ES2874006T3

ES2874006T3 - Terapia inmune terapéutica específica con múltiples péptidos T para el tratamiento de la metástasis cerebral

Info

Publication number: ES2874006T3
Application number: ES14796049T
Authority: ES
Inventors: Dominique Costantini
Original assignee: OSE Immunotherapeutics SA
Current assignee: OSE Immunotherapeutics SA
Priority date: 2014-11-06
Filing date: 2014-11-06
Publication date: 2021-11-04
Anticipated expiration: 2034-11-06
Also published as: JP2017533898A; US20170319672A1; AU2014410466B2; EA037271B1; CA2963184C; WO2016070928A1; EP3215184B1; EA201790990A1; US10434157B2; NZ729514A; CN107073087B; CA2963184A1; KR20170098811A; IL250576B; TW201625287A; CN107073087A; EP3215184A1; KR102043725B1; MX2017005807A; BR112017009358A2

Abstract

Una composición de péptidos T inmuno-terapéutica para usar en el tratamiento de la metástasis cerebral que se origina de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) de un paciente HLA-A2 (Antígeno Leucocitario Humano A2) positivo, en donde la composición de péptidos T inmuno-terapéutica comprende los siguientes péptidos RLLQETELV (SEQ ID Nº. 1), YLQLVFGIEV (SEQ ID Nº. 2), LLTFWNPPV (SEQ ID Nº. 3), KVFGSLAFV (SEQ ID Nº. 4), KLBPVQLWV (SEQ ID Nº. 5, con B que indica ácido α-aminoisobutírico), SMPPPGTRV (SEQ ID Nº. 6), IMIGHLVGV (SEQ ID Nº. 7), KVAEIVHFL (SEQ ID Nº. 8), YLSGADLNL (SEQ ID Nº. 9), aKXVAAWTLKAAa (SEQ ID Nº. 10, con X y a que indican ciclohexilalanina y d-alanina, respectivamente).

Description

DESCRIPCIÓN

Terapia inmune terapéutica específica con múltiples péptidos T para el tratamiento de la metástasis cerebral

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la medicina, en particular de la oncología, y más particularmente la presente invención se refiere al tratamiento de la metástasis cerebral.

Antecedentes de la invención

Entre los muchos efectos indeseables del cáncer sistémico se encuentra la diseminación metastásica al cerebro, con efectos deletéreos posteriores en muchas funciones críticas controladas por este órgano. La metástasis cerebral (MC) representa un importante problema de salud. Las fuentes comunes de metástasis cerebrales son el carcinoma de pulmón, mama, renal y colorrectal y el melanoma maligno, y se ha estimado que algunos pacientes con estos cánceres pueden desarrollar metástasis cerebral en el transcurso de su enfermedad [Langley RR, Fidler IJ. International Journal of Cáncer. 2011: 128(11): 2527-2535)]. La incidencia de metástasis cerebrales por carcinoma de ovario (7/335, 2,1%) era mayor que las de carcinoma de corpus uterino (4/556, 0,7%), carcinoma de cuello de útero (7/1716, 0,4%) y otras neoplasias malignas del tracto genital femenino combinadas (carcinoma de vagina, vulva y trompas de Falopio) (0/122, 0%) [Ogawa K, y cols. Neurología Medico-Chirurgica. 2008: 48(2): 57-62]. Las medianas de los tiempos de supervivencia después del diagnóstico de las metástasis cerebrales variaron de 1 a 28 meses con una media de las medianas de 6,4 meses. Por lo tanto, en general, la supervivencia de las pacientes después del diagnóstico de las metástasis cerebrales por carcinoma de ovario es baja [Ettie Piura y Benjamin Piura: Oncol. 2011; 2011: 527453].

Los tumores metastásicos que implican al cerebro eclipsan en frecuencia a las neoplasias cerebrales primarias y son unas complicaciones importantes en el tratamiento general de un gran número de cánceres. Entre las muchas neoplasias malignas primarias, los cánceres de pulmón, mama, melanoma, riñón y colon son las principales causas de metástasis cerebrales (mientras que otros cánceres como el de próstata, hígado, vejiga, páncreas y útero tienen una menos propensión a sembrarse en el cerebro). Las metástasis cerebrales se asocian con un mal pronóstico así como con una morbilidad significativa y el tratamiento es paliativo en la mayoría de los casos. Independientemente de la ubicación, el origen y la presentación clínica de las metástasis cerebrales, los esfuerzos terapéuticos actuales siguen limitados a enfoques multimodales que consisten en terapia sintomática con corticosteroides, radioterapia total del cerebro (WBRT), radiocirugía y/o cirugía estereotáctica que dan lugar a una media de supervivencia de 3 a 6 meses. Hasta el día de hoy, no se dispone de medidas eficaces para prevenir de manera fiable este evento. Por lo tanto, la vigilancia intensa de los síntomas relevantes y la confirmación temprana de las metástasis cerebrales es crítica para permitir la intervención y minimizar el daño irreversible del sistema nervioso. La falta de terapias dirigidas de base clínica o biológica se debe principalmente a los pocos marcos conceptuales e incluso a los pocos sistemas de modelos in vitro e in vivo para estudiar las metástasis cerebrales.

El cerebro es uno de los sitios más comunes para la metástasis del adenocarcinoma de pulmón [Sperduto PW, y cols. J Clin Oncol. 2012: 30: 419-25]. Estos pacientes tienen una supervivencia media deficiente y se requieren con urgencia terapias más eficaces. Dado que la quimioterapia tradicional es menos eficaz contra los tumores cerebrales metastásicos, la radioterapia sigue siendo la principal opción terapéutica o paliativa para la enfermedad inoperable del sistema nervioso central (SNC). La radioterapia suplementada con esteroides ha producido tasas de respuesta del 50 al 75% para las lesiones intracraneales, lo que proporciona una rápida atenuación de los síntomas neurológicos y una mejora del estado funcional. Sin embargo, las metástasis cerebrales aún presagian un mal pronóstico con una media de supervivencia de menos de seis meses. Los pacientes con NSCLC (carcinoma de pulmón de células no pequeñas) avanzado que recaen después de la quimioterapia generalmente tienen un pronóstico desfavorable, particularmente en el caso de pacientes que tienen metástasis cerebrales.

Las metástasis cerebrales son un problema común en pacientes con NSCLC metastásico. Aproximadamente entre el 7%-10% de los pacientes con NSCLC presentan metástasis cerebrales en el momento del diagnóstico inicial, y un número significativo de pacientes desarrollan metástasis cerebrales en algún momento durante su enfermedad.

El tratamiento médico dirigido a las células cancerosas que se han sembrado en el cerebro es ineficaz. El fracaso de la terapia química siempre se ha atribuido a una barrera hematoencefálica intacta y a la adquisición de resistencia a los fármacos por parte de las células cancerosas.

El tratamiento estándar para las metástasis cerebrales de NSCLC es la radioterapia de todo el cerebro (WBRT). Con este tratamiento (programa de tratamiento de 30 Gy), la media de supervivencia es de 3 a 6 meses, dependiendo del número de lesiones, su radiosensibilidad y el estado de la enfermedad sistémica (Tse V, Brain Metastasis Treatment & Management-Medscape Updated: Apr 16, 2014).

El tratamiento más agresivo con cirugía o radioterapia estereotáctica solo es posible en un subgrupo de pacientes (estas modalidades tienen muchas limitaciones dependiendo de la ubicación y las características del tumor). El papel del tratamiento sistémico en este escenario sigue siendo controvertido. Faltan datos de una gran serie de pacientes (tratados, por ejemplo, con gefitinib, véase a continuación) ya que la presencia de enfermedad por metástasis cerebrales se ha considerado principalmente entre los criterios de exclusión y, por lo general, los datos sobre metástasis cerebrales no se analizan por separado.

El tratamiento médico clásico dirigido a las células cancerosas que se han sembrado en el cerebro es en su mayoría ineficaz. El fracaso de la terapia química siempre se ha atribuido a una barrera hematoencefálica (BHE) intacta y a la adquisición de resistencia a los fármacos por parte de las células cancerosas. La mayoría de los tumores que hacen metástasis en el cerebro no son quimiosensibles. Se han usado una variedad de agentes quimioterapéuticos para tratar la metástasis cerebral de pulmón, mama y melanoma, incluyendo cisplatino, ciclofosfamida, etopósido, tenipósido, mitomicina, irinotecán, vinorelbina, etopósido, ifosfamida, temozolomida, fluorouracilo (5FU) y prednisona. En la mayoría de los casos, se usan de 2-3 de estos agentes en combinación y junto con la WBRT. Desafortunadamente, el resultado con este abordaje no es prometedor.

La aparición de los inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña (TKI) ha ayudado a transformar el tratamiento de la metástasis cerebral. El gefitinib y erlotinib, el TKI del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), han mostrado resultados prometedores en el tratamiento del NSCLC que metastatiza en el cerebro. Pero estos tratamientos son principalmente eficaces en pacientes con la mutación EGFR (Ceresoli GL y cols. (2004) Ann Oncol. 15(7): 1042-7.

Se realizó un estudio de Fase II de una combinación de 10 péptidos (OSE-2101) en pacientes con cáncer HLA-A2 positivo (NCT00104780) y se publicó en el Journal of Clinical Oncology (Barve M, y cols., J Clin Oncol. 2008 Sep 20; 26(27): 4418-25).

Se han usado anticuerpos monoclonales como trastuzumab para tratar el cáncer de mama metastásico. Sin embargo este último no es tan eficaz para cruzar la BHE y provoca una recaída dentro del sistema nervioso central.

Por lo tanto, aún existe una gran necesidad de terapia con el fin de tratar las metástasis cerebrales y de ofrecer una supervivencia más prolongada que los 3 a 6 meses habituales.

Resumen de la invención

El objeto de la presente descripción se refiere a un nuevo tratamiento de las metástasis cerebrales. Este tratamiento se basa en el uso de una combinación de 10 péptidos (denominados en esta memoria como OSE-2101) como terapia inmune contra el cáncer con péptidos específicos T para las metástasis cerebrales. Los inventores descubrieron de manera sorprendente que, a pesar de la BHE y un mal pronóstico para dicha enfermedad, el tratamiento de pacientes con metástasis cerebrales con OSE-2101 se asocia con una supervivencia general mucho más prolongada de lo esperado, así como con un tiempo mucho más prolongado sin progresión de la enfermedad.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a la composición OSE-2101, una inmunoterapia contra el cáncer específica de múltiples epítopos T, para su uso en el tratamiento de metástasis cerebrales originadas por cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en un paciente HLA-A2 positivo. La descripción también se refiere al uso de la composición OSE-2101 para la fabricación de una inmunoterapia contra el cáncer específica de múltiples epítopos T para el tratamiento de las metástasis cerebrales, en particular en un paciente HLA-A2 positivo. Además se narra un método para tratar las metástasis cerebrales en un paciente HLA-A2 positivo que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición OSE-2101, una inmunoterapia contra el cáncer específica de múltiples epítopos T.

La composición OSE-2101 comprende los siguientes epitopos o pequeños péptidos optimizados RLLQETELV (SEQ ID N2. 1), YLQLVFGIEV (SEQ ID N2.2), LLTFWNPPV (SEQ ID N2.3), KVFGSLAFV (SEQ ID N2.4), KLBPVQLWV (SEQ ID N2.5, con B que indica un ácido a-aminoisobutírico), SMPPPGTRV (SEQ ID N2.6), IMIGHLVGV (SEQ ID N2.

7), KVAEIVHFL (SEQ ID N2.8), YLSGADLNL (SEQ ID N2.9), aKXVAAWTLKAAa (SEQ ID N2.10, con X y a que indican ciclohexilalanina y d-alanina, respectivamente).

En un aspecto preferido, el paciente es HTL (Célula T Colaboradora) positivo.

En particular, es posible que el paciente ya haya recibido varias líneas de tratamiento antes del tratamiento, es decir, por la composición OSE-2101.

Preferiblemente el tratamiento se administra por vía parenteral, preferiblemente por vía subcutánea.

En una realización particular, los péptidos pequeños se emulsionan en adyuvante incompleto de Freund o similar, preferiblemente Montanide ISA-51. Preferiblemente, las dosis de péptido varían entre 0,1 y 10 mg de péptido por dosis de inyección. Más preferiblemente, la dosis total de péptido por cada inyección es de 5,0 mg.

En una realización particular, la combinación de péptidos se administra cada dos a ocho semanas durante al menos cuatro a seis inyecciones. Más específicamente, los péptidos se administran cada tres semanas durante las primeras 15 semanas, después cada 2 meses durante un año y luego trimestralmente durante dos años.

Descripción detallada de la invención

La presente descripción narra una nueva terapia de las metástasis cerebrales basada en la inmunoterapia contra el cáncer específica de múltiples epítopos T OSE-2101. De manera sorprendente, los inventores han demostrado que una combinación de péptidos de múltiples epítopos da resultados de supervivencia inesperados en el tratamiento de las metástasis cerebrales. Hasta entonces, se pensaba que, debido a la BHE y a la gravedad de la enfermedad de metástasis cerebrales, sería ineficaz la generación de una respuesta inmune en el cerebro o al menos que, a no ser que se hiciera algún descubrimiento extraordinario, las terapias inmunitarias no serían eficaces si no se combinaran con otras modalidades dirigidas a aspectos críticos de la biología del cáncer (Lishenge Ge y cols., Clinical and developmental Immunology, 2010: 296453). Por el contrario, los inventores han descubierto, no solo que una inmunoterapia contra el cáncer específica de múltiples epítopos T puede ser eficaz en las metástasis cerebrales, sino que OSE-2101 como una inmunoterapia contra el cáncer específica de péptidos T genera por sí misma mejores resultados que los tratamientos conocidos. La inmunoterapia contra el cáncer OSE-2101 de múltiples epítopos T específicos está relacionada por lo demás con un intrigante mecanismo de acción inmune basado en la actividad de los CTL y, de manera sorprendente, también con una respuesta HTL.

Definiciones

Un “epítopo” son las características colectivas de una molécula, como la estructura peptídica primaria, secundaria y terciaria, y la carga, que juntas forman un sitio reconocido por una inmunoglobulina, un receptor de células T o una molécula de HLA. Alternativamente, un epítopo se puede definir como un conjunto de residuos de aminoácidos que están implicados en el reconocimiento por una inmunoglobulina particular, o en el contexto de células T, aquellos residuos necesarios para el reconocimiento por las proteínas del receptor de la célula T y/o los receptores del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC). Los epítopos están presentes en la naturaleza y se pueden aislar, purificar o si no preparar o derivar por el ser humano. Por ejemplo, los epítopos se pueden preparar por aislamiento a partir de una fuente natural o se pueden sintetizar de acuerdo con protocolos estándar en la técnica. A lo largo de esta descripción, los epítopos se pueden denominar en algunos casos péptidos o epítopos peptídicos.

El “Antígeno Leucocitario Humano” o “HLA” es una proteína del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) de clase I o de clase II humano (véase, p. ej., Stites y cols., IMMUNOLOGY, 8a Ed ., Lange Publishing, Los Altos, CA (1994). Las moléculas de HLA se agrupan en base a las especificidades de unión de péptidos compartidas. Por ejemplo, el HLA-A2 es un tipo particular de moléculas de HLA que comparten una similar afinidad de unión por péptidos que llevan ciertos motivos de aminoácidos. Los métodos para determinar el estatus de HLA-A2 de un paciente son bien conocidos y fáciles de obtener (es decir; muestras serológicas) por el experto en la técnica.

Un “epítopo peptídico” es un péptido que comprende un motivo o super-motivo específico de alelo de manera que el péptido se unirá a una molécula de HLA e inducirá una respuesta de CTL y/o HTL. Por tanto, los epítopos peptídicos de la invención son capaces de unirse a una molécula de HLA-A2 apropiada y posteriormente inducir una respuesta de linfocitos T citotóxicos (CTL), o una respuesta de linfocitos T colaboradores (HTL), hacia el péptido.

Un “péptido PanDR” o péptido “PADRE®” es un miembro de una familia de moléculas que se une a más de una molécula de HLA de clase II. El patrón que define la familia de moléculas PADRE® se puede denominar como supermotivo de HLA de Clase II. Una molécula PADRE® se une a moléculas de HLA de clase II y estimula respuestas HTL humanas in vitro e in vivo. Los péptidos PADRE se describen en la patente EP735893.

Una “respuesta CTL y/o HTL” es una respuesta inmune protectora o terapéutica a un antígeno derivado de un antígeno patógeno (p. ej., un antígeno de un agente infeccioso o un antígeno tumoral), que de alguna manera previene o al menos detiene parcialmente los síntomas de la enfermedad, los efectos secundarios o la progresión. La respuesta inmune también puede incluir una respuesta de anticuerpos que se ha promovido mediante la estimulación de las células T colaboradoras.

La estadificación de un cáncer describe la gravedad de un cáncer de una persona según el tamaño y/o la extensión (alcance) del tumor original (primario) y si el cáncer se ha diseminado o no en el cuerpo (metástasis). Los estadíos de NSCLC están numerados de 0 a IV. Los estadíos IIIb y IV son los estadíos más avanzados.

Los médicos e investigadores usan el “Estadío Funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)” para evaluar cómo está progresando la enfermedad de un paciente y evaluar cómo afecta la enfermedad a las capacidades de la vida diaria del paciente. Los estados funcionales ECOG están numerados de 0 a 5. Un estado funcional de 0 encaja con los pacientes que están completamente activos y capaces de continuar con toda la presentación previa de la enfermedad sin restricciones. Un estado funcional de 1 encaja con pacientes que están restringidos en actividades físicamente extenuantes pero ambulatorios y capaces de realizar trabajos de naturaleza ligera o sedentaria, p. ej., trabajo doméstico ligero, trabajo de oficina.

El término “supervivencia general (SG)” se refiere al periodo de tiempo desde la fecha del inicio del tratamiento en el que los pacientes están aún vivos. En un ensayo clínico, medir la supervivencia general es una forma de ver lo bien que funciona un nuevo tratamiento.

Inmunoterapia contra el cáncer con múltiples epítopos T específicos

La inmunoterapia contra el cáncer con múltiples epítopos T específica puede ayudar al sistema inmune a desarrollar una memoria inmune que puede tener efectos duraderos específicos del tumor. Se han usado epítopos peptídicos para la inducción de respuestas de linfocitos T citotóxicos (CTL) en pacientes con cáncer, en numerosos estudios clínicos, con algunos resultados generales alentadores. Sin embargo, no se han informado resultados específicos de supervivencia en metástasis cerebrales. De hecho, debido al relativo aislamiento del cerebro de la circulación sistémica debido principalmente a la BHE, parece ser mucho más limitado el inicio de respuestas inmunes productivas en el cerebro que con otro tipo de cánceres. Aunque las células microgliales puedan procesar y presentar antígenos asociados a tumores a los linfocitos T, pocas células T vírgenes transitan normalmente al cerebro.

Un eficaz inmunoterapia contra el cáncer específica de péptidos T requiere la inducción de una amplia gama de especificidades de CTL. Esto se puede lograr mejor con epítopos optimizados dirigidos a múltiples Antígenos Asociados a Tumores (TAAs) como una combinación de múltiples epítopos dirigidos a al menos 5 antígenos tumorales y basándose en la combinación de epítopos. La combinación original usada en esta memoria (OSE-2101) está hecha de epítopos de tipo salvaje y epítopos modificados (epítopos de anclaje heteroclítico y fijo). Se puede encontrar información más detallada sobre epítopos de anclaje heteroclíticos y fijos, por ejemplo, en la patente EP1620456.

OSE-2101 es una inmunoterapia contra el cáncer específica de múltiples epítopos T compuesta por 10 péptidos sintéticos. Nueve de los péptidos se han diseñado para inducir una respuesta CTL contra TAAs. Más particularmente, la terapia inmune T específica está diseñada para la administración a pacientes para la inducción de CTL dirigidos contra el antígeno carcinoembrionario (CEA), p53, receptor epidérmico humano 2/neurológico (HER-2/neu) y antígeno de melanoma 2 y 3 (MAGE-2/3). Estos TAAs se han elegido en base a la epidemiología ya que con frecuencia se sobre-expresan en varios cánceres avanzados como cánceres de colon, cánceres de ovario, cánceres de mama y NSCLC. Cada epítopo de CTL está restringido por la superfamilia HLA-A2 de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I, lo que proporciona una cobertura de aproximadamente el 45% de la población general. El décimo péptido sintético es el epítopo pan-DR (PADRE), un epítopo del linfocito T colaborador (HTL) racionalmente diseñado que se incluye solo para aumentar la magnitud de las respuestas CTL.

La composición OSE-2101 comprende o consiste en los siguientes péptidos:

RLLQETELV SEQ ID N2.1

YLQLVFGIEV SEQ ID N2.2

LLTFWNPPV SEQ ID N2.3

KVFGSLAFV SEQ ID N2.4

KLBPVQLWV SEQ ID N°. 5, con B que indica ácido a-aminoisobutírico

SMPPPGTRV SEQ ID N2.6

IMIGHLVGV SEQ ID N2.7

KVAEIVHFL SEQ ID N2.8

YLSGADLNL SEQ ID N2.9

aKXVAAWTLKAAa SEQ ID N°. 10, con X y a que indican ciclohexilalanina y d-alanina, respectivamente.

Los péptidos se pueden sintetizar usando la química Boc o Fmoc estándar para la síntesis de péptidos en fase sólida comenzando con la resina apropiada y purificar por métodos estándar. De forma alternativa, el péptido se puede producir mediante ingeniería genética con células recombinantes o mediante ARN, por ejemplo, mediante un sistema de traducción in vitro.

La composición OSE-2101 puede comprender un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Más preferiblemente, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un vehículo acuoso, especialmente un tampón. En particular, puede comprender uno o varios adyuvantes. Por ejemplo, los adyuvantes pueden ser adyuvante incompleto de Freund, adyuvante de aceite mineral, hidróxido de aluminio, o alumbre, GM-CSF. Son bien conocidos en la técnica otros adyuvantes adecuados.

En un aspecto, la inmunoterapia contra el cáncer específica T OSE-2101 puede comprender células presentadoras de antígeno pulsadas con péptidos, como las células dendríticas.

Preferiblemente, en la composición OSE-2101, los péptidos se emulsionan en adyuvante incompleto de Freund o similar. En un aspecto preferido, el adyuvante es un adyuvante de aceite mineral, similar al adyuvante incompleto de Freund, fabricado y suministrado por Seppic SA, París, FRANCIA. En un aspecto más preferido, el adyuvante es Montanide® ISA 51.

Cada péptido de la composición puede estar presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 1 mg/ml, preferiblemente 0,5 mg/ml. Preferiblemente, todos los péptidos están presentes en la composición a la misma concentración.

Preferiblemente, la composición OSE-2101 es una emulsión estéril sin conservantes de los 10 péptidos a una concentración de 0,5 mg/ml cada uno, formulada en adyuvante Montanide® ISA 51 en una proporción de 1:1 (p:p) y rellena en viales de vidrio con tapón de goma y refrigerados de 2° a 8°C.

El OSE-2101 se fabrica en condiciones asépticas. Los péptidos se disuelven en tres disolventes diferentes, se filtran de forma estéril, se combinan y luego se emulsionan en adyuvante mediante homogeneización en condiciones controladas. Las pruebas de lanzamiento del producto incluyeron apariencia, endotoxina, esterilidad, viscosidad, tamaño de partícula, concentración de péptido para cada péptido, volumen, pH y potencia. La preparación de la composición OSE-2101 se detalla en los documentos WO2004/094454, Fig. 3A y páginas 105-106.

Opcionalmente, además de los 10 péptidos de OSE-2101, la composición peptídica de la presente descripción puede comprender además péptidos adicionales, en particular, epítopos peptídicos usados para inducir respuestas de linfocitos T citotóxicos (CTL) y dirigidos a TAAs.

Metástasis cerebrales:

Las metástasis cerebrales son un tipo común de neoplasia intracraneal. De las muchas neoplasias malignas primarias, los cánceres de pulmón, mama, melanoma, riñón y colon son las principales fuentes de metástasis cerebrales. Aproximadamente la mitad de los tumores cerebrales metastásicos se deben al cáncer de pulmón. Las metástasis cerebrales también pueden aparecer después de cánceres de ovario, cabeza y cuello, mesotelioma, gastro-intestinal, sarcoma, tumores de células germinales, cánceres de riñón, carcinoma uterino, especialmente carcinoma de corpus uterino y/o cuello uterino, leucemia, linfoma, cánceres de mama y de vejiga. Los tumores cerebrales primarios se pueden diseminar a otras partes del cerebro (metástasis o a la columna vertebral).

De acuerdo con un aspecto preferido de la presente descripción, los sujetos de tratamiento con la composición OSE-2101 son pacientes con metástasis cerebrales y son HLA-A2 positivos. En un aspecto preferido, las metástasis cerebrales del paciente se deben a uno de los siguientes cánceres: pulmón, mama, melanoma, renal, colon, de ovario, carcinoma uterino, especialmente de corpus y/o de cuello uterino, cabeza y cuello, vejiga, mesotelioma, gastro intestinal, sarcoma, tumores de células germinales, leucemia, linfoma y cánceres cerebrales. Preferiblemente, el paciente tiene un cáncer de pulmón, en particular un NSCLC. Opcionalmente, el paciente ya ha recibido varias líneas de tratamiento antes de la vacunación. En un aspecto particular, el paciente tiene una respuesta HTL positiva.

Los defectos en la expresión del componente de la maquinaria de procesamiento (APM) del antígeno leucocitario humano de clase I (HLA-A2) pueden tener un impacto negativo en el curso clínico de los tumores y en la respuesta a la inmunoterapia basada en células T. La comparación de 50 cánceres primarios y 33 metástasis cerebrales no pareados mostró una menor expresión de p2-microglobulina, transportador asociado con el procesamiento antigénico y las reacciones inmunes en las lesiones cerebrales, [Liu Y, y cols, Cáncer Immunol Immunother. 2012 Jun; 61(6): 789-801]. La p2-microglobulina es un componente importante de las moléculas de MHC de clase I como HLA-A2 y es necesaria para la expresión en la superficie celular del MHC de clase I y de la estabilidad del surco de unión del péptido.

Por lo tanto, es sorprendente lograr una respuesta de células T y una respuesta clínica en el caso de pacientes con metástasis cerebral avanzada como la observada por los inventores cuando está bien descrito un defecto de la maquinaria de HLA-A2.

Además, se refiere a un método para tratar las metástasis cerebrales en un paciente HLA-A2 positivo, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de inmunoterapia específica T OSE-2101. El método puede comprender además una etapa preliminar para determinar el estatus del HLA del paciente, seleccionar los pacientes HLA-A2 positivos y administrar una cantidad terapéutica eficaz de péptidos terapéuticos OSE-2101 a pacientes HLA-A2 positivos.

Dosificación y régimen

Dentro del contexto de la descripción, el término “tratamiento” o “tratar” indica tratamiento curativo, sintomático y preventivo. Las composiciones y preparaciones farmacéuticas de la descripción se pueden usar en seres humanos con cáncer o tumor existente, preferiblemente en las etapas tardías de progresión del cáncer. Las composiciones y preparaciones farmacéuticas de la descripción no curarán necesariamente al paciente que tiene cáncer, pero retrasarán la progresión o evitarán una progresión adicional de la enfermedad, mejorando así la condición de los pacientes. En particular, las composiciones y preparaciones farmacéuticas de la descripción reducen el desarrollo de tumores y/o previenen la aparición o el desarrollo de metástasis y la recaída del cáncer. En el tratamiento del cáncer, la composición farmacéutica de las descripción se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz.

Por “cantidad eficaz” se entiende la cantidad de la composición farmacéutica de la descripción que previene, elimina o reduce los efectos deletéreos de las metástasis cerebrales. Se entiende que la dosis administrada se puede adaptar por los expertos en la técnica de acuerdo con el paciente, la patología, el modo de administración, etc. La dosis y el régimen dependen de la etapa y gravedad de la enfermedad a tratar, el peso y el estado general de salud del paciente y el criterio del médico que prescribe. Más particularmente, por “cantidad terapéuticamente eficaz de los péptidos o composición OSE-2101” se entiende la cantidad que es suficiente para aumentar la supervivencia global de un paciente que tiene metástasis cerebrales.

Ensayos de cáncer anteriores han probado dosis crecientes de péptido, que varían de 0,1 a 10 mg de péptido por dosis de inyección, emulsionado en adyuvante incompleto de Freund. En todas las dosis probadas, el tratamiento con el péptido/adyuvante incompleto de Freund se consideró seguro y bien tolerado sin que se informaran toxicidades sistémicas graves relacionadas con la dosis.

El OSE-2101 se puede administrar por cualquier vía apropiada, en particular por vía parenteral como vía subcutánea, intradérmica o intramuscular o mediante aerosol, vía transmucosal, intrapleural o intratecal. En un aspecto más preferido, la composición de péptidos se administra por vía subcutánea. Preferiblemente, el OSE-2101 está diseñado para la inyección subcutánea.

En un aspecto preferido, la dosis total de péptido para cada inyección o administración será de 5,0 mg (1 ml de producto farmacéutico que contiene 0,5 mg de cada péptido).

Preferiblemente, la composición de péptidos se administra con dosis iniciales seguidas de dosis de refuerzo a intervalos establecidos. Por ejemplo, la combinación de péptidos se puede administrar cada dos a ocho semanas durante al menos cuatro a seis inyecciones, más preferiblemente cada tres o cuatro semanas durante al menos cuatro a seis inyecciones.

Preferiblemente, la combinación de péptidos se administra cada tres semanas durante al menos seis inyecciones. En otro aspecto, la terapia inmune específica T se administra cada tres semanas durante las primeras 15 semanas, después cada 2 meses a lo largo del año 1, luego trimestralmente a lo largo del año 2, durante un total de 13 dosis.

Opcionalmente, el tratamiento con la terapia inmune específica T OSE-2101 se puede combinar con otro tratamiento contra el cáncer. En un aspecto preferido, se usa en combinación con un tratamiento contra el cáncer usado generalmente para tratar un paciente que tiene metástasis cerebrales. Por ejemplo, la quimioterapia se puede seleccionar entre cisplatino, ciclofosfamida, etopósido, tenipósido, mitomicina, irinotecán, vinorelbina, etopósido, ifosfamida, temozolomida, fluorouracilo (5FU), prednisona, inhibidores de la tirosina quinasa como gefitinib, erlotinib y crizotinib, y cualquier combinación de estos.

Estatus de HTL

La presente descripción se refiere además al uso del estatus de HTL, es decir, positivo o negativo, como marcador pronóstico. De hecho, los inventores observaron de manera sorprendente que los pacientes que son HTL positivos presentan una supervivencia global más larga. Por tanto, el estatus HTL positivo es un marcador pronóstico de una buena supervivencia global y/o un marcador de respuesta mejorada a los multi-epítopos terapéuticos contra el cáncer, en particular una respuesta a la vacuna peptídica OSE-2101.

Ejemplos

Estudio previo de la vacunación OSE-2101 en pacientes con NSCLC avanzado HLA-A2 positivos

Se realizó un estudio de Fase II, abierto, multicéntrico, de grupo de dosis única y de administración múltiple de OSE-2101 en pacientes con NSCLC avanzado HLA-A2 positivos (NCT00104780). Los resultados de la respuesta inmune de CTL y de supervivencia se publicaron en el Journal of Clinical Oncology (Barve M, y cols., J Clin Oncol. 2008 Sep 20; 26(27): 4418-25).

Métodos y pacientes

El estudio fue diseñado para evaluar la seguridad, eficacia (respuesta y supervivencia) e inmunogenicidad de OSE-2101 en pacientes con NSCLC avanzado que eran HLA-A2 positivos. La combinación de múltiples epítopos se administró por vía subcutánea a una dosis de 5 mg cada 3 semanas durante las primeras 15 semanas, luego cada 2 meses a lo largo del año 1, luego trimestralmente durante el año 2, para un total de 13 dosis.

Los pacientes debían ser seguidos tres meses después de la última inyección. Después se debía determinar el estado de supervivencia cada tres meses a lo largo del año tres y luego anualmente hasta el año cinco. La estadificación del tumor se realizó al inicio del estudio con reevaluación en las semanas 9 y 18 y en los meses 6, 9 y 12. Se realizó leucoféresis antes de la vacunación (en el cribado) y en las semanas 9 y 18 para obtener células suficientes para realizar los ensayos de inmunogenicidad. Se evaluaron la hematología, electrolitos, hígado, otras funciones orgánicas, análisis de orina y título de anticuerpos antinucleares. Se registró la toxicidad y se clasificó de acuerdo con los Criterios de Toxicidad Comunes del Instituto Nacional del Cáncer. Todos los pacientes firmaron el formulario de consentimiento informado aprobado por la junta de revisión institucional local específica del protocolo. Se usaron los Criterios de Evaluación de la Respuesta en tumores sólidos para evaluar la respuesta.

Los pacientes elegibles para este estudio tenían 18 años o más con confirmación histológica del estadio IIIB o IV o recurrente con NSCLC. Los pacientes debían tener un estado funcional ECOG de 0 o 1, un recuento absoluto de granulocitos > 1.500/pl, recuento de plaquetas > 100.000/pl, hemoglobina > 10 g/dl, bilirrubina total < 2 mg/dl, AST (Aspartato Transaminasa) y ALT (Alanina Transaminasa) < 2,5 veces el límite superior de lo normal, y creatinina sérica < 2 veces el límite superior de lo normal. Los pacientes con MCs eran elegibles si la enfermedad era clínicamente estable durante al menos 2 meses antes de la entrada al estudio.

Se estimó la supervivencia global (SG) mediante el método Kaplan-Meier. La supervivencia libre de progresión se debía determinar desde el momento del registro del paciente hasta la fecha de progresión, muerte o última evaluación de la respuesta tumoral. Para medir las respuestas de CTL, se estimularon in vitro 2x106 células mononucleares de sangre periférica (PBMCs)/pocillo (de tres a cuatro pocillos por epítopo) con cada péptido de vacuna (10 mg/ml). Se añadieron diez U/ml de rIL-2 después de 24 horas. Después de 10 días de cultivo, se analizaron las PBMCs expandidas in vitro para detectar respuestas de CTL específicas de epítopo (epítopo CTL de vacuna y epítopo salvaje del análogo de vacuna), medidas mediante un ensayo ELISPOT de interferón gamma de 18 horas.

La relación entre la respuesta inmune T citotóxica y la supervivencia se realizó comparando el número de epítopos con respuestas medibles del ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima de punto (ELISPOT) en relación con la supervivencia usando la estadística de rango logarítmico.

Se midieron las respuestas HTL a partir de PBMCs sin una etapa de expansión in vitro. Las PBMCs se descongelaron, se dejaron reposar durante toda la noche en medio y se estimularon 2x105 PBMCs/pocillo con 10 mg/ml de péptidos PADRE o irrelevante de malaria en el ensayo ELISPOT de interferón gamma.

Se inscribieron un total de 135 pacientes, 64 pacientes eran positivos para HLA-A2 y 72 pacientes eran HLA-A2 negativos. El grupo HLA-A2 negativo no se observó de manera prospectiva después de la determinación del tipo de HLA negativo, solo se proporcionó información para la supervivencia. Los 64 pacientes HLA-A2 positivos se trataron con una o más dosis de OSE-2101 y representan la población ITT (intención de tratar) y la población de seguridad. Las características de los 64 pacientes HLA-A2 positivos fueron las siguientes:

* Media de edad: 64 años (26-87 años);

* Hombres: 55%, Mujeres: 45%;

* Caucásicos: 83%, Afroamericanos: 9%, Asiáticos: 8%.

La mayoría de los pacientes (43/64, 67%) tenían NSCLC Estadío IV en el momento de la inclusión. La media del número de días desde el primer diagnóstico fue de 416 (intervalo de 74 a 1.921 días).

Las líneas de tratamiento anteriores para los pacientes tratados con OSE-2101 eran una mayoría de pacientes que recibieron 2 líneas anteriores (65,5%) que incluyen una primera línea con combinación de platino:

* una línea anterior: 31% de los pacientes;

* dos líneas anteriores: 28%;

* 3 o más líneas anteriores (hasta 6 líneas): 37,5%.

El 92% de la población tratada había recibido previamente una quimioterapia a base de platino y el 34% un TKI (gefitinib o erlotinib).

Seis pacientes (9,4%) habían recibido radioterapia previa por metástasis cerebral.

Dieciocho pacientes fueron considerados como enfermedad progresiva al ingreso, lo que representa el 28% de esta población tratada con OSE-2101.

Los datos demográficos de la población no tratada HLA-A2 negativa fueron similares a la población tratada HLA-A2 positiva: 72 pacientes, una media de edad de 65 años (33-91 años); 51% de hombres y 49% de mujeres; 79% de Caucásicos. Uno de los 72 pacientes se perdió el seguimiento.

Resultados

En el estudio previo descrito anteriormente, los pacientes con metástasis cerebrales eran elegibles si la enfermedad estaba clínicamente estable durante al menos 2 meses antes de ingresar en el estudio. Seis pacientes (9,4% de la población con NSCLC del estudio clínico) habían recibido radioterapia previa para la metástasis cerebral. Todos los 6 pacientes tenían metástasis cerebrales en estadío IV y entraban con un estado funcional de 1 (véase la Tabla 1). Los inventores exploraron por primera vez los efectos de la vacuna terapéutica OSE-2101 contra el cáncer en estos 6 pacientes que presentaban metástasis cerebrales.

De acuerdo con la bibliografía, se suponía que estos pacientes con metástasis cerebrales tenían el peor tiempo de supervivencia y, por lo tanto, se suponía que serían los primeros en morir en breve en el estudio.

De manera sorprendente, estos pacientes lograron una supervivencia a largo plazo superior a la esperada, especialmente si se tiene en cuenta el mal pronóstico establecido para estos pacientes que anteriormente estaban extremadamente tratados y padecían un estadío avanzado de metástasis cerebrales (véase la Tabla 1).

Estos 6 pacientes con metástasis cerebrales estaban logrando, después de recibir la vacuna OSE-2101 contra el cáncer, una supervivencia a muy largo plazo y también un largo tiempo sin progresión (véase la Tabla 2). La media de SG para pacientes con metástasis cerebrales con estado funcional de 1 se describe a los 4 meses en la bibliografía. En el presente estudio, los inventores observaron un intervalo de 7 meses a 41 meses de SG.

Con anterioridad al presente estudio, una cuestión sin resolver era saber si la terapia inmune de multi-epítopos era capaz de eludir la BHE a través de la inducción de células T citotóxicas. La evaluación de las respuestas de CTL en 5 de los 6 pacientes muestra que cada paciente tuvo una respuesta de CTL a los epítopos peptídicos de la vacuna OSE-2101. El intervalo de CTL estuvo entre 1 y 5 respuestas CTL positivas a epítopos (véase la Tabla 2). Por tanto, la vacuna peptídica OSE-2101 terapéutica es capaz de eludir la BHE.

De manera sorprendente, el estudio de las respuestas HTL era significativa. La respuesta HTL se desencadena por el epítopo pan-DR (PADRE), un epítopo de linfocitos T colaboradores racionalmente diseñado. Este epítopo se incluye tradicionalmente en la vacuna contra el cáncer de multi-epítopos ya que se supone que mejora ligeramente la magnitud de las respuestas de CTL.

En este estudio, los pacientes HTL positivos alcanzan la SG más larga (16,6 meses, 24,4 meses y 41 meses) en comparación con los pacientes HTL negativos (SG de 9,6 meses y 11 meses). Además, la progresión de la enfermedad es más rápida en los pacientes HTL negativos en comparación con los pacientes HTL positivos (véase la Tabla 2).

La ventaja clínica de las respuestas HTL positivas se ha confirmado con un subconjunto de pacientes del ensayo clínico. Los inventores compararon la SG de los 18 pacientes con respuesta HTL positiva frente a los 15 pacientes con respuesta HTL negativa. La media de SG es de 744 días (24,3 meses) [448 a 980] en el grupo HTL positivo, mientras que la media de SG es de 520 días (17 meses) [214 a 943] en el grupo HTL negativo. Luego se observa una diferencia de 7,4 meses.

Conclusión

Las metástasis cerebrales se benefician de manera sorprendente de la vacuna terapéutica contra el cáncer de OSE-2101 a pesar de la presencia de la BHE y de la gravedad de la enfermedad en esta etapa. Se observa un aumento importante de la SG, especialmente para una población de mal pronóstico extremadamente tratada previamente.

Las respuestas HTL positivas dan de manera sorprendente una ventaja clínica significativa en la SG. El epítopo HTL se puede usar como ensayo de potencia debido al impacto en la SG y representa una gran ventaja sin ninguna expansión in vitro por los péptidos.

Tabla 1: Descripción de los pacientes

Tabla 2: Supervivencia de los pacientes y respuestas inmunes

*1 : Paciente aún vivo en el momento del último seguimiento de 41 meses,

*2 : el tratamiento se detuvo después de 2 inyecciones por enfermedad progresiva.

El análisis de los 6 pacientes con metástasis cerebrales permite ver un tiempo de supervivencia muy interesante que considera el estadío avanzado y el mal pronóstico de estos paciente extremadamente tratados previamente.

Los pacientes con Metástasis Cerebral (MC) (n° 108, n° 169, n° 132, n° 133 y n° 135) excepto uno (n° 150) ingresaron en el ensayo pocas semanas después de la progresión del cáncer a pesar de una Metástasis Cerebral y una radioterapia.

Todos los pacientes con MC estaban recibiendo al menos una línea terapéutica sistémica previa de tratamientos. Cinco pacientes ingresaron después de al menos 2 líneas previas de quimioterapia (que incluía una primera línea de combinación con platino) y 2 pacientes estaban recibiendo 3 líneas previas antes de la terapia inmune específica de T.

El tratamiento con OSE-2101 se administró por vía subcutánea cada 3 semanas para las 6 primeras inyecciones (durante la fase de inducción) para todos los pacientes con MC excepto uno (n° 150 que recibió 2 inyecciones solamente). Dos pacientes entraron en la fase de mantenimiento con una inyección cada 2/3 meses (n° 108-n°150 recibiendo ambos 8 inyecciones).

Después de la radioterapia como WBRT, la media de supervivencia de NSCLC descrita en la bibliografía es de 3-6 meses con un efecto limitado sobre la supervivencia. La evaluación de la media después del tratamiento con OSE-2101 en el subgrupo de pacientes con MC es a los 13 meses (intervalo de 7 a 41).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición de péptidos T inmuno-terapéutica para usar en el tratamiento de la metástasis cerebral que se origina de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) de un paciente HLA-A2 (Antígeno Leucocitario Humano A2) positivo, en donde la composición de péptidos T inmuno-terapéutica comprende los siguientes péptidos RLLQETELV (SEQ ID N2.1), YLQLVFGIEV (SEQ ID N2.2), LLTFWNPPV (SEQ ID N2.3), KVFGSLAFV (SEQ ID N2.

4), KLBPVQLWV (SEQ ID N°. 5, con B que indica ácido a-aminoisobutírico), SMPPPGTRV (SEQ ID N°. 6), IMIGHLVGV (SEQ ID N2.7), KVAEIVHFL (SEQ ID N2.8), YLSGADLNL (SEQ ID N2.9), aKXVAAWTLKAAa (SEQ ID N°. 10, con X y a que indican ciclohexilalanina y d-alanina, respectivamente).

2. La composición de péptidos T inmuno-terapéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la vacuna se administra por vía parenteral.

3. La composición de péptidos T inmuno-terapéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la vacuna se administra por vía subcutánea.

4. La composición de péptidos T inmuno-terapéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde los péptidos se emulsionan en adyuvante incompleto de Freund.

5. La composición de péptidos T inmuno-terapéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde los péptidos se emulsionan en adyuvante Montanide ISA-51.

6. La composición de péptidos T inmuno-terapéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde las dosis de los péptidos oscilan entre 0,1 y 10 mg de péptido por dosis de inyección.

7. La composición de péptidos T inmuno-terapéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la dosis total de los péptidos para cada inyección es de 5,0 mg.

8. La composición de péptidos T inmuno-terapéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la vacuna se administra cada dos a ocho semanas durante al menos cuatro a seis inyecciones.

9. La composición de péptidos T inmuno-terapéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la vacuna se administra cada tres semanas durante las primeras 15 semanas, luego cada 2 meses durante un año y luego trimestralmente durante dos años.

10. La composición de péptidos T inmuno-terapéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde dicho paciente ya ha recibido varias líneas de tratamiento antes de la vacunación.