CN107073087A - 治疗脑转移瘤的治疗性多种肽t特异性免疫疗法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在HLA‑A2阳性患者中治疗脑转移瘤的肽疫苗组合物OSE‑2101。
Description
技术领域
本发明涉及医学领域，特别是肿瘤学，更特别是本发明涉及脑转移瘤的治疗。
背景技术
全身性癌症的许多不良效应包括转移扩散到脑，以及对由该器官管控的许多关键性功能的后续有害效应。脑转移瘤(BM)代表了重大的保健问题。脑转移瘤的通常来源是肺、乳腺、肾和结肠癌、以及恶性黑色素瘤，并且据估计患有这些癌症的一些患者在他们的疾病过程中可能发展脑转移瘤[Langley RR，Fidler IJ.International Journal ofCancer.2011；128(11)：2527–2535)]。来自卵巢癌的脑转移瘤发生率(7/335，2.1％)高于来自子宫体癌(4/556，0.7％)、子宫颈癌(7/1716，0.4％)、和合计的其他女性生殖道恶性肿瘤(阴道、外阴和输卵管癌)(0/122，0％)的[Ogawa K等，Neurologia Medico-Chirurgica.2008；48(2)：57–62]。脑转移瘤诊断后存活时间的中位数在1至28月范围内，所述中位数的中位数是6.4个月。因此，总的说来，来自卵巢癌的脑转移瘤诊断后患者的生存期差。[Ettie Piura and Benjamin Piura：Oncol.2011；2011：527453)
牵涉脑的转移性肿瘤在频率上超过了原发性脑肿瘤并且在众多癌症的全面管理中是重要的并发症。在许多原发性恶性肿瘤之中，肺、乳腺、黑素瘤、肾和结肠癌是脑转移瘤的主要原因(而其他癌症例如前列腺、肝、膀胱、胰腺和子宫接种脑的倾向性较低)。脑转移瘤与预后差以及显著的发病率关联，在大多数情况下治疗是缓和性的。不管脑转移瘤的位置、来源和临床表现如何，当前的治疗工作仍然限于由皮质类固醇、全脑放疗(WBRT)、立体定向放射手术和/或立体定向手术组成的多形式手段，其带来的中位生存期为3至6个月。迄今为止，尚无有效措施可以用来可靠地预防该事件。因此，对相关症状的高度警觉和早期证实脑转移瘤对于能够干预和最小化神经系统的不可逆损伤是至关重要的。缺乏基于临床或生物学的定向疗法主要是由于概念框架很少并且研究脑转移瘤的体外和体内模型系统甚至更少。
脑是肺恶性腺瘤转移的最常见部位之一[Sperduto PW等，J Clin Oncol 2012；30：419-25]。这些患者的中位生存期差，迫切需要更有效的疗法。因为传统化疗对转移性脑肿瘤不太有效，放疗仍然是不能手术的中枢神经系统(CNS)疾病的主要治疗或缓和选项。用类固醇补充的放疗对颅内病灶产生50-75％的反应率，提供了迅速削弱神经症状和改善行为状态。然而，脑转移瘤仍然预示着中位生存期小于六个月的差预后。化疗后复发的晚期NSCLC(非小细胞肺癌)患者一般预后差，特别是在患者有脑转移瘤的情况下。
脑转移瘤是转移性NSCLC患者中的常见问题。约7％–10％的NSCLC患者在初次诊断时就出现脑转移瘤，相当数量的患者在他们生病期间在一些位点发展出脑转移瘤。
针对已经接种在脑中的癌细胞的医学治疗是无效的。化疗的失败总是归因于完好的血脑屏障和癌细胞获得耐药性。
NSCLC的脑转移瘤的标准治疗是全脑放疗(WBRT)。用这种治疗(治疗计划30Gy)，取决于病灶数量、它们的放射敏感度和全身疾病的状态，中位生存期是3-6个月(Tse V，BrainMetastasis Treatment&Management-Medscape Updated：Apr 16，2014)。
用手术或立体定向放疗的更侵入性治疗只在一部分患者中是可能的(这些形式取决于肿瘤的位置和特性有许多局限性)。在这种环境下全身性治疗的作用仍然有争议。来自大型患者系列的数据(例如，用吉非替尼治疗，参见下文)缺乏，因为存在脑转移疾病大多被考虑在排除标准之中，并且，通常不单独分析脑转移瘤的数据。
针对已经接种在脑中的癌细胞的经典医学治疗大多是无效的。化疗的失败总是归因于完好的血脑屏障(BBB)和癌细胞获得耐药性。转移到脑的大部分肿瘤不是化学敏感的。种种化疗剂已经用于治疗来自肺、乳腺和黑素瘤的脑转移瘤，包括顺铂、环磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、丝裂霉素、依立替康、长春瑞滨、依托泊甙、异环磷酰胺、替莫唑胺、氟尿嘧啶(5FU)和强的松。在大多数情况下，这些药剂中的2-3种组合并联合WBRT使用。令人遗憾的是，这种手段的后果并不是有希望的。
小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现有助于改变脑转移瘤的管理。表皮生长因子受体(EGFR)TKI——吉非替尼和厄洛替尼，在治疗转移到脑的NSCLC中显示出有希望的结果。但这些治疗主要对有EGFR突变的患者有效(Ceresoli GL等(2004)Ann Oncol.15(7)：1042–7。
单克隆抗体例如曲妥珠单抗已经用于治疗转移性乳腺癌。然而，后者在穿过BBB和在中枢神经系统内引起复发上并不那么有效。
因此，仍然强烈需要疗法来治疗脑转移瘤并提供比通常3到6个月更长的生存期。
发明内容
本发明的目的涉及脑转移瘤的新治疗。这种治疗依靠使用10种肽的组合(在本文中称为OSE-2101)作为脑转移瘤的肽T特异性癌症免疫疗法。本发明人意外发现，尽管BBB和这样的疾病预后差，但用OSE-2101治疗脑转移瘤患者与比预期长得多的总生存期以及长得多的无疾病进展时间相关。
因此，本发明涉及OSE-2101组合物，多表位T特异性癌症免疫疗法，供用于治疗脑转移瘤，特别是在HLA-A2阳性患者中。它也涉及所述OSE-2101组合物在制造用于治疗脑转移瘤、特别是在HLA-A2阳性患者中的多表位T特异性癌症免疫疗法中的应用。它还涉及治疗HLA-A2阳性患者中的脑转移瘤的方法，所述方法包括施用治疗有效量的OSE-2101组合物、多表位T特异性癌症免疫疗法。
所述OSE-2101组合物包含下列优化的表位或小肽RLLQETELV(SEQ ID No 1)、YLQLVFGIEV(SEQ ID No 2)、LLTFWNPPV(SEQ ID No 3)、KVFGSLAFV(SEQ ID No 4)、KLBPVQLWV(SEQ ID No 5，B指示α-氨基异丁酸)、SMPPPGTRV(SEQ ID No 6)、IMIGHLVGV(SEQID No 7)、KVAEIVHFL(SEQ ID No 8)、YLSGADLNL(SEQ ID No 9)、aKXVAAWTLKAAa(SEQ IDNo 10，X和a分别指示环己基丙氨酸和d-丙氨酸)。
优选地，所述脑转移瘤起源于选自下列的癌症：肺癌(即，NSCLC非小细胞肺癌和小细胞肺癌)，间皮瘤，乳腺癌，黑素瘤，卵巢、头颈、结肠、胃肠、淋巴瘤、白血病、子宫癌，尤其是子宫体和/或子宫颈癌，睾丸或肾癌。更优选地，所述脑转移瘤起源于NSCLC。
在优选实施方式中，患者是HTL(辅助性T细胞)阳性的。
特别是，所述患者可以在所述治疗、即由OSE-2101组合物治疗之前，已经接受过几种治疗。
优选地，所述治疗被胃肠外、优选皮下给药。
在具体实施方式中，所述小肽在不完全弗氏(Freund's)佐剂等、优选MontanideISA-51中乳化。优选地，肽的剂量在0.1至10mg肽/注射剂量范围内。更优选地，每次注射的总肽剂量是5.0mg。
在具体实施方式中，所述肽组合每两至八周给药一次，至少注射四到六次。更具体而言，所述肽在前15周每三周给药一次，然后每2月给药一次持续一年，然后每3月给药一次持续两年。
具体实施方式
本发明涉及基于OSE-2101多表位T特异性癌症免疫疗法的脑转移瘤新疗法。令人惊讶的是，本发明人已经证明，肽多表位组合在脑转移瘤治疗中给出了意想不到的生存结果。在那以前，据认为，因为BBB和脑转移瘤疾病的严重性，在脑中产生免疫应答将是无效的，或至少，除非做出一些异乎寻常的发现，否则如果不与靶向癌症生物学的关键方面的其他形式相结合，基于免疫的疗法不会有效(Lishenge Ge等，Clinical and developmentalImmunology，2010：296453)。正相反，本发明人已经发现，不仅多表位T特异性癌症免疫疗法可对脑转移瘤有效，而且OSE-2101作为肽T特异性癌症免疫疗法本身就提供了比已知治疗更大的结果。所述OSE-2101多表位T特异性癌症免疫疗法另外与有趣的基于CTL活性的免疫作用机制相关，并也出人意外地与HTL应答相关。
定义
“表位”是分子例如一级、二级和三级肽结构和电荷的集体特征，其合起来形成免疫球蛋白、T细胞受体或HLA分子识别位点。或者，表位可定义为参与被特定免疫球蛋白识别的一组氨基酸残基，或者在T细胞的环境中，被T细胞受体蛋白和/或主要组织相容性复合体(MHC)受体识别所必需的那些残基。表位天然存在，并可由人类分离、提纯或者另行制备或衍生。例如，表位可通过从天然源分离而制备，或它们可根据本领域的标准规程合成。在整个本公开中，表位有时可以称作肽或肽表位。
“人白细胞抗原”或“HLA”是人I类或II类主要组织相容性复合体(MHC)蛋白(参见，例如，Stites等，《免疫学》(IMMUNOLOGY)，第八版，Lange Publishing，Los Altos，CA(1994)。HLA分子在共有的肽结合特异性基础上分类。例如，HLA-A2是对带有某些氨基酸基序的肽享有相似的结合亲合性的特定HLA分子类型。确定患者中HLA-A2状态的方法是公知的并易于由本领域技术人员得到(即；血清学样品)。
“肽表位”是包含等位基因特异性基序或超基序的肽，致使所述肽将结合HLA分子并诱导CTL和/或HTL应答。因此，本发明的肽表位能够与适当的HLA-A2分子结合并其后诱导对所述肽的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答、或辅助性T淋巴细胞(HTL)应答。
“PanDR肽”或肽是结合多于一种HLA II类分子的分子家族的成员。定义所述分子家族的图样可称为HLA II类超基序。分子与HLA II类分子结合并体外和体内刺激人HTL应答。PADRE肽在专利EP735893中描述。
“CTL和/或HTL应答”是对源自于致病抗原的抗原(例如，来自传染剂或肿瘤抗原的抗原)的保护性或治疗性免疫应答，其在某些方面预防或至少部分遏制疾病症状、副作用或进展。所述免疫应答也可以包括已经通过刺激辅助性T细胞而促进的抗体应答。
癌症的分期基于原有(原发)肿瘤的尺寸和/或程度(范围)描述个人癌症的严重度，不管癌症在身体内扩散(转移)与否。NSCLC期编号为0至IV。IIIb和IV期是最晚期。
医生和研究人员利用“ECOG(东部肿瘤协作组)行为状态”来评价患者的疾病如何进展和评价疾病如何影响患者的日常生活能力。ECOG行为状态以0至5编号。行为状态为0对应于充分活动并能够没有约束地进行所有疾病前行为的患者。行为状态为1对应于身体剧烈活动受限但可走动并能够进行轻度或久坐性质的工作，例如轻家务劳动、办公室工作。
术语“总生存期”(OS)是指从开始治疗之日起患者仍存活的时间长度。在临床试验中，测量总生存期是了解新治疗工作有多好的一种方式。
多表位T特异性癌症免疫疗法
多表位T特异性癌症免疫疗法能够帮助免疫系统发展免疫记忆，其可具有持久的肿瘤特异性效应。肽表位已经在许多临床研究中用于诱导癌症患者的细胞毒性T-淋巴细胞(CTL)应答，有一些令人鼓舞的总体结果。然而，没有报告脑转移瘤的生存特异性结果。实际上，由于脑与体循环主要由于BBB而相对隔离，在脑中启动生产性免疫应答显得比其他类型的癌症要受限得多。即使局部小胶质细胞可处理并向T淋巴细胞呈递肿瘤相关抗原，但初始T细胞很少正常运送到脑中。
有效的肽T特异性癌症免疫疗法需要诱导宽幅的CTL特异性。这可用靶定多种肿瘤相关抗原(TAA)的优化表位作为靶定至少5种肿瘤抗原并基于表位组合的多表位组合来最佳实现。在此使用的原始组合(OSE-2101)是由野生型表位和修饰表位(变态(heteroclitic)和固定的锚表位)制成的。对变态和固定的锚表位的更多详细信息可见于例如专利EP1620456。
OSE-2101是由10种合成肽构成的多表位T特异性癌症免疫疗法。所述肽中的九种已经设计成诱导对抗TAA的CTL应答。更特别地，所述T特异性免疫疗法被设计成施用于患者以诱导直接对抗癌胚抗原(CEA)、p53、人表皮受体-2/神经(HER-2/neu)以及黑色素瘤抗原2和3(MAGE-2/3)的CTL。这些TAA已经基于流行病学加以选择，因为它们在各种晚期癌症如结肠癌、卵巢癌、乳腺癌和NSCLC中经常过表达。各CTL表位由I类主要组织相容性复合体分子的HLA-A2超家族制约，从而提供一般人群的大约45％的覆盖度。第十种合成肽是pan-DR表位(PADRE)，合理设计的辅助性T-淋巴细胞(HTL)表位，只为了增加CTL应答的强度而包括在内。
OSE-2101组合物包含以下肽或由所述肽组成：
RLLQETELV SEQ ID No 1
YLQLVFGIEV SEQ ID No 2
LLTFWNPPV SEQ ID No 3
KVFGSLAFV SEQ ID No 4
KLBPVQLWV SEQ ID No 5，B指示α-氨基异丁酸
SMPPPGTRV SEQ ID No 6
IMIGHLVGV SEQ ID No 7
KVAEIVHFL SEQ ID No 8
YLSGADLNL SEQ ID No 9
aKXVAAWTLKAAa SEQ ID No 10，X和a分别指示环己基丙氨酸和d-丙氨酸。
所述肽可利用以适当的树脂开始的用于固相肽合成的标准Boc或Fmoc化学来合成，并通过标准方法提纯。或者，所述肽可以通过用重组细胞或通过RNA、例如通过体外翻译系统的遗传工程而产生。
所述OSE-2101组合物可以包含可药用的载体或赋形剂。更优选地，所述可药用载体是水性载体，尤其是缓冲液。特别是，它可以包含一种或几种佐剂。例如，佐剂可以是不完全弗氏佐剂、矿物油佐剂、氢氧化铝、或明矾、GM-CSF。其他合适的佐剂是本领域公知的。
在一种实施方式中，所述OSE-2101T特异性癌症免疫疗法可以包含肽冲击的抗原呈递细胞，例如树突状细胞。
优选地，在所述OSE-2101组合物中，所述肽在不完全弗氏佐剂等中乳化。在优选实施方式中，所述佐剂是与不完全弗氏佐剂相似的矿物油佐剂，由法国巴黎的Seppic SA制造和供应。在最优选的实施方式中，所述佐剂是ISA 51。
所述组合物的每种肽能以0.1mg/ml至1mg/ml、优选0.5mg/ml的浓度存在。优选地，所有肽都以相同浓度存在于所述组合物中。
优选地，OSE-2101组合物是所述10肽各为0.5mg/ml浓度的无菌、无防腐剂乳液，在ISA 51佐剂中以1:1(w:w)的比率配制并填充到有橡胶塞的玻璃小瓶中，在2°至8℃下冷藏。
OSE-2101在无菌条件下制造。肽溶解在三种不同溶剂中，无菌过滤，合并，然后在受控条件下经由均化在佐剂中乳化。产品发布试验包括外观、内毒素、无菌性、粘度、粒度、各肽的肽浓度、体积、pH和效价。OSE-2101组合物的制备在WO 2004/094454的图3A和105-106页中详述，其公开内容通过引用结合在本文中。
任选地，除了OSE-2101的所述10种肽之外，本发明的肽组合物还可以包含另外的肽，特别是用于诱导细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答和靶定TAA的肽表位。
脑转移瘤：
脑转移瘤是颅内肿瘤的常见类型。在许多原发性恶性肿瘤之中，肺、乳腺、黑素瘤、肾和结肠癌是脑转移瘤的主要来源。大约一半的转移性脑肿瘤来自肺癌。在卵巢、头颈、间皮瘤、胃肠、肉瘤、生殖细胞肿瘤、肾癌、子宫癌尤其是子宫体和/或子宫颈癌、白血病、淋巴瘤、乳腺癌和膀胱癌之后也可以发生脑转移瘤。原发性脑肿瘤可以扩散到脑的其他部分(转移瘤或到脊柱)。
根据本发明的优选方面，用OSE-2101组合物治疗的受试者是有脑转移瘤的患者并且是HLA-A2阳性的。在优选实施方式中，患者的脑转移瘤起因于下列癌之一：肺、乳腺、黑素瘤、肾、结肠、卵巢、子宫癌，尤其是子宫体和/或子宫颈癌，头颈、膀胱、间皮瘤、胃肠、肉瘤、生殖细胞肿瘤、白血病、淋巴瘤和脑癌。优选地，所述患者患有肺癌，特别是NSCLC。任选地，所述患者在疫苗接种之前已经接受过几种治疗线。在具体实施方式中，所述患者有正性HTL应答。
人类白细胞抗原I类抗原(HLA-A2)处理体系(APM)组分表达中的缺陷可对肿瘤的临床过程和基于T细胞的免疫疗法的响应具有负面影响。未配对的50个原发癌和33个脑转移瘤的比较显示β2-微球蛋白表达较低，β2-微球蛋白是与脑病灶中的抗原处理和免疫反应相关的转运蛋白[Liu Y，等，Cancer Immunol Immunother.2012Jun；61(6)：789-801]。β2微球蛋白是MHC I类分子如HLA-A2的重要组分并且是I类MHC的细胞表面表达和肽结合槽的稳定性所必需的。
因此，当HLA A2体系的缺陷被充分描述时，如本发明人观察到的在这样的晚期脑转移瘤患者的情况下获得T细胞应答和临床响应是令人意外的。
它还涉及治疗HLA-A2阳性患者的脑转移瘤的方法，所述方法包括施用治疗有效量的OSE-2101T特异性免疫疗法。所述方法还可以包含确定患者的HLA状态的预备步骤，选择HLA-A2阳性患者，和向所述HLA-A2阳性患者施用治疗有效量的OSE-2101治疗肽。
剂量和方案
在本发明的环境内，术语“治疗”表示治愈性、症状性和预防性治疗。本发明的药物组合物和制剂可用于存在癌症或肿瘤、优选在癌症进展的晚期的人类。本发明的药物组合物和制剂将不一定治愈所述患癌的患者，但将延迟或减慢疾病的进展或预防进一步进展，从而缓解患者的病情。特别是，本发明的药物组合物和制剂降低肿瘤的发展、和/或预防转移瘤发生或发展和癌症复发。在治疗所述癌症中，本发明的药物组合物以治疗有效量给药。
“有效量”是指预防、消除或减少脑转移瘤有害效应的本发明药物组合物的量。要理解所述给药剂量可以由本领域技术人员根据患者、病理、给药方式等调适。所述剂量和方案取决于要治疗的疾病的阶段和严重度、患者的体重和一般健康状态以及处方医生的判断。更具体地，“OSE-2101肽或组合物的治疗有效量”意指足以增加有脑转移瘤的患者的总生存期的量。
以前的癌症试验测试了在不完全弗氏佐剂中乳化的肽的剂量递增，范围从0.1至10mg肽/注射剂量。在所有测试剂量下，所述肽/不完全弗氏佐剂治疗被认为是安全和耐受良好的，没有报告严重的剂量相关的全身性毒性。
OSE-2101可通过任何适当的途径给药，特别是通过胃肠外途径例如皮下、皮内或肌内途径或者通过气溶胶、经粘膜、胸膜内或鞘内途径。在最优选的实施方式中，所述肽组合物皮下给药。优选地，OSE-2101被设计用于皮下注射。
在优选实施方式中，每次注射或给药的总肽剂量将是5.0mg(含有每种肽0.5mg的1mL药品)。
优选地，所述肽组合物在初始剂量后在设立的间隔下以加强的剂量给药。例如，所述肽组合可以每两至八周给药一次，至少注射四到六次，更优选每三至四周给药一次，至少注射四到六次。
优选地，所述肽组合被每三周给药一次，至少注射六次。在另一种实施方式中，所述T特异性免疫疗法在前15周每三周给药一次，然后在第1年中每2月给药一次，然后在第2年中每3月给药一次，总共13剂。
任选地，用OSE-2101T特异性免疫疗法治疗可以联合其他癌症治疗。在优选实施方式中，它与通常用于治疗脑转移瘤患者的癌症治疗联用。例如，所述化疗可以在顺铂、环磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、丝裂霉素、依立替康、长春瑞滨、依托泊甙、异环磷酰胺、替莫唑胺、氟尿嘧啶(5FU)、强的松、酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼、厄洛替尼和克唑替尼及其任何组合之中选择。
HTL状态
本发明还涉及使用HTL状态、即阳性或阴性作为预后标志。实际上，本发明人意外观察到HTL阳性患者表现出较长的总生存期。因此，HTL阳性状态是总生存期良好的预后标志和/或对抗癌的治疗性多表位响应、特别是对所述OSE-2101肽疫苗的响应改善的标志。
本发明的其他方面和优点将在下面的试验部分公开，所述试验部分应该被认为是说明性而不是限制本申请的范围。
实施例
OSE-2101疫苗接种在HLA-A2阳性的晚期NSCLC患者中的以前研究
进行OSE-2101在HLA-A2阳性的晚期NSCLC患者中的II期、开放性、多中心、单剂量组、多次给药研究(NCT00104780)。对CTL免疫应答和生存期的结果发表在Journal ofClinical Oncology(Barve M等，J Clin Oncol.2008 Sep 20；26(27)：4418-25)中。
方法和患者：
所述研究被设计成评价OSE-2101在HLA-A2阳性的晚期NSCLC患者中的安全性、疗效(响应和生存期)和免疫原性。所述多表位组合在前15周以5mg的剂量每3周一次皮下给药，然后在第1年中每2月一次，然后在第2年中每3月一次，总共13剂。
患者在最后一次注射后三个月时随访。然后在第三年中每三月一次确定生存状态，然后每年一次直到第五年。在基线时进行肿瘤分期，并在第9和18周以及第6、9和12月时再评价。在疫苗接种之前(筛选时)和在第9和18周时进行白细胞分离术以得到足够的细胞进行免疫原性分析。评定血液病学、电解质、肝脏、其他器官功能、尿分析和抗核抗体滴度。根据国立癌症研究院通用毒性标准(National Cancer Institute Common ToxicityCriteria)监测毒性并分级。所有患者签署所述方案专门的当地机构审查委员会批准的知情同意书。实性肿瘤的响应评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)用于评价响应。
本研究合格患者是18岁以上，并且组织学证实IIIb或IV期或复发的NSCLC。患者必须具有0或1的ECOG行为状态，绝对粒细胞计数≥1,500/μL，血小板计数≥100,000/μL，血红蛋白≥10g/dL，总胆红素≤2mg/dL，AST(天冬氨酸转氨酶)和ALT(丙氨酸转氨酶)≤正常上限的2.5倍，和血清肌酐≤正常上限的2倍。有BM的患者如果该病在进入研究之前至少2个月临床稳定的话，是合格的。
OS(总生存期)利用Kaplan-Meier法估算。无进展的生存期将从患者登记时间到进展、死亡或最后一次评估肿瘤响应的日期确定。为了测量CTL应答，2*106个外周血单核细胞(PBMC)/孔(三到四个孔/表位)用各疫苗肽(10μg/mL)体外刺激。24小时后添加10U/mL的rIL-2。培养10天后，测试体外扩增的PBMC的表位特异性(疫苗CTL表位和疫苗类似物的野生型表位)CTL应答，通过18-小时γ干扰素ELISPOT分析测量。
对生存期的免疫T细胞毒性响应关系通过利用对数秩和统计相对于生存期比较表位数与可测量的酶联免疫吸附斑点分析(ELISPOT)响应而做出。
HTL应答从PBMC测量，无需体外扩增步骤。PBMC解冻，在培养基中静置过夜，并在γ干扰素ELISPOT分析中用10μg/mL PADRE或不相关的疟疾肽刺激2*105PBMC/孔。
总共征集了135个患者，64个患者是HLA-A2阳性的，72个患者是HLA-A2阴性的。HLA-A2阴性组在确定阴性HLA类型后没有前瞻性观察，只提供了生存期的信息。64个HLA-A2阳性患者用一种或多种剂量的OSE-2101治疗并呈现ITT(意向性治疗)群体和安全性群体。
64个HLA-A2阳性患者的特征如下：
*中位年龄：64岁(26-87岁)；
*男性：55％，女性：45％；
*高加索人：83％，非裔美国人：9％，亚洲人：8％.
大部分患者(43/64，67％)在入选时有IV期NSCLC。从第一次诊断起的中位天数是416(74到1921天的范围)。
OSE-2101治疗患者以前的治疗线(treatment lines)是大部分患者接受2种以前的治疗线(65.5％)，包括用铂联合法的第一线：
*一种以前的治疗线：31％的患者；
*两种以前的治疗线：28％；
*3种以上以前的治疗线(最多六种治疗线)：37.5％.
92％的治疗群体以前接受过铂系化疗和34％接受过TKI(吉非替尼或厄洛替尼)。
6个患者(9.4％)以前接受过脑转移瘤的放疗。
18个患者在进入时被认为是进展性疾病，代表该被治疗的OSE-2101群体的28％。
所述HLA-A2阴性的未治疗群体人口统计数据与HLA-A2阳性治疗群体相似：72个患者，中位年龄65岁(33-91岁)；51％男性和49％女性；79％的高加索人。72个患者中的一人失去随访。
结果：
在上述的以前研究中，脑转移瘤患者如果在进入研究之前所述疾病临床稳定至少2个月，则是合格的。6个患者(所述临床研究的NSCLC群体的9.4％)以前接受过脑转移瘤的放疗。所有这6个患者有IV期脑转移瘤并以行为状态1进入(参见表1)。
本发明人首次研究了OSE-2101治疗性癌症疫苗对这6个存在脑转移瘤的患者的效应。
根据文献，这些脑转移瘤患者应该有很差的生存时间并因此应该在所述研究中很快地首先死亡。
令人惊讶的是，这些患者实现了比预期更长期的生存，尤其当考虑到对这些以前被高度治疗并患有晚期脑转移瘤的患者设立的预后差时(参见表1)。
这6个脑转移瘤患者在接受OSE-2101癌症疫苗后，实现了很长期的生存并且还很长时间没有进展(参见表2)。文献中描述了行为状态为1的脑转移瘤患者的中位OS为4个月。在本研究中，本发明人观察到7个月到41个月的OS范围。
在本研究之前，未解决的问题是要知道所述多表位免疫疗法虽然诱导T细胞毒性细胞，但是否能够绕过BBB。所述6个患者中5个CTL应答评价显示每个患者都对OSE-2101疫苗的肽表位有CTL应答。所述CTL范围在1至5个CTL表位阳性应答之间(参见表2)。因此，所述OSE-2101治疗性肽疫苗能够绕过BBB。
令人意外地，HTL应答的研究是有意义的。所述HTL应答由合理设计的辅助性T淋巴细胞表位——pan-DR表位(PADRE)触发。这种表位因为它被认为轻度改善CTL应答的强度，传统上包括在多表位癌症疫苗中。
在本研究中，阳性HTL患者当与阴性HTL患者(9.6和11个月的OS)比较时，实现了最长的OS(16.6个月、24.4个月和41个月)。此外，与HTL阳性患者相比，HTL阴性患者的疾病进展更迅速(参见表2)。
阳性HTL应答的临床优势已经在所述临床试验的患者子集中证实。本发明人比较了18个阳性HTL应答患者对比15个阴性HTL应答患者的OS。在HTL阳性组中中位OS是744天(24.3个月)[448至980]，而在HTL阴性组中中位OS是520天(17个月)[214至943]。于是，观察到7.4个月的差异。
结论：
尽管存在BBB和所述疾病在这个阶段的严重性，但脑转移瘤令人惊讶地受益于所述治疗性癌症疫苗OSE-2101。观察到OS的重大增加，尤其是对于以前高度治疗过的预后差的群体。
阳性HTL应答令人惊讶地给出了OS有意义的临床优势。HTL表位由于影响OS而能用作效能分析并在没有任何体外肽扩增下表现出强烈的优势。
表1：患者描述
表2：患者生存期和免疫应答
*1：患者在41个月的最后随访时还活着，
*2：在注射2次后因进展性疾病停止治疗。
考虑到以前重大治疗过的这些患者的晚期和差预后，所述6个脑转移患者的分析让人看出非常令人感兴趣的存活时间。
脑转移瘤(BM)患者(n°108，n°169，n°132，n°133，和n°135)，除了一个(n°150)以外，尽管有脑转移瘤和放疗，仍在癌症进展后几周进入所述试验。
所有BM患者都接受至少一种以前的系统治疗性治疗线。
5个患者在至少2种以前的化疗线(包括第一线的铂联合法)后进入，2个患者在所述T特异性免疫疗法之前接受3种以前的治疗线。
所述OSE 2101治疗对除了一个(n°150只接受2次注射)之外的所有BM患者都是前6次注射每3周皮下给药一次(在诱导期期间)。两个患者进入维持期，每2/3个月注射一次(n°108–n°150均接受8次注射)。
在作为WBRT的放疗后，文献中描述的NSCLC的中位生存期是3-6个月，对生存期的作用有限。在BM患者亚组中OSE-2101治疗后的所述中位数评价是13个月(范围7至41)。
序列表
<110> 奥塞免疫疗法公司
<120> 治疗脑转移瘤的治疗性多种肽T特异性免疫疗法
<130> B1909PC
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 1
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1 5 10
Claims (11)
1.用于治疗HLA-A2(人白细胞抗原A2)阳性患者的脑转移瘤的治疗肽T特异性免疫疗法，其中所述治疗肽T特异性免疫疗法包含下列肽：RLLQETELV(SEQ ID No 1)，YLQLVFGIEV(SEQ ID No 2)，LLTFWNPPV(SEQ ID No 3)，KVFGSLAFV(SEQ ID No 4)，KLBPVQLWV(SEQ IDNo 5，B指示α-氨基异丁酸)，SMPPPGTRV(SEQ ID No 6)，IMIGHLVGV(SEQ ID No 7)，KVAEIVHFL(SEQ ID No 8)，YLSGADLNL(SEQ ID No 9)，aKXVAAWTLKAAa(SEQ ID No 10，X和a分别指示环己基丙氨酸和d-丙氨酸)。
2.根据权利要求1所述的供使用的治疗肽T特异性免疫疗法，其中所述脑转移瘤起源于选自下列的癌症：肺癌例如NSCLC(非小细胞肺癌)和小细胞肺癌，黑素瘤，间皮瘤，乳腺癌，原发性脑癌，卵巢、子宫癌，尤其是子宫体和/或子宫颈癌，头颈、结肠、胃肠、肾癌，肉瘤，生殖细胞肿瘤，白血病，淋巴瘤，睾丸癌和膀胱癌。
3.根据权利要求2所述的供使用的治疗肽T特异性免疫疗法，其中所述脑转移瘤起源于NSCLC。
4.根据权利要求1至3任一项所述的供使用的治疗肽T特异性免疫疗法，其中所述患者是HTL(辅助性T细胞)阳性的。
5.根据权利要求1至4任一项所述的供使用的治疗肽T特异性免疫疗法，其中所述疫苗被胃肠外、优选皮下给药。
6.根据权利要求1至5任一项所述的供使用的治疗肽T特异性免疫疗法，其中所述肽在不完全弗氏佐剂等、优选Montanide ISA-51中乳化。
7.根据权利要求1至6任一项所述的供使用的治疗肽T特异性免疫疗法，其中所述肽的剂量在0.1至10mg肽/注射剂量范围内。
8.根据权利要求7所述的供使用的治疗肽T特异性免疫疗法，其中每次注射的总肽剂量是5.0mg。
9.根据权利要求1至8任一项所述的供使用的治疗肽T特异性免疫疗法，其中所述疫苗每两至八周给药一次，至少注射四到六次。
10.根据权利要求9所述的供使用的治疗肽T特异性免疫疗法，其中所述疫苗在前15周每三周给药一次，然后每2月给药一次持续一年，然后每3月给药一次持续两年。
11.根据权利要求1至10任一项所述的供使用的治疗肽T特异性免疫疗法，其中所述患者在疫苗接种之前已经接受几种治疗线。
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