.6 mg/kg筋内(IM)、キシラジン1.1〜2.2 mg/kg IM、およびアトロピン0.04 mg/kgで、ブタに前投薬した。麻酔維持のために、ブタを挿管しイソフルラン1〜3%に置いた。麻酔が得られた後、ブタを秤量し、ゴニオメーターを使用して、各々の膝の動きの範囲を測定した。次いで、ブタを、手術室テーブル上に背臥位で置いた。両後肢を剃毛し、クロルヘキシジンで調製し、続いてベタジン塗布し、無菌的にドレープで覆った。ACLを曝露するために、膝蓋腱の内側縁上に4センチメートル切開部を作製した。切開は、滑膜を通って下へ鋭く行われた。皮膚切開後のすべての鋭い解離は、ホメオスタシスのために電気焼灼器を使用してなされた。脂肪体をその近位付着から解放し、半月板間靭帯を曝露するために部分的に切除した。ACLの脛骨挿入を曝露するために、半月板間靭帯を解放した。膝の安定性を検証するために、ACLを解放する前に、ラックマン操作を行った。改変Kesslerステッチを使用して遠位ACL断端に2本の#1 Vicryl縫合糸を固定し、端をクランプした。No. 12ブレードを使用してACLを完全に離断した。完全な離断を、視覚的にかつ繰り返しラックマン操作で検証した。吸収性縫合糸アンカー(TwinFix AB 5.0 Suture Anchor with DuraBraid Suture (USP#2); Smith & Nephew, Inc, Andover MA)を、大腿骨切欠の後ろに置いた。すべての滑液を除去するために、膝を500 ccの滅菌正常生理食塩水で洗浄した。必要に応じて圧および1:10,000のエピネフリンの溶液を使用して、ホメオスタシスを慎重に達成した。ホメオスタシスが達成されたら、Gelfoamのストリップを、コラーゲン-PRP混合の一つのバッチに予浸し、縫合糸上にかつ切欠における近位ACL断端の領域へ装着した。静止屈曲(およそ70度)において縫合糸を膝と結び付けて、コラーゲン-血小板混合物の第二のバッチを、実験膝におけるGelfoamの上端上に置いた。ゲルが軟固化(soft set)に達した後に(およそ10分)、膝を閉じた。縫合糸修復単独が対側膝上で行われる間(およそ1時間)、膝を静止伸展のままにした。この手順は、Gelfoamスポンジおよびコラーゲン-PRPヒドロゲルの留置を除き、縫合糸修復単独膝において同一であった。コラーゲン-PPP群において、この手順は、コラーゲン-血小板ヒドロゲルにおける多血小板血漿に対する乏血小板血漿の代替をともなって、PRP群と同一であった。切開部は、層において閉じられた。
動物を術後に拘束せず、自由な活動をさせた。動物が麻酔から回復したら、正常なケージ活動および自由な栄養補給を再開させた。バナミン1.1mg/kg IM一回およびフェンタニルパッチ1〜4ug/kg経皮が、術後の鎮痛のために提供された。外科手術の24時間後まで、すべての動物は後肢に体重がかかった。インビボで4週間後、動物は再度麻酔され、以下に詳述されるプロトコールを使用してインビボMRイメージングを受けた。
磁気共鳴画像が得られた後、1cc/10lbsでFatal Plusを使用して、動物を安楽死させた。初期安楽死を余儀なくされると考えられる、正常歩行困難、発赤、膝の熱感(warmth)およびむくみ、熱またはその他の感染症のサインのいずれかの外科的合併症を有する動物はいなかった。膝を回収し、即座のエクスビボMRイメージングおよび同日の生体力学的検査に回した。生体力学的検査まで、膝を4℃で保ち、生理食塩水スプレーおよび湿潤ラップを使用して湿潤を保った。
磁気共鳴イメージング
インビボ磁気共鳴イメージングは、指定の時間ポイントで、専用表面コイルで1.5テスラ(GE Medical Systems, Milwaukee, WI)で行われた。走査は、膝を30度の屈曲に保持して行われた。従来のMR画像は、T1および3D FSEプロトン密度シークエンスを含んだ。T2緩和時間をマッピングするための多断面-マルチエコーT2シークエンスは、以下のイメージングパラメータで得られた:TR/TE、3mmスライス厚で全部で7エコー画像に対して14-msec増分において4000/14-98。灌流は、スキャンの開始の10 s後に注入される静脈内造影剤(Magnevist; Berlex, Wayne, NJ)を用いるスポイルドグラジエントエコーシークエンス(TR/TE=200/2ms、フリップ角=60、3mmスライス厚、および平面解像度0.625mm)を使用することによって評価された。スライスあたり、78 sおきに5枚の画像が得られた。ポストコントラストT1-強調画像は、3-mmスライス厚で冠状面および矢状面において得られた(TR/TE=500/9 ms)。
インビボ磁気共鳴イメージングは、指定の時間ポイントで、専用表面コイルで1.5テスラ(GE Medical Systems, Milwaukee, WI)で行われた。走査は、膝を30度の屈曲に保持して行われた。従来のMR画像は、T1および3D FSEプロトン密度シークエンスを含んだ。T2緩和時間をマッピングするための多断面-マルチエコーT2シークエンスは、以下のイメージングパラメータで得られた:TR/TE、3mmスライス厚で全部で7エコー画像に対して14-msec増分において4000/14-98。灌流は、スキャンの開始の10 s後に注入される静脈内造影剤(Magnevist; Berlex, Wayne, NJ)を用いるスポイルドグラジエントエコーシークエンス(TR/TE=200/2ms、フリップ角=60、3mmスライス厚、および平面解像度0.625mm)を使用することによって評価された。スライスあたり、78 sおきに5枚の画像が得られた。ポストコントラストT1-強調画像は、3-mmスライス厚で冠状面および矢状面において得られた(TR/TE=500/9 ms)。
エクスビボ磁気共鳴イメージングは、4.7テスラマイクロイメージングシステム(Biospec(商標)、Bruker BioSpin MRI, Inc., Karlsruhe, Germany)上で実施された。システムは、すべての3つのチャンネルにおいて30 G/cm最大勾配幅をともなう、三軸セルフシールド磁場勾配からなった。6週間処置した膝標本および無処置膝標本を、ゴニオメーターによって検証されるように膝を30度に屈曲させて、無線周波数コイル(I.D. 72 mm)に置いた。3つの直交軸上でのT2ローカライザーイメージングの後、続いて、ACL部位における矢状面および軸平面において、スピン-エコープロトン密度強調画像(PD-WI)を取得した。使用されたパルスシークエンスは、以下のパラメータを有する従来のスピン-エコーシークエンスであった:繰り返し時間(TR)=2 sec、エコー時間(TE)=10 msec、バンド幅=100 kHz、撮像野=50 mm、マトリクスサイズ=256×256、スライス厚=1 mm(ギャップレス)、スライスの数=15、およそ8.5分の全スキャン時間を与える。
生体力学的検査
各々のブタに対する両膝からの骨-靭帯-骨ACL複合体が、単軸引張りにおいて検査された。安楽死の後、大腿骨および脛骨のシャフト中央を通って各々のブタの後肢を切断し、皮膚および覆っている筋肉を除去した。関節包、MCL、外側側副靭帯、および後十字靭帯は、埋め込みプロセスの間、無処置に保たれ、力学的検査装置における膝の取付けの間、大腿骨および脛骨の正しい間隔および配置を容易にするために、力学的検査のすぐ前まで保存された。調製および力学的検査の間中、ガーゼに解離膝を包み、0.9%生理食塩水で繰り返し洗浄することによって、ACLを水和状態で維持した。その他の刊行された研究との比較を可能にするために、温度を室温に維持した。大腿骨および脛骨を、4インチの長さに切り、ポリメチルメタクリレート(PMMA)樹脂を使用して、端を円柱状鋳型に埋め込んだ。力学的検査の間のPMMAからの大腿骨および/または脛骨の不注意な引き抜きを防ぐために、一つまたは二つの、横に配向したセルフタッピング乾式壁ねじを、埋め込みの前に近位大腿骨および遠位脛骨に単皮質的に(unicortically)置いた。ACLの大腿骨および脛骨付着を荷重アクチュエータの作用の線と同軸に配置するために膝を30°に屈曲させて、大腿骨および脛骨を円柱状鋳型に位置付けるために、特別に設計された治具を使用した。埋め込みの前に、大腿骨、脛骨、およびACL複合体の全体の配置および配向を測定するために、ゴニオメーターを使用した。およそ30分の硬化時間の後、標本をグリップに位置付けし、ACLのみが力学的張力検査の間に膝関節にわたる散乱(distraction)に抵抗することが可能であるように、残っている軟組織付着を隔離する。
各々のブタに対する両膝からの骨-靭帯-骨ACL複合体が、単軸引張りにおいて検査された。安楽死の後、大腿骨および脛骨のシャフト中央を通って各々のブタの後肢を切断し、皮膚および覆っている筋肉を除去した。関節包、MCL、外側側副靭帯、および後十字靭帯は、埋め込みプロセスの間、無処置に保たれ、力学的検査装置における膝の取付けの間、大腿骨および脛骨の正しい間隔および配置を容易にするために、力学的検査のすぐ前まで保存された。調製および力学的検査の間中、ガーゼに解離膝を包み、0.9%生理食塩水で繰り返し洗浄することによって、ACLを水和状態で維持した。その他の刊行された研究との比較を可能にするために、温度を室温に維持した。大腿骨および脛骨を、4インチの長さに切り、ポリメチルメタクリレート(PMMA)樹脂を使用して、端を円柱状鋳型に埋め込んだ。力学的検査の間のPMMAからの大腿骨および/または脛骨の不注意な引き抜きを防ぐために、一つまたは二つの、横に配向したセルフタッピング乾式壁ねじを、埋め込みの前に近位大腿骨および遠位脛骨に単皮質的に(unicortically)置いた。ACLの大腿骨および脛骨付着を荷重アクチュエータの作用の線と同軸に配置するために膝を30°に屈曲させて、大腿骨および脛骨を円柱状鋳型に位置付けるために、特別に設計された治具を使用した。埋め込みの前に、大腿骨、脛骨、およびACL複合体の全体の配置および配向を測定するために、ゴニオメーターを使用した。およそ30分の硬化時間の後、標本をグリップに位置付けし、ACLのみが力学的張力検査の間に膝関節にわたる散乱(distraction)に抵抗することが可能であるように、残っている軟組織付着を隔離する。
すべての力学的検査は、MTS TestStar IIm Digital Controller(Eden Prairie, MN)によって制御されたInterlaken Series 3300 Load frame(Eden Prairie, MN)を使用して実施された。すべての検査パラメータは、あらかじめプログラムされ、検査のすべてのフェーズは、すべての標本の検査の間に一貫性を維持するために、自動的に遂行された。標本をグリップにロックすると、力および変位変換器はゼロになった。機能を失ったACLの部分(すなわち、修復部位における中央実質(midsubstance)、大腿骨または脛骨付着部位)が直接的に観察され得るように、マクロレンズ(PixeLINK PLA662 Megapixel Firewire camera, PixeLINK, Ottawa ON, Canada)を有する高解像度デジタルカメラを使用して、骨-靭帯-骨ACL複合体の近距離デジタル画像を3Hzで取得した。張力検査を実施する前に、検査セットアップにおける任意の「緩み」を排除し、粘弾性効果(クリープおよび応力-緩和)を最小にするために、骨-靭帯-骨ACL複合体を、5mm/minの速度でおよそ3%のひずみ幅で10サイクルの荷重および無荷重でプレコンディショニングした(Sakai, T.; Yasuda, K.; Tohyama, H.; Azuma, H.; Nagumo, A.; Majima, T.; and Frank, C. B.: Effects of combined administration of transforming growth factor-beta 1 and epidermal growth factor on properties of the in situ frozen anterior cruciate ligament in rabbits. Journal of Orthopaedic Research, 20(6): 1345-51, 2002)。プレコンディショニングの直後、各々の標本を、20mm/minでの単軸引張りにおける破壊に対して検査した(Sakai, T.; Yasuda, K.; Tohyama, H.; Azuma, H.; Nagumo, A.; Majima, T.; and Frank, C. B.: Effects of combined administration of transforming growth factor-beta 1 and epidermal growth factor on properties of the in situ frozen anterior cruciate ligament in rabbits. Journal of Orthopaedic Research, 20(6): 1345-51, 2002; Katsuragi, R.; Yasuda, K.; Tsujino, J.; Keira, M.; and Kaneda, K.: The effect of nonphysiologically high initial tension on the mechanical properties of in situ frozen anterior cruciate ligament in a canine model. American Journal of Sports Medicine, 28(1): 47-56, 2000)。適用されたアクチュエータ変位および結果として生じた力データは、10Hzで取得された。力学的検査が完了した後、断裂ACLの近位および遠位部分は、骨から外殖され、将来の全体的および顕微鏡解析のために提出された。
接線係数(力-変位曲線の最大の傾き)、破壊時の最大荷重、および破壊までの全仕事(力-変位曲線下のエリア)は、検査された各々の骨-靭帯-骨ACL複合体に対して測定された力-変位曲線から決定された。データは、MATLAB(The Math Works, Natick, MA)を使用して解析された。降伏荷重は、ACL複合体の力学的行動が「線形」行動から逸脱した正規化力-変位曲線に沿ったポイントを示し、この解析の目的のために、その最大値から少なくとも2%接線係数が下がるポイントとして規定された。極限荷重は、破壊の前にACL複合体によって持続された最大正規化荷重から推定された。破壊までの仕事は、力-変位曲線下の全エリアを積分することによって導き出された。
磁気共鳴イメージング
インビボMRIは、縫合糸およびコラーゲン-血小板ヒドロゲルで処置されたACL離断のエリアにおける瘢痕組織の大きな集団を実証し、縫合糸単独が使用された場合、ACLの領域においてより小さな集団が見られた(図4)。縫合糸およびコラーゲン-血小板ヒドロゲルで処置された膝において、ACLの領域における組織は、大腿骨から脛骨に進む、集団内のコラーゲン束と整合する線密度を発達させているように見えた。縫合糸およびコラーゲン-血小板ヒドロゲルで処置された膝における瘢痕集団の前方の脂肪体も、IVガドリニウム造影での膝の灌流に際して即座に強く高まったが、縫合糸修復単独で処置された膝は、あまり可視的ではない高まりを有した(図5)。縫合糸単独で処置された膝と縫合糸およびコラーゲン-血小板ヒドロゲルで処置された膝との間の瘢痕サイズおよび灌流における差は、同様に、ポストガドリニウム(post-gadolinium)冠状画像上で見られた(図6)。
インビボMRIは、縫合糸およびコラーゲン-血小板ヒドロゲルで処置されたACL離断のエリアにおける瘢痕組織の大きな集団を実証し、縫合糸単独が使用された場合、ACLの領域においてより小さな集団が見られた(図4)。縫合糸およびコラーゲン-血小板ヒドロゲルで処置された膝において、ACLの領域における組織は、大腿骨から脛骨に進む、集団内のコラーゲン束と整合する線密度を発達させているように見えた。縫合糸およびコラーゲン-血小板ヒドロゲルで処置された膝における瘢痕集団の前方の脂肪体も、IVガドリニウム造影での膝の灌流に際して即座に強く高まったが、縫合糸修復単独で処置された膝は、あまり可視的ではない高まりを有した(図5)。縫合糸単独で処置された膝と縫合糸およびコラーゲン-血小板ヒドロゲルで処置された膝との間の瘢痕サイズおよび灌流における差は、同様に、ポストガドリニウム(post-gadolinium)冠状画像上で見られた(図6)。
生体力学
破壊モード:吸収性縫合糸修復単独または乏血小板ヒドロゲルで補強された縫合糸修復で処置された靭帯において、破壊のモードは、6つのうち6つの靭帯において実質内であったが、縫合糸修復+PRP-ヒドロゲルで処置されたものにおいては、修復靭帯は、5つのうち2つの場合において、骨-靭帯合接で破壊した(図7;表1)。無処置靭帯において、破壊は、6つのうち6つの場合において、骨-靭帯合接においてであった。縫合糸修復において使用された吸収性縫合糸材料は、4週間時間ポイントで完全に再吸収されているように見えた。
破壊モード:吸収性縫合糸修復単独または乏血小板ヒドロゲルで補強された縫合糸修復で処置された靭帯において、破壊のモードは、6つのうち6つの靭帯において実質内であったが、縫合糸修復+PRP-ヒドロゲルで処置されたものにおいては、修復靭帯は、5つのうち2つの場合において、骨-靭帯合接で破壊した(図7;表1)。無処置靭帯において、破壊は、6つのうち6つの場合において、骨-靭帯合接においてであった。縫合糸修復において使用された吸収性縫合糸材料は、4週間時間ポイントで完全に再吸収されているように見えた。
降伏時の荷重:インビボで4週間後、コラーゲン-PRPヒドロゲルで補強された縫合糸修復は、縫合糸修復単独で行われた修復のほぼ3倍の高さの降伏時の荷重を有した(表1)。コラーゲン-PRP群の降伏荷重は、インビボでこれらの4週間の間に、無処置ACLの降伏荷重(179 +/- 37N)の65%に達した。縫合糸修復+PRP-ヒドロゲルの強度は、縫合糸修復単独のものよりも有意に高かったが、両群は、4週目で無処置ACLよりもまだ有意に低かった(ANOVA、群に対してp<0.0001、すべての比較に対して、Bonferroni-Dunn補正事後検定p<0.008)。
最大荷重:インビボで4週間後、コラーゲン-PRPヒドロゲルで補強された縫合糸修復は、縫合糸修復単独で行われた修復の2倍の高さである最大荷重を保持した(表1)。コラーゲン-PRP群の最大荷重は、インビボでこれらの4週間の間に、無処置ACLの最大荷重(179 +/- 37N)の57%に達した。縫合糸修復+PRP-ヒドロゲルの強度は、縫合糸修復単独のものよりも有意に高かったが、両群は、4週目で無処置ACLよりもまだ有意に低かった(ANOVA、群に対してp<0.0001、すべての比較に対して、Bonferroni-Dunn補正事後検定p<0.008)。
降伏時の変位:降伏時の変位の平均値は、縫合糸修復単独よりもコラーゲン-PRPヒドロゲルで補強された修復においてより低かったが(表1)、4群間の差は、有意であるとは見出されなかった(ANOVA、群に対してp>0.07、すべての比較に対してp>0.008)。
剛性:インビボで4週間後、コラーゲン-PRPヒドロゲルで補強された縫合糸修復の剛性は、縫合糸修復単独で行われた修復の2倍の高さであった(表1)。コラーゲン-PRP群の剛性は、インビボでこれらの4週間の間に、無処置ACLの剛性の50%に達した。縫合糸修復+PRP-ヒドロゲルの剛性は、縫合糸修復単独のものよりも有意に高かったが、両群は、4週目で無処置ACLよりもまだ有意に低かった(ANOVA、群に対してp<0.0001、すべての比較に対して、Bonferroni-Dunn補正事後検定p<0.008)。
破壊までのエネルギー:多群比較モデルを使用して、縫合糸修復+PRP-ヒドロゲル群における破壊までのエネルギーは、縫合糸修復単独で処置された群におけるものと統計的に異ならなかった(ANOVA、Bonferroni Dunn事後検定p>0.04)。縫合糸修復+PRP-ヒドロゲル群と無処置靭帯との間の差も、有意ではなかった(p>0.08)。対照的に、縫合糸修復単独で処置された靭帯は、無処置靭帯よりも有意に低い破壊までのエネルギーを有した(p<0.001)。
生体力学的パラメータに対する血小板枯渇の効果:乏血小板血漿がコラーゲン-血小板ヒドロゲルにおいて使用された場合、コラーゲン-PPP群と縫合糸修復単独との間に有意差は見出されなかった。これは、降伏時の荷重(p>0.50)、最大荷重(p>0.45)、降伏時の変位(p>0.70)、剛性(p>0.25)、および破壊までのエネルギー(p>0.39)を含む、すべての生体力学的パラメータに対して当てはまった。コラーゲン-PPP群は、コラーゲン-PRP群と比較した場合、有意により低い降伏荷重、最大荷重、および剛性を有した(すべての比較に対してp<0.006)。
本研究は、ACLの一次修復後の強度および剛性の生体力学的転帰が、靭帯欠陥に代替仮足場として置かれるコラーゲン-多血小板ヒドロゲルの使用で高められ得ることを実証する。これは、関節組織欠陥における治癒の刺激への前の調査が、足場不足よりも細胞不足を克服することに焦点を合わせているので、重大な発見である。本研究において、細胞は移植されず(多血小板血漿に含まれる血小板および白血球以外)、それでも高度な細胞修復組織が、たったの4週間後に欠陥内で見られた。これは、少なくともACLにおいて、適当な足場が提供される場合に、欠陥の組織学的治癒を刺激するための離断ACLの周りの環境からの十分な内因性および/または外因性細胞応答があることを示唆する。
完全ACL離断および縫合糸修復のこの大きな動物モデルの利点は多数ある。縫合糸修復は、最初の力学的安定性を提供し、対象となる端ポイントで最小の強度を有する吸収性縫合糸の使用は、縫合糸を解放しかつ瘢痕集団そのものの検査を可能にするために瘢痕集団をくまなく探す(かつおそらく破壊する)必要性を回避する。大きな動物モデルの使用は、靭帯離断および回収の時間の両方における対象となる構造の容易な同定を可能にし、かつヒト靭帯の修復に精通している外科医において力学的修復を容易にする。外科的処置の前の時間の期間、未修復のまま残される完全ACL離断の結果を見るさらなる検査は、大半の患者が即座の修復を受けられないと思われるので、有益であると考えられる;しかしながら、多数の動物外科手術の費用およびさらなるハウジングは、本プロジェクトに対して利用できる資金を超えていた。
ここで使用されるコラーゲン-多血小板ヒドロゲルは、前の組織工学的インプラントと比較していくつかの主要な利点も有する。インプランテーションの前に必要とされる細胞または組織採取がない(静脈切開術以外)。多血小板血漿と混合するために使用されるコラーゲン型は、現在形成外科手術手順において使用されるものと同様であり(Cooperman, L. S.; Mackinnon, V.; Bechler, G.; and Pharriss, B. B.: Injectable collagen: a six-year clinical investigation. Aesthetic Plastic Surgery, 9(2): 145-51, 1985; Patel, M. P.; Talmor, M.; and Nolan, W. B.: Botox and collagen for glabellar furrows: advantages of combination therapy. Annals of Plastic Surgery, 52(5): 442-7; discussion 447, 2004)、それは自家移植的にまたは異種移植片として得られる(Patel, M. P.; Talmor, M.; and Nolan, W. B.: Botox and collagen for glabellar furrows: advantages of combination therapy. Annals of Plastic Surgery, 52(5): 442-7; discussion 447, 2004; Sclafani, A. P.; Romo, T., 3rd; Parker, A.; McCormick, S. A.; Cocker, R.; and Jacono, A.: Autologous collagen dispersion (Autologen) as a dermal filler: clinical observations and histologic findings. Archives of Facial Plastic Surgery, 2(1): 48-52, 2000)。したがって、未来の臨床応用は、膨張のための細胞(Adachi, N.; Sato, K.; Usas, A.; Fu, F. H.; Ochi, M.; Han, C. W.; Niyibizi, C.; and Huard, J.: Muscle derived, cell based ex vivo gene therapy for treatment of full thickness articular cartilage defects. Journal of Rheumatology, 29(9): 1920-30, 2002; Bellincampi, L. D.; Closkey, R. F.; Prasad, R.; Zawadsky, J. P.; and Dunn, M. G.: Viability of fibroblast-seeded ligament analogs after autogenous implantation. J Orthop Res, 16(4): 414-20, 1998)、または幹細胞、またはインプラントされた組換え成長因子もしくはさらに遺伝子治療のためのウィルスベクター(Adachi, N.; Sato, K.; Usas, A.; Fu, F. H.; Ochi, M.; Han, C. W.; Niyibizi, C.; and Huard, J.: Muscle derived, cell based ex vivo gene therapy for treatment of full thickness articular cartilage defects. Journal of Rheumatology, 29(9): 1920-30, 2002; Evans, C. H., and Robbins, P. D.: Genetically augmented tissue engineering of the musculoskeletal system. Clin Orthop, (367 Suppl): S410-8, 1999; Menetrey, J.; Kasemkijwattana, C.; Day, C. S.; Bosch, P.; Fu, F. H.; Moreland, M. S.; and Huard, J.: Direct-, fibroblast- and myoblast-mediated gene transfer to the anterior cruciate ligament. Tissue Eng, 5(5): 435-42, 1999)を調達するためのさらなる手順を必要とする処置方法とは対照的に、比較的リスクが低い可能性が高い。
コラーゲン-血小板ヒドロゲルのための担体としてのGelfoamの使用が、高められた修復の強度へ貢献した可能性もある。本発明者らは、本実施例においてGelfoam単独での対照群を実行しなかったが、コラーゲン-PPP修復は、Gelfoamを使用して行われ、コラーゲン-PRP群のものよりも劣った力学的特性を有し、PRP群における血小板が、担体そのものよりもACL離断の治癒を刺激することにおいてより重大であることを示唆する。加えて、ACLの完全な離断の治癒が生体力学的に実証されたのは、これが初めてであるが、欠陥における生体力学的強度の回復は、4週目で不完全なままであった。
実施例3
本実施例において、本発明者らは、さらなる修復材料/PRPの非存在下でアンカーおよび縫合糸とともにスポンジを使用した生体力学的治癒を実証する。本発明者らは、完全な離断およびコラーゲンスポンジを使用する即座の縫合糸修復後のブタACLの生体力学的治癒が、ケアの現在の標準(ACL再建)よりも有意に良い、この損傷に対する新規の処置であることを結論付ける。
本実施例において、本発明者らは、さらなる修復材料/PRPの非存在下でアンカーおよび縫合糸とともにスポンジを使用した生体力学的治癒を実証する。本発明者らは、完全な離断およびコラーゲンスポンジを使用する即座の縫合糸修復後のブタACLの生体力学的治癒が、ケアの現在の標準(ACL再建)よりも有意に良い、この損傷に対する新規の処置であることを結論付ける。
完全なACL離断は、30 kg のヨークシャー種のブタ5匹において行われ、大腿骨において縫合糸アンカーを使用して四本鎖吸収性縫合糸修復で修復された。各々の動物において、修復は、縫合糸を結び付ける前にコラーゲンスポンジを縫合糸アンカーに装着することで補強された。術後の不動化は使用しなかった。動物は、3ヶ月間生き延び、次いで、インビボ磁気共鳴イメージングを受け、安楽死および即座の生体力学的検査が続いた。さらなる3匹の動物からの無処置ACLを有する6つの対照膝が、無処置ACL対照群として使用された。コラーゲンスポンジを有する縫合糸アンカー修復の補足は、ACLの領域における大きな瘢痕集団の形成を引き起こした。降伏時の荷重、最大荷重、およびACL接線係数は、すべて、同じ時間ポイントにおいて、ケアの現在の標準(ACL再建)で処置されたACL離断よりも、コラーゲンスポンジで補強された縫合糸アンカー修復の方が有意に高かった。
実験計画
30 kgの骨格的に未熟なメスの4ヶ月齢のヨークシャー種のブタ5匹が、ACL離断および縫合糸アンカー修復を受けた。すべての動物は、コラーゲンスポンジで補強された縫合糸アンカー修復で一側上で処理された(n=5)。すべての動物は、14週間後に安楽死させられた。安楽死のすぐ前に、動物は、ACL創傷部位の灌流を査定するために、ガドリニウム造影で両膝のインビボMRIを受けた。安楽死の直後に、以前に記載されるように行われたACL複合体の生体力学的検査のために、膝を採取した。年齢適合、性別適合、および体重適合動物の別個の群からの無処置ACL(n=6)が、生体力学的研究に対する対照群として使用された。
30 kgの骨格的に未熟なメスの4ヶ月齢のヨークシャー種のブタ5匹が、ACL離断および縫合糸アンカー修復を受けた。すべての動物は、コラーゲンスポンジで補強された縫合糸アンカー修復で一側上で処理された(n=5)。すべての動物は、14週間後に安楽死させられた。安楽死のすぐ前に、動物は、ACL創傷部位の灌流を査定するために、ガドリニウム造影で両膝のインビボMRIを受けた。安楽死の直後に、以前に記載されるように行われたACL複合体の生体力学的検査のために、膝を採取した。年齢適合、性別適合、および体重適合動物の別個の群からの無処置ACL(n=6)が、生体力学的研究に対する対照群として使用された。
外科的手順:
Institutional Animal Care and Use Committeeの承認は、任意の外科的手順の前に、本研究に対して獲得された。テラゾール4.4〜6.6 mg/kg IM、キシラジン1.1〜2.2 mg/kg IM、およびアトロピン0.04mg/kgで、ブタに前投薬した。麻酔維持のために、ブタを挿管しイソフルラン1〜3%に置いた。麻酔が得られた後、ブタを秤量し、手術室テーブル上に背臥位で置いた。両後肢を剃毛し、クロルヘキシジンで調製し、続いてベタジン塗布し、無菌的にドレープで覆った。止血帯は使用しなかった。ACLを曝露するために、膝蓋腱の内側縁上に4センチメートル切開部を作製した。切開は、電気焼灼器を使用して、滑膜を通って下へ鋭く行われた。脂肪体をその近位付着から解放し、半月板間靭帯を曝露するために部分的に切除した。ACLの脛骨挿入を曝露するために、半月板間靭帯を解放した。膝の安定性を検証するために、ACLを解放する前に、ラックマン操作を行った。改変Kesslerステッチを使用して遠位ACL断端に2本の#1 Vicryl縫合糸を固定した。No 12ブレードを使用して、3分割のうちの中央と近位の合接において、ACLを完全に離断した。完全な離断を、視覚的にかつ完全な離断の後に検出される有意な終点を有しないすべての膝において正になる繰り返しラックマン操作で検証した。縫合糸アンカー留置の前に滑液を除去するために、すべての膝を滅菌生理食塩水で洗浄した。吸収性縫合糸アンカー(TwinFix AB 5.0 Suture Anchor with DuraBraid Suture (USP#2); Smith and Nephew, Inc, Andover MA)を、大腿骨切欠の後ろに置いた。すべての滑液を除去するために、膝を500 ccの滅菌正常生理食塩水で洗浄した。必要に応じて圧および1:10,000のエピネフリンの溶液を使用して、ホメオスタシスを慎重に達成した。ホメオスタシスが達成されたら、コラーゲンスポンジを縫合糸上にかつ切欠における近位ACL断端の領域へ装着した。静止屈曲(およそ70度の屈曲)において縫合糸を膝と結び付けた。さらなるコラーゲンスポンジが、顆間切欠を充填した。切開部は、吸収性縫合糸で、多層において閉じられた。
Institutional Animal Care and Use Committeeの承認は、任意の外科的手順の前に、本研究に対して獲得された。テラゾール4.4〜6.6 mg/kg IM、キシラジン1.1〜2.2 mg/kg IM、およびアトロピン0.04mg/kgで、ブタに前投薬した。麻酔維持のために、ブタを挿管しイソフルラン1〜3%に置いた。麻酔が得られた後、ブタを秤量し、手術室テーブル上に背臥位で置いた。両後肢を剃毛し、クロルヘキシジンで調製し、続いてベタジン塗布し、無菌的にドレープで覆った。止血帯は使用しなかった。ACLを曝露するために、膝蓋腱の内側縁上に4センチメートル切開部を作製した。切開は、電気焼灼器を使用して、滑膜を通って下へ鋭く行われた。脂肪体をその近位付着から解放し、半月板間靭帯を曝露するために部分的に切除した。ACLの脛骨挿入を曝露するために、半月板間靭帯を解放した。膝の安定性を検証するために、ACLを解放する前に、ラックマン操作を行った。改変Kesslerステッチを使用して遠位ACL断端に2本の#1 Vicryl縫合糸を固定した。No 12ブレードを使用して、3分割のうちの中央と近位の合接において、ACLを完全に離断した。完全な離断を、視覚的にかつ完全な離断の後に検出される有意な終点を有しないすべての膝において正になる繰り返しラックマン操作で検証した。縫合糸アンカー留置の前に滑液を除去するために、すべての膝を滅菌生理食塩水で洗浄した。吸収性縫合糸アンカー(TwinFix AB 5.0 Suture Anchor with DuraBraid Suture (USP#2); Smith and Nephew, Inc, Andover MA)を、大腿骨切欠の後ろに置いた。すべての滑液を除去するために、膝を500 ccの滅菌正常生理食塩水で洗浄した。必要に応じて圧および1:10,000のエピネフリンの溶液を使用して、ホメオスタシスを慎重に達成した。ホメオスタシスが達成されたら、コラーゲンスポンジを縫合糸上にかつ切欠における近位ACL断端の領域へ装着した。静止屈曲(およそ70度の屈曲)において縫合糸を膝と結び付けた。さらなるコラーゲンスポンジが、顆間切欠を充填した。切開部は、吸収性縫合糸で、多層において閉じられた。
術後に動物を拘束せず、自由な活動をさせた。動物が麻酔から回復したら、正常なケージ活動および自由な栄養補給を再開させた。Buprenex 0.01mg/kg IM一回およびフェンタニルパッチ1〜4ug/kg経皮が、術後の鎮痛のために提供された。外科手術の24時間後まで、すべての動物は後肢に体重がかかった。インビボで3ヶ月後、動物は再度麻酔され、以下に詳述されるプロトコールを使用してインビボMRイメージングを受けた。
磁気共鳴画像が得られた後、1cc/10lbsでFatal Plusを使用して、動物を安楽死させた。初期安楽死を余儀なくされると考えられる、正常歩行困難、発赤、膝の熱感(warmth)およびむくみ、熱またはその他の感染症のサインのいずれかの外科的合併症を有する動物はいなかった。膝を回収し、即座のエクスビボMRイメージングおよび同日の生体力学的検査に回した。生体力学的検査まで、膝を4℃で保ち、生理食塩水スプレーおよび湿潤ラップを使用して湿潤を保った。
6つの無処置対照膝は、胸部への外科的手順に続く安楽死の後に、年齢適合、性別適合、および体重適合動物から得られた。後肢を-20℃で3ヶ月間凍結し、力学的検査の前に4℃で一晩解凍した。これらの膝に対するすべてのその他の検査条件は、実験群におけるものと同一であった。
磁気共鳴イメージング:インビボ磁気共鳴イメージングは、指定の時間ポイントで、8-チャンネル位相配列コイルで1.5テスラ(GE Medical Systems, Milwaukee, WI)で行われた。走査は、膝を最大伸展で置いて(30度と45度との間の屈曲)行われた。従来のMRは、多平面T1、FSE PD、およびT2強調画像を含んだ。撮像野(FOV):16〜18 cm、マトリクス:256×256、(繰り返し時間/エコー時間)TR/TE:400/16、2500/32、3000/66 msec、エコートレイン長(ETL):8、バンド幅(BW):15 kHz、スライス厚:3、スライス間ギャップ:1mm。灌流は、スキャンの開始の10 s後に注入される静脈内造影剤(Magnevist; Berlex, Wayne, NJ)0.2 ml/kgを用いるスポイルドグラジエントエコーシークエンス(TR/TE=200/2ms、フリップ角=60、3mmスライス厚、および平面解像度0.625mm)を使用することによって評価された。スライスあたり、78 sおきに5枚の画像が得られた。ポストコントラストT1-強調画像は、冠状面および矢状面において得られた(FOV:16cm、マトリクス:256×256、TR/TE:400/9msec、スライス厚:3mm、スライス間ギャップ:1mm)。
生体力学的検査:各々のブタに対する両膝からの骨-靭帯-骨ACL複合体が、以前に記載されるように単軸引張りにおいて検査された。手短に、検査は、30度の屈曲で膝を屈曲させてかつ室温で行われた。プレコンディショニングの直後、各々の標本を20mm/minでの単軸引張りにおける破壊に対して検査した。破壊モードを決定するために、マクロレンズ(PixeLINK PLA662 Megapixel Firewire camera, PixeLINK, Ottawa ON, Canada)を有する高解像度デジタルカメラを使用して、近距離デジタル画像を3Hzで取得した。降伏荷重、降伏時の変位、接線係数(力-変位曲線の最大の傾き)、破壊時の最大荷重、破壊時の変位、および破壊までの全仕事(力-変位曲線下のエリア)は、各々の骨-靭帯-骨ACL複合体に対して測定された力-変位曲線から決定された。降伏荷重は、ACL複合体の力学的行動が「線形」行動から逸脱した正規化力-変位曲線に沿ったポイントを示し、この解析の目的のために、その最大値から少なくとも2%接線係数が下がるポイントとして規定された。降伏時の変位は、この同じポイントで記録される変位であった。最大荷重は、破壊の前にACL複合体によって持続される最大正規化荷重であり、破壊時の変位は、最大荷重において記録される変位である。破壊までのエネルギーは、力-変位曲線下の全エリアを積分することによって導き出された。
結果
磁気共鳴イメージング:インビボMRIは、4週目に見られる大きな分厚い瘢痕集団(実施例2)から正常なACLと区別できないシグナル品質を有する配置構造への修復ACLの進行性成熟を実証した。ACLの以前の離断の部位は、もはや可視的ではなかった。治癒ACLは、3ヶ月時間ポイントにおいて、より緊密な束へより組織化されているように見えた(図8)。滑膜層が、靭帯上に形成しているように見え、血管が、靭帯の表面上に見られた。図8:3ヶ月目における無処置ACL(8A)および修復ACL(8B)の巨視的な外観を示す(矢印)。注目すべきは、左の組織の束状組織体である。
磁気共鳴イメージング:インビボMRIは、4週目に見られる大きな分厚い瘢痕集団(実施例2)から正常なACLと区別できないシグナル品質を有する配置構造への修復ACLの進行性成熟を実証した。ACLの以前の離断の部位は、もはや可視的ではなかった。治癒ACLは、3ヶ月時間ポイントにおいて、より緊密な束へより組織化されているように見えた(図8)。滑膜層が、靭帯上に形成しているように見え、血管が、靭帯の表面上に見られた。図8:3ヶ月目における無処置ACL(8A)および修復ACL(8B)の巨視的な外観を示す(矢印)。注目すべきは、左の組織の束状組織体である。
力学的特性:縫合糸およびコラーゲンスポンジを使用した修復の強度は、3ヶ月時間ポイントにおいて、平均して無処置ACL強度の52%であった。これは、3ヶ月目および6ヶ月目における強度が無処置ACLのおよそ20%のみである、動物モデルにおけるACL再建の強度と比較して有利である(図9)。
縫合糸アンカー/コラーゲンスポンジ修復の剛性は、無処置ACLの36%であった-これも、12週目における剛性が無処置ACLの23%のみであるケアの現在の標準(ACL再建)と比較して有利である(図9)。図9は、インビボで3ヶ月目における縫合糸アンカー/スポンジ修復対ACL損傷に対するケアの現在の標準(ACL再建またはACLR、Hunt et al, 2005からのACLRデータ)の生体力学的特性を示す。すべての値は、動物サイズおよび解剖におけるバリエーションを補正するために、特定の動物モデルにおける無処置ACLの特性によって正規化される。一次修復靭帯の強度は、ACL再建膝の3倍以上高い。
本実施例は、ACL離断の一次修復後の強度の生体力学的転帰が、縫合糸アンカー縫合糸上に装着され、したがって修復部位内に設置される、コラーゲンスポンジの新規の技術で高められ得ることを実証する。修復の3ヵ月後における強度は、正常ACL強度の50%以上-同様の時間ポイントにおけるACL再建の強度の2倍以上高い値である。要約すれば、コラーゲンスポンジの使用は、縫合糸アンカー修復後の生体力学的治癒を刺激し得る。データは、切除および置換から修復および再生に向けての、ACL断裂への本発明者らの臨床アプローチにおける優位な変化を支持する。Hunt et al, 2005からのACLRデータ。
本明細書は、当業者が本発明を実践することを可能にするのに十分であると考えられる。本発明は、実施例が本発明の一つの局面の単一の例示として意図され、かつその他の機能的に等価な態様が本発明の範囲内であるので、提供される実施例によって範囲において限定されない。本明細書において示されかつ記載されるものに加えて、本発明の様々な改変が、前述の説明かた当業者にとって明白になると思われ、かつ添付の特許請求の範囲の範囲内に収まると思われる。本発明の利点および目的物は、本発明の各々の態様によって必ずしも包含されない。当業者は、本明細書において記載される本発明の特定の態様に対する多くの等価物を、認識するかまたは慣例的な実験を使用するだけで確定することができると思われる。そのような等価物は、添付の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
本明細書において開示されるすべての参照は、全体として参照により組み入れられる。
Claims (86)
- 断裂靭帯の修復のために構成される足場およびアンカーを含む、断裂靭帯を修復するためのデバイスであって、足場が、足場から出てくる少なくとも一つの自由端を有する縫合糸でアンカーに取り付けられる、デバイス。
- 足場がタンパク質で作られる、請求項1記載のデバイス。
- タンパク質が合成タンパク質、生体吸収性タンパク質、または天然タンパク質である、請求項2記載のデバイス。
- 足場が凍結乾燥材料である、請求項1記載のデバイス。
- 足場が膨張性である、請求項1記載のデバイス。
- 足場が修復材料で前処理される、請求項1記載のデバイス。
- 修復材料がゲルまたは液体である、請求項6記載のデバイス。
- 修復材料がヒドロゲルである、請求項6記載のデバイス。
- 修復材料がコラーゲンである、請求項6記載のデバイス。
- 縫合糸が生体吸収性かつ合成的である、請求項1記載のデバイス。
- 縫合糸がポリグラクチン910である、請求項10記載のデバイス。
- アンカーが生体吸収性である、請求項1記載のデバイス。
- アンカーがねじである、請求項12記載のデバイス。
- 足場がスポンジである、請求項1記載の方法。
- 足場がゲルである、請求項1記載の方法。
- 足場が半固体である、請求項1記載の方法。
- 足場が固体である、請求項1記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の断裂靭帯を修復するためのデバイスを断裂靭帯の修復部位へ挿入する段階;
修復部位の近くの骨にアンカーを取り付ける段階;および
断裂靭帯の端に縫合糸の自由端を取り付ける段階
を含む、断裂靭帯を修復する方法。 - 靭帯がACLである、請求項18記載の方法。
- 骨が大腿骨である、請求項18記載の方法。
- 骨が脛骨である、請求項18記載の方法。
- 縫合糸の両端が断裂靭帯の端に取り付けられる、請求項18記載の方法。
- 縫合糸が第二のアンカーによって第二の骨部位に取り付けられる、請求項18記載の方法。
- 足場がタンパク質から作られる、請求項18記載の方法。
- タンパク質が合成タンパク質、生体吸収性タンパク質、または天然タンパク質である、請求項24記載の方法。
- 足場が血漿、血液、またはその他の体液を吸収し得る、請求項18記載の方法。
- 足場が管状、半管状、円柱状、または四角形である、請求項18記載の方法。
- 足場が修復材料で前処理される、請求項18記載の方法。
- 修復材料がゲルまたは液体である、請求項28記載の方法。
- 修復材料がヒドロゲルである、請求項28記載の方法。
- 修復が、修復部位への出血を引き起こすために周囲の骨に穴を形成することによって補われる、請求項18記載の方法。
- 足場が膨張性である、請求項18記載の方法。
- 足場が修復部位を充填する、請求項18記載の方法。
- 足場が修復部位よりも大きい、請求項18記載の方法。
- 足場が修復部位を部分的に充填する、請求項18記載の方法。
- 足場が修復部位において靭帯の周りで形成する、請求項18記載の方法。
- 断裂靭帯の修復部位の近くに穴を開ける段階;
穴を介して骨に縫合糸を取り付ける段階;および
骨と断裂靭帯の端との間に足場を固定するために足場を縫合糸に取り付ける段階
を含む、断裂靭帯を修復する方法。 - 靭帯がACLである、請求項37記載の方法。
- 骨が大腿骨である、請求項37記載の方法。
- 骨が脛骨である、請求項37記載の方法。
- 縫合糸がアンカーによって骨に取り付けられる、請求項37記載の方法。
- アンカーが生体吸収性、金属、プラスチックなどである、請求項41記載の方法。
- アンカーがねじである、請求項41記載の方法。
- 縫合糸が生体吸収性、合成的などである、請求項37記載の方法。
- 縫合糸がポリグラクチン910である、請求項44記載の方法。
- 足場が合成タンパク質、生体吸収性タンパク質、または天然タンパク質である、請求項37記載の方法。
- 足場が血漿、血液、またはその他の体液を吸収し得る、請求項37記載の方法。
- 足場が管状、半管状、円柱状、または四角形である、請求項37記載の方法。
- 足場が修復材料で前処理される、請求項37記載の方法。
- 修復材料がゲルまたは液体である、請求項49記載の方法。
- 修復材料がヒドロゲルである、請求項49記載の方法。
- 修復材料がコラーゲンである、請求項49記載の方法。
- 修復が、修復部位への出血を引き起こすために周囲の骨に穴を形成することによって補われる、請求項37記載の方法。
- 足場が膨張性である、請求項37記載の方法。
- 足場が修復部位を充填する、請求項37記載の方法。
- 足場が修復部位を部分的に充填する、請求項37記載の方法。
- 足場が修復部位において断裂靭帯の周りで形成する、請求項37記載の方法。
- 足場がスポンジである、請求項37記載の方法。
- 足場がゲルである、請求項37記載の方法。
- 足場が半固体である、請求項37記載の方法。
- 足場が固体である、請求項37記載の方法。
- 断裂靭帯の修復部位の近くに穴を開ける段階;
骨と断裂靭帯の端との間に固定される足場に取り付けられるアンカーを、穴を介して骨に取り付ける段階
を含む、断裂靭帯を修復する方法。 - 靭帯がACLである、請求項62記載の方法。
- 骨が大腿骨である、請求項62記載の方法。
- 骨が脛骨である、請求項62記載の方法。
- アンカーが生体吸収性、金属、プラスチックなどである、請求項62記載の方法。
- アンカーがねじである、請求項62記載の方法。
- アンカーが縫合糸によって骨に取り付けられる、請求項62記載の方法。
- 縫合糸が生体吸収性、合成的などである、請求項68記載の方法。
- 縫合糸がポリグラクチン910である、請求項69記載の方法。
- 足場が合成タンパク質、生体吸収性タンパク質、または天然タンパク質である、請求項62記載の方法。
- 足場が血漿、血液、またはその他の体液を吸収し得る、請求項62記載の方法。
- 足場が管状、半管状、円柱状、または四角形である、請求項62記載の方法。
- 足場が修復材料で前処理される、請求項62記載の方法。
- 修復材料がゲルまたは液体である、請求項74記載の方法。
- 修復材料がヒドロゲルである、請求項74記載の方法。
- 修復材料がコラーゲンである、請求項74記載の方法。
- 修復が、修復部位への出血を引き起こすために周囲の骨に穴を形成することによって補われる、請求項62記載の方法。
- 足場が膨張性である、請求項62記載の方法。
- 足場が修復部位を充填する、請求項62記載の方法。
- 足場が修復部位を部分的に充填する、請求項62記載の方法。
- 足場が修復部位において断裂靭帯の周りで形成する、請求項62記載の方法。
- 足場がスポンジである、請求項62記載の方法。
- 足場がゲルである、請求項62記載の方法。
- 足場が半固体である、請求項62記載の方法。
- 足場が固体である、請求項62記載の方法。
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