EA037271B1 - Мультипептидный т-специфичный иммунотерапевтический препарат для лечения метастазов рака в головном мозге - Google Patents
Мультипептидный т-специфичный иммунотерапевтический препарат для лечения метастазов рака в головном мозге Download PDFInfo
- Publication number
- EA037271B1 EA037271B1 EA201790990A EA201790990A EA037271B1 EA 037271 B1 EA037271 B1 EA 037271B1 EA 201790990 A EA201790990 A EA 201790990A EA 201790990 A EA201790990 A EA 201790990A EA 037271 B1 EA037271 B1 EA 037271B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cancer
- brain
- seq
- patients
- metastases
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 71
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 65
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 51
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 45
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 37
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 36
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 33
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 20
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 20
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 20
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 4
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001431 2-aminoisobutyric acid group Chemical group [#6]C([#6])(N*)C(*)=O 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N alpha-amino-isobutyric acid Natural products CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009092 lines of therapy Methods 0.000 claims description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 26
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 abstract description 3
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 abstract 1
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 abstract 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 38
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 32
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 12
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 11
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 9
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 9
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 9
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 6
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 5
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 238000011224 anti-cancer immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 3
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 238000002719 stereotactic radiosurgery Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100021888 Helix-loop-helix protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000897691 Homo sapiens Helix-loop-helix protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000007557 Melanoma-Specific Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010071463 Melanoma-Specific Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 108010071384 Peptide T Proteins 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N [(e)-(3-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=O)C=C2OC2=CC([O-])=CC=C21 NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 1
- 108700021358 erbB-1 Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000018389 neoplasm of cerebral hemisphere Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- -1 press Chemical compound 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009199 stereotactic radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940022511 therapeutic cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960005526 triapine Drugs 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55516—Proteins; Peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к пептидной вакцинной композиции OSE-2101 для лечения метастазов рака в головном мозге у больных, позитивных по HLA-A2.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицины, конкретно - к онкологии, более конкретно - к лечению метастазов рака в головном мозге.
Уровень техники
В числе множества негативных проявлений системного рака - метастазирование в головной мозг с последующим губительным влиянием на многочисленные критически важные функции, регулируемые этим органом. Метастазирование рака в головной мозг представляет очень серьезную проблему здравоохранения. Обычно метастазы в головной мозг дают раковые поражения легких, молочной железы, почек, а также колоректальная карцинома и злокачественная меланома; по оценкам, у некоторых людей, страдающих этими заболеваниями, в процессе их прогрессирования возможно развитие метастазов в головном мозге [Langley R.R., Fidler I.J. International Journal of Cancer, 2011;128(11):2527-2535)]. Частота возникновения метастазов в головном мозге при раке яичников (7/335; 2,1%) выше, чем при карциноме тела матки (4/556; 0,7%), карциноме шейки матки (7/1716; 0,4%) и при других комплексных злокачественных поражениях репродуктивных органов у женщин (карциномы влагалища, вульвы и фаллопиевых труб) (0/122; 0%) [Ogawa K. et al. Neurologia Medico-Chirurgica, 2008;48(2):57-62]. Медиана выживаемости после диагностирования метастазов в головном мозге составляет от 1 до 28 месяцев (медиана - 6,4 месяца). Таким образом, в целом выживаемость больных с карциномой яичников после диагностирования метастазов в головном мозге весьма низкая [Ettie Piura and Benjamin Piura: Oncol., 2011; 2011: 527453).
Метастазирующие раковые опухоли, затрагивающие головной мозг, встречаются чаще, чем собственно мозговые новообразования и являются существенным осложнением при лечении многих раковых заболеваний. Среди множества первичных злокачественных поражений основными причинами метастазов в головном мозге являются раковые заболевания легких, молочных желез, почек и толстой кишки, а также меланома (в то время как другие раковые заболевания, например рак предстательной железы, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы и рак матки менее склонны распространяться в головной мозг). С метастазами в головном мозгу ассоциирован плохой прогноз и значительная смертность, а лечение в большинстве случаев сводится к паллиативным мерам. Вне зависимости от локализации, происхождения и клинических проявлений метастазов рака в головном мозге современные попытки лечения этой патологии остаются ограниченными комбинированными подходами, состоящими в симптоматической терапии кортикостероидными препаратами, лучевой терапии всего головного мозга (WBRT), стереотаксической радиохирургии (SRS) и/или хирургическом вмешательстве, в результате которых медиана выживаемости достигает 3-6 месяцев. До сегодняшнего дня не было эффективных средств надежного предотвращения метастазирования рака в головной мозг. Таким образом, пристальный активный мониторинг симптомов и ранних подтверждений наличия метастазов в головном мозге критически важен для того, чтобы было возможно принять оперативные меры, и свелось к минимуму необратимое повреждение нервной системы. Отсутствие клинически или биологически обоснованной прицельной терапии обусловлено в основном недостатком концептуальной базы и еще большей нехваткой модельных систем in vitro и in vivo для изучения метастазов рака в головном мозге.
При метастазировании аденокарциномы легких головной мозг - одна из наиболее частых локализаций метастатического поражения [Sperduto P.W. et al. J. Clin. Oncol., 2012;30:419-25]. У таких больных низкая медиана выживаемости, и настоятельно требуются новые эффективные терапевтические методы. Лучевая терапия остается главным терапевтическим или паллиативным методом при неоперабельных раковых заболеваниях центральной нервной системы, поскольку традиционная химиотерапия менее эффективна против метастазов в головном мозге. При внутричерепных поражениях лучевая терапия, дополняемая стероидными препаратами, дает положительный клинический ответ в 50-75% случаев внутричерепных повреждений, обеспечивая быстрое ослабление неврологических симптомов и улучшение общего состояния больного. Однако до сих пор наличие метастазов в головном мозге означает плохой прогноз - медиана выживаемости менее 6 месяцев. Если у больного с поздней стадией немелкоклеточной карциномы легких после химиотерапии наблюдается рецидив, то прогноз обычно плохой, особенно в случае наличия метастазов в головном мозге.
Метастазы в головном мозге часто встречаются у больных с немелкоклеточной карциномой легких. У 7-10% таких больных на момент установления первичного диагноза имеются метастазы в головном мозге, и у многих метастазирование в головной мозг развивается в ходе прогрессирования заболевания.
Медикаментозное лечение, направленное на раковые клетки, поселившиеся в головном мозге, неэффективно. Отсутствие эффекта от химиотерапии объясняют интактностью гематоэнцефалического барьера и возникновением у раковых клеток устойчивости к применяемым лекарственным препаратам.
При метастазировании немелкоклеточной карциномы легких в головной мозг стандартное лечение состоит в лучевой терапии всего мозга (WBRT). При этом лечении (доза 30 Гр) медиана выживаемости составляет 3-6 месяцев в зависимости от числа метастатических поражений, их чувствительности к облучению и степени системности заболевания (Tse V., Brain Metastasis Treatment & Management - Medscape Updated: Apr 16, 2014).
Более агрессивное лечение - хирургическое вмешательство или стереотаксическая лучевая терапия
- 1 037271 возможно только в некоторых случаях, определяемых локализацией и свойствами опухоли. Роль системного лечения у таких больных остается противоречивой. Данные для больших выборок больных (проходивших лечение, например гефитинибом, как описано ниже) отсутствуют, поскольку наличие метастазов в головном мозге рассматривается, как правило, как критерий для исключения из исследования, и обычно данные о метастазах в головном мозге не анализируются в отдельности.
Обычно применяемое при раке медикаментозное лечение, направленное на раковые клетки, поселившиеся в головном мозге, неэффективно. Отсутствие эффекта от химиотерапии объясняют интактностью гематоэнцефалического барьера и возникновением у раковых клеток устойчивости к применяемым лекарственным препаратам. Большинство опухолей, дающих метастазы в головной мозг, не чувствительны к химиотерапии. Для лечения метастазов в головном мозге, обусловленных раком легких, раком молочных желез и меланомой применялись разнообразные химиотерапевтические агенты, включая цисплатин, циклофосфамид, этопозид, тенипозид, митомицин, иринотекан, винорелбин, этопозид, ифосфамид, темозоломид, фторурацил (5-фторурацил) и преднизон. В большинстве случаев использовались комбинации из 2-3 указанных препаратов в сочетании с облучением всего мозга. К сожалению, результаты такого подхода нельзя назвать многообещающими.
Ведение больных с метастазами рака в головном мозге изменилось с разработкой низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы (TKI). Были получены перспективные результаты с гефитинибом и эрлотинибом, являющимися ингибиторами тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), при лечении немелкоклеточной карциномы легких, дающей метастазы в головной мозг. Однако такое лечение эффективно в основном у больных, несущих мутации в гене EGFR (Ceresoli G.L. et al. (2004) Ann. Oncol., 15(7): 1042-7).
При лечении метастазирующего рака молочной железы использовались моноклональные антитела, например трастузумаб. Но эти препараты неэффективно пересекают гематоэнцефалический барьер, в результате чего наблюдаются рецидивы в пределах центральной нервной системы.
Таким образом, существует настоятельная потребность в таких терапевтических методах, которые позволяли бы лечить метастазы рака в головном мозге и обеспечивали бы выживаемость пациентов более 3-6 месяцев.
Раскрытие изобретения
Цель изобретения относится к новому методу лечения метастазов рака в головном мозге. Это лечение базируется на использовании комбинации из 10 пептидов (называемой в настоящем документе OSE2101) в качестве агента для Т-специфичной пептидной иммунотерапии метастазов рака в головном мозге. Авторы данного изобретения обнаружили, что при лечении больных с метастазами рака в головном мозге с помощью OSE-2101 достигается гораздо большая общая выживаемость, чем ожидалось, и гораздо более продолжительный период без прогрессирования заболевания, несмотря на гемоэнцефалический барьер и плохой прогноз для таких заболеваний.
Соответственно, данное изобретение относится к композиции OSE-2101 - мультиэпитопного Тспецифичного иммунотерапевтического агента - для применения при лечении метастазов рака в головном мозге, в особенности у HLA-А2-положительных больных. Данное изобретение относится также к применению композиции OSE-2101 для получения мультиэпитопного Т-специфичного иммунотерапевтического агента для лечения метастазов рака в головном мозге, в особенности у HLA-А2положительных больных. Данное изобретение также относится к способу лечения метастазов рака в головном мозге у HLA-А2-положительных больных, включающему введение таким пациентам терапевтически эффективного количества мультиэпитопного Т-специфичного иммунотерапевтического агента композиции OSE-2101.
Композиция OSE-2101 содержит следующие оптимизированные эпитопы или малые пептиды: RLLQETELV (SEQ ID No 1), YLQLVFGIEV (SEQ ID No 2), LLTFWNPPV (SEQ ID No 3), KVFGSLAFV (SEQ ID No 4), KLBPVQLWV (SEQ ID No 5, где В обозначает α-аминоизомасляную кислоту), SMPPPGTRV (SEQ ID No 6), IMIGHLVGV (SEQ ID No 7), KVAEIVHFL (SEQ ID No 8), YLSGADLNL (SEQ ID No 9), aKXVAAWTLKAAa (SEQ ID No 10, где Х и а обозначают циклогексилаланин и d-аланин соответственно).
Предпочтительно, для предлагаемого лечения метастазов рака в головном мозге раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из раковых заболеваний легких (немелкоклеточного рака легких и мелкоклеточного рака легких), мезотелиомы, рака молочных желез, меланомы, рака яичников, рака головы и шеи, рака толстой кишки, раковых поражениях желудочно-кишечного тракта, лимфомы, лейкозов, карциномы матки, в частности карциномы тела матки и/или карциномы шейки матки, рака яичек или рака почек. Более предпочтительно, предлагаемое лечение метастазов рака в головном мозге применяют при немелкоклеточной карциноме легких.
В одном из предпочтительных воплощений данного изобретения подлежащий предлагаемому лечению больной является HTL-положительным, т.е. у него имеются хелперные Т-лимфоциты.
В частности, возможно, что подлежащий предлагаемому лечению больной уже получал различное лечение до терапии по данному изобретению с использованием композиции OSE-2101.
Предпочтительно лечение по данному изобретению предполагает парентеральное введение лечеб
- 2 037271 ного агента, предпочтительно подкожное.
В одном из конкретных воплощений данного изобретения указанные выше малые пептиды эмульгируют в неполном адъюванте Фрейнда или в подобном ему препарате, предпочтительно в адъюванте Montanide ISA-51. Дозы указанных пептидов составляют предпочтительно от 0,1 до 10 мг пептида на одну инъекцию. Более предпочтительно, суммарная доза пептидов составляет 5,0 мг на одну инъекцию.
В одном из конкретных воплощений данного изобретения комбинацию пептидов вводят пациенту по меньшей мере 4-6 раз, делая одну инъекцию раз в 2-8 недель. Конкретнее, пептиды вводят раз в три недели на протяжении первых 15 недель, затем раз в два месяца на протяжении одного года и затем раз в три месяца на протяжении двух лет.
Осуществление изобретения
Изобретение относится к новому терапевтическому методу лечения метастазов рака в головном мозге, базирующемся на Т-специфичной иммунотерапии с использованием мультиэпитопной композиции OSE-2101. Авторы данного изобретения продемонстрировали, что мультиэпитопная комбинация пептидов дает неожиданный эффект в смысле продления времени выживания при лечении больных с метастазами рака в головном мозге. До сих пор считалось - в силу наличия гематоэнцефалического барьера и тяжести раковых заболеваний, сопровождающихся возникновением метастазов в головном мозге, что формирование иммунного ответа в головном мозге должно быть неэффективно или, по меньшей мере, если не будет сделано каких-то выдающихся открытий, терапевтические методы, в которых задействована иммунная система, не будут эффективными без сочетания их с другими прицельными методами, в которых используются существенные аспекты биологии рака (Lishenge Ge et al., Clinical and developmental Immunology, 2010: 296453). В противоположность сказанному авторы данного изобретения обнаружили, что мультиэпитопная Т-специфичная противораковая иммунотерапия не только может быть эффективна в отношении метастазов в головном мозге, но и что композиция OSE-2101 в качестве Тспецифичного пептидного иммунотерапевтического агента сама по себе дает больший эффект, чем известные методы лечения рака. В иных случаях Т-специфичная противораковая иммунотерапия с использованием мультиэпитопной композиции OSE-2101HTL связана с вызывающим большой интерес иммунным механизмом, основанном на активности цитотоксических Т-лимфоцитов и также на ответе с участием хелперных Т-лимфоцитов.
Определения.
Эпитоп - это совокупность свойств молекулы, а именно ее первичной, вторичной и третичной структуры, а также электрического заряда, которые образуют сайт, узнаваемый иммуноглобулином, рецептором Т-клетки или человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA). Иным образом эпитоп можно определить как набор аминокислотных остатков, участвующих в распознавании конкретного иммуноглобулина или - в случае Т-лимфоцитов - тех аминокислотных остатков, которые требуются для распознавания рецепторных белков Т-клеток и/или белков главного комплекса гистосовместимости. Эпитопы существуют в природе, их можно выделить, очистить или получить как-либо иначе. Например, эпитопы можно получить путем выделения из природного источника или же их можно синтезировать по известным в данной области техники методикам. В настоящем описании эпитопы в некоторых случаях называются пептидами или пептидными эпитопами.
Человеческие лейкоцитарные антигены (HLA) - это белки главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса I или класса II (см., например, Stites, et al, IMMUNOLOGY, 8th ED., Lange Publishing, Los Altos, CA (1994). Молекулы HLA классифицируют на основании общих специфичностей в смысле связывания пептидов. Например, HLA-A2 - это группа таких молекул HLA, у которых одинаковое сродство связывания с пептидами, содержащими определенный мотив в аминокислотной последовательности. Методы определения наличия HLA-A2 у пациента хорошо известны в данной области техники и для специалиста достаточно легко осуществимы (например, с помощью серологических образцов).
Пептидный эпитоп - это пептид, содержащий аллель-специфичный мотив или супермотив, и связывающийся с соответствующей молекулой HLA, вызывая иммунный ответ с участием цитотоксических и/или хелперных Т-лимфоцитов. Таким образом, пептидные эпитопы по данному изобретению способны связываться с соответствующими молекулами HLA-A2 и тем самым индуцировать иммунный ответ на данный пептид с участием цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) или хелперных Т-лимфоцитов (HTL). Пептид PanDR или PADRE® - это член семейства молекул, связывающихся с более чем одним видом молекул HLA класса II. Совокупность свойств пептидной молекулы, определяющая семейство PADRE®, можно назвать супермотивом HLA класса II. Молекула PADRE®, связавшись с молекулой HLA класса II, стимулирует иммунный ответ с участием хелперных Т-лимфоцитов как in vitro, так и in vivo у человека. Пептиды PADRE описаны в Европейском патенте № 735893.
Иммунный ответ с участием цитотоксических (CTL) и/или хелперных (HTL) лимфоцитов - это защитный или лечебный иммунный ответ на антиген, происходящий от патогенного антигена (например, антиген, происходящий из инфекционного агента или от опухолевого антигена), который каким-либо путем предотвращает или, по меньшей мере, частично сдерживает симптомы, побочные эффекты или прогрессирование заболевания. Иммунный ответ может включать также антительный ответ, которому
- 3 037271 способствует стимуляция хелперных Т-лимфоцитов.
Определение стадии ракового заболевания у пациента предполагает оценку его тяжести на основании размеров и/или распространенности (доступности) исходной (первичной) опухоли, а также распространения рака в организме (наличие метастазов). В случае немелкоклеточного рака легких выделяют стадии от 0 до IV. Стадии IIIb и IV - это наиболее далеко зашедшее заболевание.
Врачи и исследователи используют статус ECOG (от англ. Eastern Cooperative Oncology Group - восточная объединенная онкологическая группа) для оценки прогрессирования заболевания у данного пациента и того, как оно влияет на его способность справляться с рутинными аспектами жизнедеятельности. Статус ECOG выражают по шкале от 0 до 5. Статус 0 означает, что пациент вполне активен и способен действовать так же, как до заболевания без ограничений. Статус 1 означает, что пациент ограничен в активности, связанной с физическим напряжением, но вести его можно амбулаторно, и он способен работать, если трудовая деятельность не требует указанного напряжения или ее можно осуществлять сидя, например нетрудоемкие действия по хозяйству дома или офисная работа.
Термин общая выживаемость (OS) относится к продолжительности периода времени, начиная с момента начала лечения, в течение которого пациент еще жив. В клинических испытаниях этот параметр единственный способ оценить эффективность нового лечения.
Мультиэпитопный Т-специфичный противораковый иммунотерапевтический препарат.
Мультиэпитопный Т-специфичный противораковый иммунотерапевтический препарат может способствовать развитию в иммунной системе иммунной памяти с длительными опухолеспецифичными эффектами. Пептидные эпитопы использовались для индукции иммунного ответа с участием цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) у больных раком во многих клинических исследованиях, которые дали некоторые обнадеживающие в целом результаты. Однако не сообщалось об эффектах в отношении именно выживаемости у больных с метастазами рака в головном мозге. В самом деле, из-за того, что головной мозг относительно изолирован от системного кровообращения - в основном благодаря гематоэнцефалическому барьеру, инициация продуктивного иммунного ответа в головном мозге, по-видимому, гораздо более ограничена, чем при других раковых поражениях. Даже если локальные микроглиальные клетки могут процессировать и представлять антигены, ассоциированные с опухолью, Т-лимфоцитам, в норме лишь немногие Т-клетки, еще не встретившие антиген и не вступившие в иммунный ответ (наивные Тклетки), проникают в головной мозг.
Для эффективной пептидной Т-специфичной противораковой иммунотерапии требуется вызвать широкий спектр специфичностей цитотоксических Т-лимфоцитов. Это достигается лучше всего с помощью оптимизированных эпитопов, нацеленных на множество антигенов, ассоциированных с опухолями (ТАА) - мультиэпитопной комбинации, нацеленной по меньшей мере на пять опухолевых антигенов и основанной на сочетании эпитопов. Используемая в данном изобретении исходная комбинация (OSE2101) состоит из эпитопов дикого типа и из модифицированных эпитопов (гетероклитических и фиксированных эпитопов с якорными аминокислотными остатками). Более подробную информацию о гетероклитических и фиксированных эпитопах с якорными аминокислотными остатками можно найти, например, в Европейском патенте № 1620456.
OSE-2101 - это мультиэпитопный Т-специфичный противораковый иммунотерапевтический агент, состоящий из десяти синтетических пептидов. Девять из них разработаны так, чтобы они индуцировали иммунный ответ с участием цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) против антигенов, ассоциированных с опухолями (ТАА). Конкретнее, этот Т-специфичный противораковый иммунотерапевтический агент разработан для введения больным с целью индукции иммунного ответа с участием цитотоксических Тлимфоцитов, направленного против карциноэмбрионального антигена (СЕА), р53, человеческого эпидермального рецептора-2/неврологического (HER-2/neu) и меланомных антигенов 2 и 3 (MAGE-2/3). Эти антигены, ассоциированные с опухолями, были выбраны по эпидемиологическим соображениям, поскольку их экспрессия часто усилена при поздних стадиях различных раковых заболеваний, например раковых поражений толстой кишки, рака яичников, молочной железы и немелкоклеточного рака легких. Каждый эпитоп CTL ограничен молекулами суперсемейства HLA-A2 главного комплекса гистосовместимости класса I, так что на него приходится приблизительно 45% общей популяции. Десятый синтетический пептид - это эпитоп pan-DR (PADRE), целенаправленно разработанный эпитоп хелперных Тлимфоцитов (HTL), включенный лишь для усиления иммунного ответа с участием цитотоксических Тлимфоцитов (CTL).
Композиция OSE-2101 содержит следующие пептиды или состоит из следующих пептидов:
RLLQETELV SEQ ID No 1;
YLQLVFGIEV SEQ ID No 2;
LLTFWNPPV SEQ ID No 3;
KVFGSLAFV SEQ ID No 4;
KLBPVQLWV SEQ ID No 5, где В обозначает α-аминоизомасляную кислоту;
SMPPPGTRV SEQ ID No 6;
IMIGHLVGV SEQ ID No 7;
KVAEIVHFL SEQ ID No 8;
- 4 037271
YLSGADLNL SEQ ID No 9;
aKXVAAWTLKAAa SEQ ID No 10, где Х и а обозначают циклогексилаланин и d-аланин соответственно.
Указанные пептиды можно синтезировать путем метода твердофазного пептидного синтеза с защитными группами Boc или Fmoc и подходящей смолой, после чего подвергнуть стандартной очистке. Или же эти пептиды можно получить путем генетической инженерии, используя рекомбинантные клетки или с помощью РНК, например в системе трансляции in vitro.
Композиция OSE-2101 может содержать фармацевтически приемлемый носитель или иной эксципиент. Более предпочтительно, когда фармацевтически приемлемый носитель является водным носителем, в особенности буферным раствором. В частности, он может содержать один или несколько адъювантов. Например, в качестве адъюванта может служить неполный адъювант Фрейнда, минеральное масло, гидроксид алюминия или квасцы, колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (GMCSF). В данной области техники хорошо известны и другие адъюванты.
В одном из воплощений данного изобретения Т-специфичная противораковая иммунотерапия с использованием OSE-2101 может включать применение клеток, представляющих антиген, например дендритных клеток.
Предпочтительно, когда в композиции OSE-2101 пептиды эмульгированы в неполном адъюванте Фрейнда или подобном растворе. В одном из предпочтительных воплощений данного изобретения используется адъювант на основе минерального масла, сходный с неполным адъювантом Фрейнда, производимый и продаваемый компанией Seppic SA (Париж, Франция). В одном из наиболее предпочтительных воплощений данного изобретения в качестве адъюванта используется продукт Montanide® ISA 51.
В композиции по данному изобретению каждый из содержащихся в ней пептидов может присутствовать в концентрации от 0,1 до 1 мг/мл, предпочтительно 0,5 мг/мл. Предпочтительно, чтобы все пептиды содержались в композиции в одной и той же концентрации.
Предпочтительно композиция OSE-2101 представляет собой стерильную эмульсию, не содержащую консервантов, в которой присутствуют десять пептидов в концентрации 0,5 мг/мл каждый, вместе с адъювантом Montanide® ISA 51 в соотношении 1:1 (об./об.); указанную композицию помещают в стеклянные емкости с резиновыми пробками и хранят в холодильнике при температуре 2-8°С.
Композицию OSE-2101 производят в асептических условиях. Пептиды растворяют в трех различных растворителях, эти растворы стерильно фильтруют, объединяют и эмульгируют в адъюванте путем гомогенизации в контролируемых условиях. Проверка полученного продукта включает оценку внешнего вида, определение содержания эндотоксинов, стерильности, вязкости, размеров частиц, концентрации каждого из пептидов, объема, рН и удельной активности. Получение композиции OSE-2101 подробно описано в публикации WO 2004/094454 (см. фиг. 3А и стр. 105-106), содержание которой включается в настоящий документ путем отсылки.
При необходимости в дополнение к десяти пептидам, входящим в состав композиции OSE-2101, пептидная композиция по данному изобретению может включать также дополнительные пептиды, в частности пептидные эпитопы, используемые для индуцирования иммунного ответа с участием цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) и нацеливания на антигены, ассоциированные с опухолями.
Метастазы в головном мозге.
Метастазы в головном мозге - это довольно распространенный тип внутричерепных новообразований. Среди множества первичных злокачественных состояний основными источниками метастазов в головном мозге являются рак легких, рак молочных желез, меланома, раковые поражения почек и толстой кишки. Примерно половина случаев метастазов в головном мозге приходится на рак легких. Метастазы в головной мозг дают также опухоли яичников, рак головы и шеи, мезотелиома, опухоли желудочнокишечного тракта, саркома, герминогенные опухоли, рак почек, карцинома матки, в частности карцинома тела матки и/или шейки матки, лейкозы, лимфома, рак молочных желез и рак мочевого пузыря. Первичные опухоли головного мозга могут распространяться в другие участки головного мозга (давая метастазы, или в спинной мозг).
По одному из предпочтительных аспектов данного изобретения лечению с использованием OSE2101 подлежат больные с метастазами в головном мозге, являющиеся HLA-А2-положительными. В одном из предпочтительных воплощений данного изобретения метастазы в головном мозге у больного обусловлены одним из следующих раковых заболеваний: раком легких, раком молочных желез, меланомой, раковыми поражениями почек, толстой кишки, яичников, карциномой матки, в частности карциномой тела и/или шейки матки, раком головы и шеи, раком мочевого пузыря, мезотелиомой, раковыми поражениями желудочно-кишечного тракта, саркомой, герминогенными опухолями, лейкозами, лимфомой и злокачественными опухолями головного мозга. Предпочтительно у больного, подлежащего указанному лечению, имеется рак легких, в частности немелкоклеточная карцинома легких. При необходимости до вакцинации по данному изобретению больной получает различное другое лечение. В одном из конкретных воплощений данного изобретения у больного, подлежащего предлагаемому лечению, наблюдается иммунный ответ с участием хелперных Т-лимфоцитов.
- 5 037271
Нарушения экспрессии компонентов механизма процессинга человеческого лейкоцитарного антигена класса I (HLA-A2) могут негативно влиять на клиническое течение опухолевого процесса и на реакцию организма на иммунотерапию, основанную на Т-клеточном иммунном ответе. Сравнение 50 случаев первичного рака и 33 случаев метастазов в головном мозге показало, что в пораженных участках головного мозга понижен уровень экспрессии в2-микроглобулина - белка клеточной поверхности, имеющего отношение к процессингу антигена и иммунологическим реакциям в пораженных участках головного мозга [Liu Y. et al. Cancer Immunol. Immunother., 2012 Jun; 61(6):789-801]. Микроглобулин β2 является важным компонентом молекул МНС класса I, например HLA-A2, и необходим для экспрессии белков МНС класса I на клеточной поверхности и для стабильности бороздки, связывающей пептиды.
Представляется удивительным, что по наблюдениям авторов данного изобретения в случаях поздних стадий метастазов рака в головном мозге достигается Т-клеточный иммунный ответ и клиническая эффективность при четко описанном дефекте механизма с участием HLA A2.
Данное изобретение также относится к способу лечения метастазов рака в головном мозге у HLAА2-положительных больных, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества Т-специфичного иммунотерапевтического агента OSE-2101. Этот способ может также включать предварительный этап HLA-типирования для того, чтобы отобрать HLA-А2-положительных больных, и введение терапевтически эффективного количества лечебных пептидов OSE-2101 этим НЬА-А2-положительным больным.
Схема лечения и дозировка.
В контексте данного изобретения термин лечение означает терапевтические, симптоматические и профилактические лечебные мероприятия. Фармацевтические композиции и препараты по данному изобретению можно использовать применительно к людям, страдающим раком или опухолями, предпочтительно на поздних стадиях прогрессирования заболевания. Фармацевтические композиции и препараты по данному изобретению не обязательно вылечивают больного раком, но они задерживают или замедляют прогрессирование заболевания или предотвращают дальнейшее его прогрессирование, тем самым ослабляя тяжесть состояния индивида. В частности, фармацевтические композиции и препараты по данному изобретению сдерживают развитие опухолей и/или предотвращают возникновение или развитие метастазов и рецидивы рака. При лечении ракового заболевания фармацевтическую композицию по данному изобретению вводят пациенту в терапевтически эффективном количестве.
Выражение эффективное количество означает такое количество фармацевтической композиции по данному изобретению, которое предотвращает, ликвидирует или сокращает разрушительные эффекты метастазов рака в головном мозге. Ясно, что специалист в данной области техники может подобрать вводимую дозу индивидуально для конкретного пациента в зависимости от характера патологического процесса, способа введения и др. Дозировка и схема введения зависят от стадии и тяжести подлежащего лечению заболевания, массы тела и общего состояния здоровья пациента, а также от мнения врача, назначающего данное средство. Более конкретно, выражение терапевтически эффективное количество пептидов или композиции OSE-2101 означает количество, достаточное для увеличения общей выживаемости больных с метастазами рака в головном мозге.
В проведенных ранее испытаниях проверялась возрастающая дозировка пептидов по данному изобретению, а именно от 0,1 до 10 мг пептидов на одну вводимую дозу, эмульгированных в неполном адъюванте Фрейнда. Во всех взятых дозах лечение пептидами по данному изобретению с неполным адъювантом Фрейнда было оценено как безопасное и хорошо переносимое пациентами, причем не сообщалось ни о какой выраженной системной токсичности, зависимой от дозы.
Композицию OSE-2101 можно вводить в организм человека любым подходящим путем, в частности парентерально, например подкожно, внутрикожно или внутримышечно или путем вдыхания аэрозольного препарата, через слизистые оболочки, внутриплеврально или интратекально. В одном из наиболее предпочтительных воплощений данного изобретения пептидную композицию по данному изобретению вводят подкожно. Предпочтительно, композиция OSE-2101 составляется так, чтобы она подходила для подкожных инъекций.
В одном из предпочтительных воплощений по данному изобретению суммарная доза пептидов составляет 5,0 мг (1 мл лекарственного продукта, содержащего по 0,5 мг каждого пептида) на одну инъекцию или на каждое введение.
Предпочтительно пептидную композицию по данному изобретению вводят сперва в начальной дозе, а потом в бустерных дозах с определенными интервалами. Например, комбинацию пептидов по данному изобретению можно вводить раз в 2-8 недель, делая всего по меньшей мере 4-6 инъекций, более предпочтительно раз в 3-4 недели, делая всего по меньшей мере 4-6 инъекций.
Предпочтительно комбинацию пептидов по данному изобретению вводят раз в три недели, делая всего по меньшей мере шесть инъекций. В другом воплощении данного изобретения Т-специфичный иммунотерапевтический агент вводят на протяжении первых 15 недель раз в три недели, затем на протяжении одного года раз в два месяца, затем на протяжении еще года раз в три месяца; таким образом, всего вводят 13 доз.
- 6 037271
При необходимости лечение Т-специфичным иммунотерапевтическим препаратом OSE-2101 можно сочетать с другими средствами лечения рака. В одном из предпочтительных воплощений по данному изобретению указанную иммунотерапию проводят вместе с лечебными мероприятиями, обычно применяемыми для лечения больных с метастазами рака в головном мозге. Например, химиотерапевтические агенты можно выбирать из цисплатина, циклофосфамида, этопозида, тенипозида, митомицина, иринотекана, винорелбина, этопозида, ифосфамида, темозоломида, фторурацила, преднизона, ингибиторов тирозинкиназы (например, гефитиниба, эрлотиниба и кризотиниба) и любых комбинаций этих агентов.
Статус по антигенам хелперных Т-лимфоцитов (HTL-статус).
Данное изобретение также относится к использованию статуса по антигенам тимус-зависимой лимфоидной ткани (HTL-статусу), т.е. наличию антигенов хелперных Т-лимфоцитов (HTL-положительные индивиды) или отсутствию (HTL-отрицательные индивиды), в качестве прогностического маркера. Авторы данного изобретения обнаружили, что HTL-положительные больные отличаются большей общей выживаемостью. Таким образом, наличие антигенов хелперных Т-лимфоцитов является признаком хорошей общей выживаемости и/или лучшей реакции организма на мультиэпитопные противораковые терапевтические агенты, в частности на пептидную вакцину OSE-2101.
Другие аспекты и преимущества данного изобретения раскрываются далее в приведенной ниже экспериментальной части настоящего документа, которую следует рассматривать как иллюстративную и не ограничивающую объем настоящей патентной заявки.
Примеры
Проведенное ранее исследование вакцинации с использованием OSE-2101 HLA-А2-положительных больных с поздними стадиями немелкоклеточной карциномы легких.
Была проведена фаза II многоцентрового открытого однодозового исследования с многократным введением препарата OSE-2101 у больных с поздними стадиями немелкоклеточной карциномы легких, положительных по HLA-A2 (NCT00104780). Результаты по иммунному ответу с участием цитотоксических Т-лимфоцитов и по выживаемости опубликованы в Журнале клинической онкологии (Barve M. et al., J. Clin. Oncol., 2008 Sep 20;26(27):4418-25).
Методы и пациенты.
Указанное исследование было разработано с целью оценки безопасности, эффективности (реакция организма больного и выживаемость), а также иммуногенности OSE-2101 у больных с поздними стадиями немелкоклеточной карциномы легких, положительных по HLA-A2. Таким пациентам вводили мультиэпитопную комбинацию пептидов подкожно в дозе 5 мг один раз в три недели на протяжении первых 15 недель, затем один раз в 2 месяца на протяжении одного года, затем один раз в 3 месяца на протяжении еще года; всего, таким образом, пациент получал 13 доз.
Через три месяца после последней инъекции больных обследовали. Затем определяли выживаемость один раз в три месяца до окончания третьего года, затем один раз в год до окончания пятого года. Определяли стадию развития опухоли исходно, затем через 9 и 18 недель, затем на шестой, девятый и двенадцатый месяц. Перед вакцинацией (при скрининге), а также через 9 и 18 недель делали лейкаферез, чтобы получить достаточно клеток для проведения анализа иммуногенности. Определяли гематологические показатели, содержание электролитов, функциональные показатели печени и других органов, уринализис и титр антинуклеарных антител. Следили за токсичностью, которую оценивали согласно общим критериям токсичности Национального института рака США. Все испытуемые подписывали информированное согласие по протоколу, утвержденному экспертным советом организации. Для оценки реакции организма больного на лечение использовали соответствующие критерии оценки по солидным опухолям.
Для участия в этом исследовании подходили индивиды в возрасте не моложе 18 лет, у которых было гистологически подтверждено наличие немелкоклеточной карциномы легких в стадии IIIB или IV или рецидивирующей. Эти пациенты должны были характеризоваться статусом ECOG 0 или 1, содержанием гранулоцитов в крови > 1,500/мкл, содержанием тромбоцитов в крови > 100 000/мкл, уровнем гемоглобина в крови > 10 г/дл, уровнем общего билирубина < 2 мг/дл, уровнем аспартаттрансаминазы (AST) и аланинтрансаминазы (ALT) < 2,5 раза от верхней границы нормы, уровнем креатинина в сыворотке крови < 2 раз от верхней границы нормы. Пациенты с метастазами рака в головном мозге считались подходящими для данного исследования, если у них заболевание оставалось клинически стабильным на протяжении по меньшей мере 2 месяцев до начала исследования.
Общую выживаемость (OS) определяли по методу Каплана-Мейера. Выживаемость без прогрессирования заболевания определяли за период от момента регистрации пациента до даты начала прогрессирования рака, смерти больного или последнего определения реакции опухоли. Для определения иммунного ответа с участием цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) in vitro стимулировали мононуклеары периферической крови (РВМС) (2х106 клеток на лунку планшета) каждым из использовавшихся для вакцинации пептидов (10 мкг/мл). Через 24 ч прибавляли рекомбинантный интерлейкин-2 (rIL-2) в количестве 10 Ед/мл. Культивировали в течение 10 суток, после чего в отношении размноженных in vitro мононуклеаров периферической крови оценивали специфичный к эпитопу (брали эпитоп вакцины по данному изобретению и эпитоп дикого типа аналога вакцины) иммунный ответ с участием цитотоксических Т
- 7 037271 лимфоцитов, применяя 18-часовой метод иммуноферментных пятен (ELISpot) по γ-интерферону.
Иммунный ответ с участием цитотоксических Т-лимфоцитов соотносили с выживаемостью путем сравнения связи с выживаемостью количества эпитопов, с которыми наблюдается измеримая реакция при анализе методом иммуноферментных пятен (ELISPOT), используя логранговый критерий.
Иммунный ответ с участием хелперных Т-лимфоцитов определяли, используя мононуклеары периферической крови без стадии размножения клеток in vitro. Указанные клетки промывали, оставляли на ночь в культуральной среде, после чего в количестве 2х105 клеток на лунку планшета стимулировали PADRE (10 мкг/мл) или неродственным пептидом малярийного плазмодия и определяли продуцирующие γ-интерферон клетки методом иммуноферментных пятен (ELISpot) с интерфероном γ.
Всего в исследовании приняли участие 135 больных; 64 из них были положительны по HLA-A2, и 72 из них были отрицательны по HLA-A2. Отрицательные по HLA-A2 после установления отрицательного типа HLA в дальнейшем не наблюдали, собирая данные по ним только для оценки выживаемости. Пациенты, положительные по HLA-A2, (64 человека) получали одну или более доз OSE-2101 и представляли собой выборку больных, подлежащих лечению, и группу для оценки безопасности этого лечения.
Эти 64 HLA-А2-положительных пациента характеризовались следующими показателями:
средний возраст 64 года (26-87 лет);
пол: мужчин 55%, женщин 45%;
раса: белые 83%, афроамериканцы 9%, представители желтой расы 8%.
У большинства пациентов (43/64, 67%) на момент включения в исследования имелся немелкоклеточный рак легких в стадии IV. После установления первичного диагноза проходило в среднем 416 дней (от 74 до 1921).
Большинство пациентов, получавших OSE-2101, (65,5%) до этого получали две линии лечения, в том числе терапию первой линии, которая включала комбинированную химиотерапию с использованием препаратов платины:
одна линия терапии до данного исследования: 31% пациентов;
две линии терапии до данного исследования: 28%;
три или более (до шести) линий терапии до данного исследования: 37,5%.
Из числа испытуемых больных, получавших лечение по данному изобретению, 92% до этого проходили химиотерапию с использованием препаратов на основе платины, 34% - терапию с использованием ингибиторов тирозинкиназы (TKI) гефитиниба или эрлотиниба.
пациентов (9,4%) получали лучевую терапию против метастазов рака в головном мозге.
При отборе у 18 индивидов нашли прогрессирование заболевания; они составляли 28% группы, получавшей OSE-2101.
Демографические характеристики группы больных, негативных по HLA-A2, которые не получали лечение, были сходны с таковыми HLA-А2-положительных пациентов, получавших это лечение: 72 индивида; средний возраст 65 лет (33-91); 51% мужчин и 49% женщин; 79% белых. Один из этих 72 больных не участвовал в последующем наблюдении.
Результаты.
В проведенном ранее исследовании, описанном выше, больные с метастазами в мозгу считались подходящими для участия в эксперименте, если у них заболевание оставалось клинически стабильным на протяжении по меньшей мере двух месяцев перед включением в исследование. Шесть пациентов (9,4% участвовавшей в клиническом исследовании выборки больных немелкоклеточным раком легких) ранее получали лучевую терапию против метастазов рака в головном мозге. У всех этих шести больных в головном мозге имелись метастазы IV стадии, и они включались в исследование с общим состоянием, соответствующим статусу 1 по шкале ECOG (см. табл. 1).
Авторы данного изобретения вначале проверяли действие терапевтической противораковой вакцины OSE-2101 у этих шести больных с метастазами рака в головном мозге.
Согласно литературным данным, предполагалось, что время выживания указанных пациентов должно было быть хуже и что они умрут первыми вскоре после начала исследования.
Но, как ни странно, эти пациенты прожили гораздо дольше, чем ожидалось, особенно если принять во внимание, что им, ранее получавшим интенсивное лечение и имевшим поздние стадии метастазов рака в головном мозге, был поставлен плохой прогноз (см. табл. 1).
После лечения противораковой вакциной OSE-2101 указанные шесть больных с метастазами рака в головном мозге жили весьма длительное время, причем период времени без прогрессирования заболевания также был довольно продолжительным (см. табл. 2). По литературным данным медиана общей выживаемости больных с метастазами рака в головном мозге при общем состоянии, соответствующем статусу 1 по шкале ECOG, составляет 4 месяца. В данном исследовании авторы настоящего изобретения наблюдали общую выживаемость от 7 до 41 месяца.
Перед проведением данного исследования имелся нерешенный вопрос о способности мультиэпитопного иммунотерапевтического агента проникать через гематоэнцефалический барьер в ходе индуцирования цитотоксических Т-лимфоцитов. Определение иммунного ответа с участием цитотоксических Т
- 8 037271 клеток у пяти из шести указанных больных показало, что у каждого из них развивался иммунный ответ с участием цитотоксических Т-лимфоцитов на пептидные эпитопы вакцины OSE-2101. Наблюдалось от 1 до 5 положительных реакций с участием цитотоксических Т-лимфоцитов на эти эпитопы (см. табл. 2). Таким образом, терапевтическая пептидная вакцина OSE-2101 способна проникать через гематоэнцефалический барьер.
Неожиданно, изучение иммунного ответа с участием хелперных Т-лимфоцитов оказалось весьма информативным. Иммунный ответ с участием хелперных Т-лимфоцитов инициировался специально сконструированным эпитопом PADRE хелперных Т-клеток. Этот эпитоп обычно включают в мультиэпитопные противораковые вакцины, потому что он, как предполагается, несколько увеличивает интенсивность иммунного ответа с участием цитотоксических Т-лимфоцитов.
В данном исследовании у HTL-положительных пациентов наблюдалась наибольшая общая выживаемость (16,6; 24,4 и 41 месяц) по сравнению с HTL-отрицательными больными (общая выживаемость 9,6 и 11 месяцев). Кроме того, у HTL-отрицательных пациентов болезнь прогрессировала быстрее, чем у HTL-положительных (см. табл. 2).
Клинические преимущества наличия иммунологической реакции с участием хелперных Тлимфоцитов в отношении течения заболевания и выраженности его симптомов подтвердилось в одной из подгрупп больных, участвовавших в этом клиническом испытании. Авторы данного изобретения сравнивали общую выживаемость 18 пациентов, у которых наблюдался иммунный ответ с участием хелперных Т-лимфоцитов, и у 15 пациентов, у которых его не было. Для группы, положительной по HTL, медиана общей выживаемости составляла 744 дня (24,3 месяца) [448-980 дней], тогда как в группе, отрицательной по HTL, эта величина оказалась 520 дней (17 месяцев) [214-943 дня]. Таким образом, разница между указанными группами составила 7,4 месяца.
Заключение
При метастазах рака в головном мозге на удивление благоприятное действие оказывает терапевтическая противораковая вакцина OSE-2101 несмотря на наличие гематоэнцефалического барьера и тяжесть заболевания на той стадии. Наблюдалось значительное увеличение общей выживаемости, в частности для больных с плохим прогнозом, ранее проходивших интенсивное лечение.
Наличие у больного иммунологических реакций с участием хелперных Т-лимфоцитов дает весомое преимущество в отношении течения заболевания, выраженности его симптомов и общей выживаемости. Эпитопы HTL можно использовать в качестве эффективного аналитического маркера ввиду влияния на общую выживаемость и предоставляют большое преимущество их без стимулируемого пептидами размножения клеток in vitro.
Таблица 1. Описание пациентов
| Пациент (номер) | 108 НМРЛ | 150 НМРЛ | 169 НМРЛ | 132 НМРЛ | 133 НМРЛ | 135 НМРЛ |
| Пол | Женек. | Мужск. | Мужск. | Мужск. | Мужск. | Мужск. |
| Расовая принадлежность | Белая раса | Белая раса | Белая раса | Белая раса | Афроамериканец | Белая раса |
| Возраст (лет) | 46 | 61 | 58 | 79 | 46 | 57 |
| Стадия метастазов в мозге | IV | IV | IV | IV | IV | IV |
| Статус по шкале ECOG | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Лечение до исследования | Лучевая терапия (30 Гр); 2 линии химиотерапии (1-я линия цисплатин +VP16); затем СТ2103 (паклитаксел в полимерном матриксе +цисплатин) | Облучение всего мозга (ЗОООсГр); 2 линии химиотерапии карбоплатин +таксол, онтак | Лучевая терапия (30 Гр); 2 линии химиотерапии карбоплатин +таксол, затем онтак | Облучение всего мозга (ЗОООсГр); 3 линии химиотерапии карбоплатин +таксол, пресса, алимта | Лучевая терапия (ЗОГр); 1-я линия химиотерапии карбоплатин +таксол | Облучение всего мозга (3000 сГр); 3 линии химиотерапии карбоплатин +таксотер триапин гемцитабин таксол +карбоплатин |
- 9 037271
Таблица 2. Выживаемость больных и иммунные ответы
| Пациент (номер) | 108 НМРЛ | 150 НМРЛ | 169 НМРЛ | 132 НМРЛ | 133 NSCL | 135 НМРЛ |
| Общая выживаемость (месяцы) | 30,16 | 41 *! | 16,5 | 9,6 | 11 | 7 *2 |
| Период без прогрессирования заболевания (месяцы) | 11,57 | 24,39 *! | 11,9 | 4,53 | 6,2 | 2 *2 |
| ответы CTL | 3 эпитопа | 2 эпитопа | 5 эпитопов | 2 эпитопа | 1 эпитоп | Нет данных |
| ответы HTL | + | + | + | - | - | Нет данных |
*1 Через 41 месяц (последнее обследование) больной был еще жив.
*2 Лечение прекращено после двух инъекций из-за прогрессирования заболевания.
Анализ данных по шести пациентам с метастазами рака в головном мозге позволяет заметить весьма интересные факты, касающиеся времени выживания, с учетом того, что у этих больных поздняя стадия ракового заболевания, что они ранее получали интенсивное лечение и что прогноз для них плохой.
Больные с метастазами рака в головном мозге (n°108, n°169, n°132, n°133 и n°135) за исключением одного (n°150) были включены в исследование через несколько недель после прогрессирования заболевания несмотря на наличие указанных метастазов и лучевую терапию.
Все пациенты с метастазами в головном мозге ранее (до исследования) получали по меньшей мере одну линию системной терапии.
Пять больных присоединились к исследованию после по меньшей мере двух линий химиотерапии (включая первую линию, в которой использовалась комбинация препаратов платины) и двое получили три линии до проведения Т-специфичной иммунотерапии.
Лечение композицией OSE 2101 проводили всем больным с метастазами в головном мозге путем подкожных инъекций, которые делали сначала один раз в три недели до шести введений (фаза индукции иммунного ответа), за исключением одного пациента (n°150 сделали только две инъекции). Двое больных были включены в фазу поддерживающей терапии, в ходе которой им вводили лекарство один раз в 2/3 месяцев (n°108-n°150 получили по 8 инъекций вместе).
После лучевой терапии всего мозга медиана выживаемости при немелкоклеточном раке легких по литературным данным составляет 3-6 месяцев и эффект этого лечения в отношении выживаемости ограниченный. После лечения с использованием OSE-2101 медиана выживаемости подгруппы больных с метастазами в головном мозге составила 13 месяцев (разброс от 7 до 41).
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение Т-специфичного пептидного иммунотерапевтического препарата для лечения метастазов рака в головном мозге у пациентов, положительных по HLA-A2 (человеческому лейкоцитарному антигену А2), причем этот Т-специфичный пептидный иммунотерапевтический препарат содержит следующие пептиды: RLLQETELV (SEQ ID No 1), YLQLVFGIEV (SEQ ID No 2), LLTFWNPPV (SEQ ID No 3), KVFGSLAFV (SEQ ID No 4), KLBPVQLWV (SEQ ID No 5, где В обозначает α-аминоизомасляную кислоту), SMPPPGTRV (SEQ ID No 6), IMIGHLVGV (SEQ ID No 7), KVAEIVHFL (SEQ ID No 8), YLSGADLNL (SEQ ID No 9), aKXVAAWTLKAAa (SEQ ID No 10, где Х и а обозначают циклогексилаланин и d-аланин соответственно).
- 2. Применение по п.1, в котором указанные метастазы в головном мозге происходят от раковой опухоли, выбираемой из группы, состоящей из рака легких, например немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) и мелкоклеточного рака легких, меланомы, мезотелиомы, рака молочных желез, первичных раковых поражений головного мозга, карциномы яичников, матки, в частности карциномы тела матки и/или карциномы шейки матки, рака головы и шеи, толстой кишки, раковых поражений желудочнокишечного тракта, рака почек, саркомы, герминогенных опухолей, лейкозов, лимфомы, рака яичек и рака мочевого пузыря.
- 3. Применение по п.2, в котором указанные метастазы в головном мозге происходят из НМРЛ.
- 4. Применение по любому из пп.1-3, в котором указанные пациенты также являются положительными по HTL (хелперным Т-лимфоцитам).
- 5. Применение по любому из пп.1-4, в котором Т-специфичный пептидный иммунотерапевтический препарат является вакциной, составленной для парентерального введения, в частности для подкожного введения.
- 6. Применение по любому из пп.1-5, в котором указанные пептиды эмульгированы в неполном адъюванте Фрейнда или в подобном ему, предпочтительно в Montanide ISA-51.
- 7. Применение по любому из пп.1-6, в котором Т-специфичный пептидный иммунотерапевтический препарат является вакциной, содержащей пептиды в дозе, варьирующей от 0,1 до 10 мг на одну инъекционную дозу.- 10 037271
- 8. Применение по п.7, в котором Т-специфичный пептидный иммунотерапевтический препарат является вакциной, содержащей пептиды в суммарной дозе, составляющей 5,0 мг на каждую инъекцию.
- 9. Применение по любому из пп.1-8, в котором указанный пациент представляет собой пациента, который уже получил несколько линий терапии до вакцинации.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2014/073975 WO2016070928A1 (en) | 2014-11-06 | 2014-11-06 | Therapeutic multi-peptides t specific immune therapy for treatment of brain metastasis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201790990A1 EA201790990A1 (ru) | 2017-09-29 |
| EA037271B1 true EA037271B1 (ru) | 2021-03-02 |
Family
ID=51871025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201790990A EA037271B1 (ru) | 2014-11-06 | 2014-11-06 | Мультипептидный т-специфичный иммунотерапевтический препарат для лечения метастазов рака в головном мозге |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10434157B2 (ru) |
| EP (1) | EP3215184B1 (ru) |
| JP (1) | JP6474893B2 (ru) |
| KR (1) | KR102043725B1 (ru) |
| CN (1) | CN107073087B (ru) |
| AR (1) | AR102555A1 (ru) |
| AU (1) | AU2014410466B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017009358A2 (ru) |
| CA (1) | CA2963184C (ru) |
| EA (1) | EA037271B1 (ru) |
| ES (1) | ES2874006T3 (ru) |
| IL (1) | IL250576B (ru) |
| MX (1) | MX2017005807A (ru) |
| NZ (1) | NZ729514A (ru) |
| TW (1) | TWI703982B (ru) |
| WO (1) | WO2016070928A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11191820B2 (en) * | 2015-06-29 | 2021-12-07 | Ose Immunotherapeutics | Method for inducing early T memory response with short peptides anti-tumor vaccine |
| CA3047492C (en) * | 2017-01-25 | 2024-01-02 | Ose Immunotherapeutics | Method for manufacturing a stable emulsion for peptide delivery |
| BR112020010656A2 (pt) * | 2017-11-27 | 2020-11-10 | Ose Immunotherapeutics | tratamento aprimorado de câncer |
| CN109988748A (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-09 | 深圳华大生命科学研究院 | 一种从til筛选肿瘤特异性t细胞的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080274129A1 (en) * | 2003-04-18 | 2008-11-06 | Fikes John D | Hla-A2 Tumor Associated Antigen Peptides and Compositions |
| CN101160403B (zh) * | 2005-02-18 | 2014-08-13 | 安吉奥开米公司 | 转运化合物穿过血脑屏障的分子 |
| DK2172211T3 (en) * | 2008-10-01 | 2015-02-16 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Composition of tumor-associated peptides and related anti-cancer vaccine for the treatment of glioblastoma (GBM) and other cancers |
| CN103145803B (zh) * | 2012-12-13 | 2014-03-12 | 东南大学 | 一种与乳腺癌脑转移细胞特异性结合的多肽 |
-
2014
- 2014-11-06 NZ NZ729514A patent/NZ729514A/en unknown
- 2014-11-06 AU AU2014410466A patent/AU2014410466B2/en active Active
- 2014-11-06 MX MX2017005807A patent/MX2017005807A/es unknown
- 2014-11-06 EA EA201790990A patent/EA037271B1/ru unknown
- 2014-11-06 WO PCT/EP2014/073975 patent/WO2016070928A1/en active Application Filing
- 2014-11-06 CA CA2963184A patent/CA2963184C/en active Active
- 2014-11-06 US US15/524,278 patent/US10434157B2/en active Active
- 2014-11-06 EP EP14796049.6A patent/EP3215184B1/en active Active
- 2014-11-06 ES ES14796049T patent/ES2874006T3/es active Active
- 2014-11-06 KR KR1020177015327A patent/KR102043725B1/ko active IP Right Grant
- 2014-11-06 BR BR112017009358A patent/BR112017009358A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-11-06 CN CN201480082351.XA patent/CN107073087B/zh active Active
- 2014-11-06 JP JP2017518779A patent/JP6474893B2/ja active Active
-
2015
- 2015-10-27 TW TW104135282A patent/TWI703982B/zh active
- 2015-11-05 AR ARP150103601A patent/AR102555A1/es unknown
-
2017
- 2017-02-13 IL IL250576A patent/IL250576B/en active IP Right Grant
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| BARVE MINAL; BENDER JAMES; SENZER NEIL; CUNNINGHAM CASEY; GRECO F ANTHONY; MCCUNE DAVID; STEIS RONALD; KHONG HUNG; RICHARDS DONALD: "Induction of immune responses and clinical efficacy in a phase II trial of IDM-2101, a 10-epitope cytotoxic T-lymphocyte vaccine, in metastatic non-small-cell lung cancer.", JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY, US, vol. 26, no. 27, 20 September 2008 (2008-09-20), US, pages 4418 - 4425, XP009106492, ISSN: 0732-183X, DOI: 10.1200/JCO.2008.16.6462 * |
| BEEBE MELANIE; QIN MINGSHENG; MOI MICHAEL; WU SHARON; HEIATI HASHEM; WALKER LES; NEWMAN MARK; FIKES JOHN; ISHIOKA GLENN Y: "Formulation and characterization of a ten-peptide single-vial vaccine, EP-2101, designed to induce cytotoxic T-lymphocyte responses for cancer immunotherapy", HUMAN VACCINES, LANDES BIOSCIENCE, UNITED STATES, vol. 4, no. 3, 1 May 2008 (2008-05-01), United States, pages 210 - 218, XP009106508, ISSN: 1554-8619 * |
| NEMUNAITIS JOHN; CUNNINGHAM CASEY; BENDER JAMES; ISHIOKA GLENN; MAPLES PHIL; PAPPEN BEENA; STEPHENSON JOE; MORSE MICHAEL; MILLS BO: "Phase II trial of a 10-epitope CTL vaccine, IDM-2101, in metastatic NSCLC patients: Induction of immune responses and clinical efficacy", JOURNAL OF IMMUNOTHERAPY, LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, US, vol. 30, no. 8, 1 November 2007 (2007-11-01), US, pages 891 - 892, XP009106491, ISSN: 1524-9557 * |
| PILLA L; RIVOLTINI L; PATUZZO R; MARRARI A; VALDAGNI R; PARMIANI G: "Multipeptide vaccination in cancer patients", EXPERT OPINION ON BIOLOGICAL THERAPY, INFORMA HEALTHCARE, vol. 9, no. 8, 1 August 2009 (2009-08-01), pages 1043 - 1055, XP008176908, ISSN: 1471-2598, DOI: 10.1517/14712590903085109 * |
| SIMMONS O; MAGEE M; NEMUNAITIS J: "Current vaccine updates for lung cancer", EXPERT REVIEW OF VACCINES, FUTURE DRUGS, LONDON, GB, vol. 9, no. 3, 1 January 2010 (2010-01-01), GB, pages 323 - 335, XP008176910, ISSN: 1476-0584, DOI: 10.1586/erv.10.12 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201625287A (zh) | 2016-07-16 |
| KR102043725B1 (ko) | 2019-11-13 |
| CN107073087A (zh) | 2017-08-18 |
| WO2016070928A1 (en) | 2016-05-12 |
| CA2963184C (en) | 2020-11-24 |
| JP2017533898A (ja) | 2017-11-16 |
| EA201790990A1 (ru) | 2017-09-29 |
| CN107073087B (zh) | 2020-09-08 |
| EP3215184B1 (en) | 2021-03-03 |
| KR20170098811A (ko) | 2017-08-30 |
| NZ729514A (en) | 2019-12-20 |
| BR112017009358A2 (pt) | 2017-12-19 |
| AR102555A1 (es) | 2017-03-08 |
| US10434157B2 (en) | 2019-10-08 |
| CA2963184A1 (en) | 2016-05-12 |
| EP3215184A1 (en) | 2017-09-13 |
| AU2014410466B2 (en) | 2019-09-12 |
| IL250576A0 (en) | 2017-03-30 |
| AU2014410466A1 (en) | 2017-03-30 |
| IL250576B (en) | 2019-09-26 |
| JP6474893B2 (ja) | 2019-02-27 |
| TWI703982B (zh) | 2020-09-11 |
| US20170319672A1 (en) | 2017-11-09 |
| ES2874006T3 (es) | 2021-11-04 |
| MX2017005807A (es) | 2017-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11248208B2 (en) | Multiple antigen specific cell therapy methods | |
| JP2018538265A (ja) | 癌を治療するための方法及び組成物 | |
| US11471519B2 (en) | Methods of cancer treatment using tumor antigen-specific T cells | |
| TWI703982B (zh) | 用於治療腦部轉移之治療性複數肽ｔ特異性免疫療法 | |
| US20220313804A1 (en) | Hla tumor antigen peptides of class i and ii for treating mammary/breast carcinomas | |
| US11191820B2 (en) | Method for inducing early T memory response with short peptides anti-tumor vaccine | |
| EA041118B1 (ru) | Способ индукции раннего ответа т-клеток памяти противоопухолевой вакциной из коротких пептидов |