KR20170098811A - 뇌 전이 치료를 위한 치료용 다중 펩타이드 t 특이적 면역 요법 - Google Patents
뇌 전이 치료를 위한 치료용 다중 펩타이드 t 특이적 면역 요법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20170098811A KR20170098811A KR1020177015327A KR20177015327A KR20170098811A KR 20170098811 A KR20170098811 A KR 20170098811A KR 1020177015327 A KR1020177015327 A KR 1020177015327A KR 20177015327 A KR20177015327 A KR 20177015327A KR 20170098811 A KR20170098811 A KR 20170098811A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- peptide
- cancer
- seq
- brain
- patients
- Prior art date
Links
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title claims abstract description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 title claims abstract description 43
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title claims description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 75
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 45
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 34
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 32
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 31
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 29
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 16
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 15
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 claims description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 15
- 108010071384 Peptide T Proteins 0.000 claims description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 11
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 11
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 11
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- -1 cyclohexyl alanine Chemical compound 0.000 claims description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 17
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 abstract description 3
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 abstract 1
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 abstract 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 30
- 230000004044 response Effects 0.000 description 27
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 25
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 15
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 5
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 5
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 5
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 2
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 229940022511 therapeutic cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- KQFRUSHJPKXBMB-BHDSKKPTSA-N Ala-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 KQFRUSHJPKXBMB-BHDSKKPTSA-N 0.000 description 1
- IHMCQESUJVZTKW-UBHSHLNASA-N Ala-Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=CC=C1 IHMCQESUJVZTKW-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- SNKUSVNHTCUELQ-UOGODTEOSA-N CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SNKUSVNHTCUELQ-UOGODTEOSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 1
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- QCMVGXDELYMZET-GLLZPBPUSA-N Glu-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QCMVGXDELYMZET-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- FSPVILZGHUJOHS-QWRGUYRKSA-N Gly-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CNC=N1 FSPVILZGHUJOHS-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 101000691214 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 50S ribosomal protein L44e Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- SVVULKPWDBIPCO-BZSNNMDCSA-N His-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SVVULKPWDBIPCO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- WUKLZPHVWAMZQV-UKJIMTQDSA-N Ile-Glu-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N WUKLZPHVWAMZQV-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- MSASLZGZQAXVFP-PEDHHIEDSA-N Ile-Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N MSASLZGZQAXVFP-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N Leu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- HQBOMRTVKVKFMN-WDSOQIARSA-N Leu-Trp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HQBOMRTVKVKFMN-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 102000007557 Melanoma-Specific Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010071463 Melanoma-Specific Antigens Proteins 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- GHPWGQAWDMZWAZ-FGRJEPIESA-N OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CCC1 Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CCC1 GHPWGQAWDMZWAZ-FGRJEPIESA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NJONQBYLTANINY-IHPCNDPISA-N Phe-Trp-Asn Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJONQBYLTANINY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JXVXYRZQIUPYSA-NHCYSSNCSA-N Pro-Val-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JXVXYRZQIUPYSA-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XXROXFHCMVXETG-UWVGGRQHSA-N Val-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXROXFHCMVXETG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N Val-Phe-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)O)N CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N [(e)-(3-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000026 common toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001490 effect on brain Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 108010076756 leucyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000030266 primary brain neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002719 stereotactic radiosurgery Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 229960005526 triapine Drugs 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55516—Proteins; Peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 HLA-A2 양성 환자의 뇌 전이 치료에 사용하기 위한 펩타이드 백신 조성물 OSE-2101에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의학 분야, 특히 종양학 분야에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 뇌 전이의 치료에 관한 것이다.
전신암의 많은 바람직하지 않은 영향 중 하나는 뇌로 전이 확장되는 것으로, 이는 차후 뇌에 의해 제어되는 여러가지 중요한 기능에 해로운 영향을 미친다. 뇌 전이 (Brain Metastasis, BM)는 주요한 건강 관리 문제를 대표한다. 뇌 전이의 일반적인 원인은 폐, 유방, 신장 및 결장 직장암, 및 악성 흑색종이며, 상기 암들을 앓고 있는 환자들 중 일부는 그들의 병의 진행 과정에서 뇌 전이가 일어날 수 있는 것으로 추정되어왔다 (Langley RR, Fidler IJ. International Journal of Cancer. 2011; 128 (11) : 2527-2535). 난소 암종(ovarian carcinoma) 유래의 뇌 전이 발생률(7/335, 2.1%)은 자궁체부암종(uterine corpus carcinoma) (4/556, 0.7%), 자궁경부암 (uterine cervix carcinoma) (7/1716, 0.4 %) 및 기타 여성 생식기 악성 종양들(other female genital tract malignancies) 유래의 뇌전이 발생률을 모두 합친 것(0/122, 0%)보다 높았다(Ogawa K, et al. Neurologia Medico-Chirurgica. 2008; 48 (2) : 57-62). 뇌 전이 진단 후 생존 시간의 중앙값은 1개월에서 28개월이었으며 중앙값의 중간값은 6.4 개월이었다. 따라서, 전반적으로, 난소 암종 유래의 뇌 전이가 진단된 환자들의 생존률은 낮다(Ettie Piura and Benjamin Piura : Oncol. 2011; 2011 : 527453).
뇌가 관련된 전이성 종양은 빈도에 있어서 원발성 뇌종양(primary brain neoplasm)을 능가하며 수많은 암들의 전반적인 치료에 있어서 중요한 합병증이다. 많은 원발성 악성 종양들 중 폐, 유방, 흑색종, 신장 및 결장암이 뇌 전이의 주요 원인이다 (반면 전립선, 간, 방광, 췌장 및 자궁과 같은 다른 암들은 뇌에서 종자(seed)가 되는 성향이 낮다). 뇌 전이는 심각한 사망률뿐만 아니라 나쁜 예후와 관련이 있으며, 대부분의 경우 치료는 임시방편에 불과하다. 뇌 전이의 위치, 유래 및 임상 증상과 관계없이, 현재의 치료방법은 코르티코스테로이드(corticosteroids)를 사용한 대증요법, 전뇌 방사선 치료 (Whole brain radiotherapy, WBRT), 정위적 방사선 수술(stereotactic radiosurgery) 및/또는 3개월 내지 6개월의 중앙생존기간을 이끌어내는 수술로 이루어지는 복합적인 접근법들로 여전히 제한되어있다. 현재까지, 뇌 전이를 확실하게 방지하기 위한 효과적인 조치는 없다. 따라서, 관련 증상에 대한 집중적 감시와 뇌 전이의 조기 확인은 중재를 가능하게 하고 신경계의 회복 불가능한 손상을 최소화하는 데 있어서 대단히 중요하다. 임상적 또는 생물학 기반의 표적 치료법 부재의 주된 이유는 뇌 전이를 연구하기 위한 개념적 틀이 거의 없고 심지어 생체 외(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 모델 시스템은 더욱 적기 때문이다.
뇌는 폐 선암종 전이의 가장 흔한 부위 중 하나이다 (Sperduto PW, et al. J Clin Oncol 2012; 30 : 419-25). 이 환자들은 중앙생존기간이 낮고 더욱 효과적인 치료법이 시급히 필요하다. 전통적인 화학 요법은 전이성 뇌종양에 덜 효과적이기 때문에, 방사선 요법이 수술 불가능한 중추 신경계 (CNS) 질환의 주요 치료 또는 완화 옵션으로 여전히 남아 있다. 스테로이드가 보충된 방사선 요법은 두개강내 병변(intracranial lesions)에 대해 50-75%의 반응률을 나타냈으며 신경학적 증상의 급격한 감쇠와 성능 상태의 개선을 가져왔다. 그러나, 뇌 전이는 여전히 6개월 미만의 중앙생존기간이라는 나쁜 예후를 예고한다. 화학 요법 후에 재발하는 진행성 비소 세포 폐암(non-small-cell lung carcinoma, NSCLC) 환자는 일반적으로 나쁜 예후를 보이며, 뇌 전이가 있는 환자의 경우 특히 그러하다.
뇌 전이는 전이성 비소 세포 폐암 환자에서 공통적인 문제이다. 비소 세포 폐암 환자의 약 7~10%는 초기 진단 시 뇌 전이를 보이며, 상당수의 환자들은 질병 중 어느 시점에서 뇌 전이가 발병한다.
뇌에 정착한(seeded) 암 세포를 대상으로 하는 의학적 치료는 효과가 없다. 화학 요법의 실패는 항상 정상적인 뇌 혈관 장벽 (Brain Blood Barrier) 및 암세포에 의한 약물 내성 획득에 기인한다.
비소 세포 폐암의 뇌 전이에 대한 표준 치료법은 전뇌 방사선 요법 (Whole brain radiation therapy, WBRT)이다. 이 치료법(30 Gy의 치료 계획)을 사용하면 병변의 수, 방사선 민감도, 및 전신 질환의 상태에 따라 중간생존기간이 3-6 개월이다 (Tse V, Brain Metastasis Treatment & Management- Medscape 업데이트 날짜 : 2014 년 4 월 16 일).
수술이나 정위적 방사선요법을 통한 보다 공격적인 치료는 환자의 부분 집단에서만 가능하다 (이러한 방식은 종양의 위치와 특성에 따라 많은 한계점을 가진다). 이 상황에서 전신 치료의 역할은 여전히 논란의 여지가 있다. 뇌 전이 질환의 존재는 대부분 배제 기준(exclusion criteria) 내에서 고려되었기 때문에 많은 수의 환자들의 데이터(예를 들어 게피티닙(gefitinib) 으로 치료된, 아래 참조)는 부족하며, 일반적으로, 뇌 전이에 대한 데이터는 별도로 분석되지 않는다.
뇌에 정착한 암세포들을 대상으로 한 고전적인 치료법은 거의 효과가 없다. 화학 요법의 실패는 항상 정상적인 뇌 혈관 장벽 (Brain Blood Barrier) 및 암세포에 의한 약물 내성 획득에 기인한다. 뇌에 전이되는 대부분의 종양들은 화학적으로 민감하지 않다. 폐암, 유방암 및 흑색종 유래의 뇌 전이를 치료하기 위해 시스플라틴(cisplatin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 마이토마이신(mitomycin), 이리노테칸(irinotecan), 비노렐빈(vinorelbine), 에토포시드(etoposide), 이포스파마이드(ifosfamide), 테모졸로미드(temozolomide), 플루오로우라실(fluorouracil, 5FU) 및 프리드니손(prednisone)을 포함한 다양한 화학 치료제가 사용되었다. 대부분의 경우, 이들 약제 중 2~3개가 WBRT와 함께 병용하여 사용되었다. 불행하게도 이 접근법의 결과는 유망하지 않다.
소분자 티로신 키나아제 억제제 (TKI)의 출현은 뇌 전이 치료를 변화시키는데 도움을 주었다. 게피티닙(Gefitinib)및 얼로티닙(erlotinib), 표피 성장 인자 수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) TKI는 뇌에 전이되는 비소 세포 폐암의 치료에서 유망한 결과를 보여주었다. 그러나, 상기 치료법은 EGFR 돌연변이를 지닌 환자에서 주로 효과적이다 (Ceresoli GL et al. (2004) Ann Oncol. 15 (7) : 1042-7).
단일 클론 항체 예컨대 트라스투주맙(Trastuzumab)은 전이성 유방암 치료에 사용되어왔다. 그러나, 후자의 경우 BBB를 투과함에 있어 효과적이지 않고 중추 신경계의 재발을 초래한다.
따라서, 뇌 전이를 치료하고 통상 3-6개월보다 긴 생존율을 제공하기 위한 치료법에 대한 강한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명의 목적은 뇌 전이의 새로운 치료법에 관한 것이다. 이 치료법은 뇌 전이에 대한 펩타이드 T 특이적 암 면역 요법으로서 10개 펩타이드의 조합(본원에서 OSE-2101이라 칭함)의 사용을 필요로 한다. 본 발명자들은 놀랍게도, BBB 및 그러한 질병에 대한 나쁜 예후가 있음에도 불구하고, OSE-2101를 통한 뇌 전이 환자의 치료는 질병이 진행되지 않는 훨씬 더 긴 기간뿐만 아니라 예상보다 훨씬 더 긴 전체 생존률과 관련된다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 특히 HLA-A2 양성 환자에서, 뇌 전이 치료에 사용하기 위한 OSE-2101 조성물, 다중 에피토프 T 특이적 암 면역 요법에 관한 것이다. 또한, 특히 HLA-A2 양성 환자에서 뇌 전이의 치료를 위한 다중 에피토프 T 특이적 암 면역 요법의 제조를 위한 OSE-2101 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치료적 유효량의 OSE-2101 조성물, 다중 에피토프 T 특이적 암 면역 요법을 투여하는 단계를 포함하는, HLA-A2 양성 환자에서 뇌 전이를 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 OSE-2101 조성물은 하기 최적화된 에피토프들 또는 소형 펩타이드 RLLQETELV (서열번호 1), YLQLVFGIEV (서열번호 2), LLTFWNPPV (서열번호 3), KVFGSLAFV (서열번호 4), KLBPVQLWV (서열번호 5, B는 α-아미노이소부티르산을 나타낸다), SMPPPGTRV (서열번호 6), IMIGHLVGV (서열번호 7), KVAEIVHFL (서열번호 8), YLSGADLNL (서열번호 9), aKXVAAWTLKAAa (서열번호 10, X 및 a는 각각 사이클로헥실알라닌 및 d-알라닌을 나타낸다)를 포함한다.
바람직하게는, 상기 뇌 전이는 폐암 (즉, NSCLC 비소 세포 폐암 및 소 세포 폐암), 중피종(mesothelioma), 유방암, 흑색종, 난소, 두경부, 결장, 위장, 림프종, 백혈병, 자궁암, 특히 자궁 체부 및/또는 자궁 경부암, 고환암 또는 신장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터 유래한 것이다. 보다 바람직하게는, 상기 뇌 전이는 비소 세포 폐암으로부터 유래한다.
바람직한 구현예에서, 상기 환자는 헬퍼 T 세포(Helper T Cell, HTL) 양성이다.
특히, 상기 환자는 상기 치료 전에, 즉 OSE-2101 조성물에 의한 치료 전에, 이미 수 차례 치료를 받았을 수 있다.
바람직하게는, 상기 치료는 비경구적으로, 바람직하게는 피하로 투여된다.
특정 구현예에서, 상기 소형 펩타이드는 프로인트 불완전 어쥬번트(incomplete Freund's adjuvant) 또는 이의 유사물, 바람직하게는 Montanide ISA-51에서 유화된다. 바람직하게는, 상기 펩타이드의 투여량은 주사 투여량 당 0.1 내지 10 mg 의 펩타이드이다. 보다 바람직하게는, 각각의 주사에 대한 총 펩타이드 투여량은 5.0mg이다.
특정 구현예에서, 상기 펩타이드 조합은 2주 내지 8주마다 적어도 4회 내지 6회 주사로 투여된다. 보다 구체적으로는, 상기 펩타이드는 최초 15주 동안 3주마다 투여되고, 이후 1년 동안 2개월마다 투여되고, 이후 2년 동안 분기별로 투여된다.
본 발명은 OSE-2101 다중 에피토프 T 특이적 암 면역 요법에 기초한 새로운 뇌 전이 요법에 관한 것이다. 놀랍게도, 본 발명자들은 펩타이드 다중 에피토프 조합이 뇌 전이 치료에 있어서 예상치 못한 생존 결과를 내었음을 입증하였다. 이때까지는, BBB 및 뇌 전이 질환의 심각성으로 인해, 뇌에서의 면역 반응 생성은 효과적이지 않거나, 또는, 적어도 특별한 발견이 있었던 것이 아니라면, 암 생물학의 중요한 측면을 타겟으로 하는 다른 방식들과 결합 되지 않은 면역 요법은 효과적이지 않을 것이라고 생각되었다 (Lishenge Ge et al, Clinical and developmental Immunology, 2010 : 296453). 그와는 반대로, 본 발명자들은 다중 에피토프 T 특이적 암 면역 요법이 뇌 전이에 효과적일 뿐만 아니라, 펩타이드 T 특이적 암 면역 요법으로서의 OSE-2101은, 그 자체로, 공지된 치료법보다 더 큰 결과를 낸다는 것을 발견하였다. OSE-2101 다중 에피토프 T 특이적 암 면역 요법은 이외에 CTL 활성 및, 놀랍게도, HTL 반응에도 기초한 흥미로운 면역 메커니즘과 관련이 있다.
정의(Definitions)
"에피토프(epitope)"는 면역 글로불린, T 세포 수용체 또는 HLA 분자에 의해 인식되는 부위를 함께 형성하는 1차, 2차 및 3차 펩타이드 구조 및 전하와 같은 분자의 집합적 특징이다. 또는, 에피토프는 특정 면역 글로불린에 의한 인식에 관여되는 아미노산 잔기들의 세트로서 정의될 수 있고, 또는 T 세포와 관련하여, T 세포 수용체 단백질 및/또는 주조직적합성 복합체(MHC) 수용체에 의한 인식에 필요한 상기 잔기들로 정의될 수 있다. 에피토프는 자연적으로 존재하며, 분리, 정제될 수 있고, 인간에 의해 달리 제조되거나 유래될 수 있다. 예를 들어, 에피토프는 천연 공급원으로부터의 분리에 의해 제조될 수 있고, 또는 당업계의 표준 프로토콜에 따라 합성될 수 있다. 본 명세서 내에서, 몇몇의 경우 에피토프는 펩타이드 또는 펩타이드 에피토프라고 언급될 수 있다.
"인간 백혈구 항원(Human Leukocyte Antigen)" 또는 "HLA"는 인간 클래스 I 또는 클래스 II 주조직적합성 복합체(MHC) 단백질이다 (예를 들어, Stites, et al., IMMUNOLOGY, 8th ED., Lange Publishing, Los Altos, CA(1994) 참조). HLA 분자들은 공유된 펩타이드-결합 특이도에 기초하여 분류된다. 예를 들어, HLA-A2는 특정한 아미노산 모티프를 갖는 펩타이드와 유사한 결합 친화력을 공유하는 HLA 분자의 특정 유형이다. 환자들의 HLA-A2 상태를 결정하는 방법은 잘 알려져 있고 당업자에 의해 얻기가 쉽다 (즉, 혈청학적 샘플).
"펩타이드 에피토프"는 펩타이드가 HLA 분자에 결합하여 CTL 및/또는 HTL 반응을 유도하도록 대립유전자-특이적(allele-specific) 모티프 또는 슈퍼 모티프를 포함하는 펩타이드이다. 따라서, 본 발명의 펩타이드 에피토프는 적절한 HLA-A2 분자에 결합하여 그 후 펩타이드에 대한 세포 독성 T 림프구 (CTL) 반응 또는 헬퍼 T 림프구 (HTL) 반응을 유도할 수 있다.
"PanDR 펩타이드" 또는 "PADRE®" 펩타이드는 하나 이상의 HLA 클래스 Ⅱ 분자에 결합하는 분자 군의 일원이다. PADRE® 군의 분자들을 정의하는 패턴은 HLA Class Ⅱ 슈퍼 모티프라고 할 수 있다. PADRE® 분자는 HLA 클래스 Ⅱ 분자에 결합하여 생체 외(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 인간 HTL 반응을 자극한다. PADRE 펩타이드는 EP735893에 기재되어있다.
"CTL 및/또는 HTL 반응"은 병원성 항원(예를 들어, 감염성 병원체 유래 항원 또는 종양 항원)으로부터 유래한 항원에 대한 보호 또는 치료 면역 반응이며, 어떤 면에서는 질병의 증상, 부작용 또는 진행을 예방하거나 또는 적어도 부분적으로 멎게 한다. 상기 면역 반응은 헬퍼 T 세포의 자극에 의해 촉진된 항체 반응을 포함할 수 있다.
암의 병기는 원래의(원발) 종양 크기 및/또는 범위(침범) 및 암이 신체에 전이되었는지 아닌지의 여부(전이)에 따라 그 사람의 암의 중증도를 나타낸다. NSCLC 단계는 0에서 Ⅳ까지 번호가 매겨진다. 단계 Ⅲb 및 단계 Ⅳ는 가장 많이 진행된 단계이다.
"ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status”는 의사와 연구자가 환자의 질병이 어떻게 진행되고 있는지 평가하고 그 질병이 환자의 일상생활 능력에 어떤 영향을 미치는지 평가하기 위해 사용된다. ECOG Performance Status는 0에서 5까지 번호가 매겨진다. Performance Status(PS) 0 상태는 완전히 활동적이며 제한 없이 모든 질병-전 활동을 수행할 수 있는 환자들에 해당한다. PS 1 상태는 육체적으로 힘든 활동은 제한되나 보행 및 가벼운 일 또는 앉아서 하는 일, 예를 들어, 가벼운 집안일, 사무가 가능한 환자들에 해당한다.
용어 "전체 생존기간"(Overall survival, OS) 은 치료 시작 후부터 환자가 계속 생존해 있는 기간을 말한다. 임상 시험에서, 전체 생존기간을 측정하는 것은 새로운 치료법이 얼마나 효과가 있는지 알아보는 한 가지 방법이다.
다중
에피토프
T 특이적 암 면역 요법(Multi-
epitopes
T specific cancer immunotherapy)
다중 에피토프 T 특이적 암 면역 요법은 면역계가 장기간의 종양 특이적 효과를 가질 수 있는 면역 기억을 형성하는 것을 도울 수 있다. 펩타이드 에피토프는 많은 임상 연구에서 암 환자의 세포 독성 T-림프구 (CTL) 반응의 유도에 사용되어 왔으며 전반적으로 고무적인 결과를 얻었다. 그러나 뇌 전이에서 생존률에 특이적인 결과는 보고된 바가 없다. 사실, 주로 BBB에 의하여 뇌가 체순환(systemic circulation)으로부터 상대적으로 고립됨에 따라, 뇌에서의 생산적인 면역 반응의 개시가 다른 유형의 암들보다 훨씬 제한적으로 보인다. 국소 소교 세포가 종양 관련 항원들(tumor-associated antigens)을 처리하고 T 림프구에 제시할 수 있다고 하더라도, 정상적으로 뇌에 전달될 수 있는 T 세포는 얼마 되지 않는다.
효과적인 펩타이드 T 특이적 암 면역 요법은 광범위한 CTL 특이성의 유도를 필요로한다. 이는 적어도 5종의 종양 항원들을 표적으로 하고 에피토프들의 조합에 기초를 둔 다중 에피토프 조합으로서, 다수의 종양 관련 항원 (Tumor Associated Antigens, TAAs)을 표적으로 하는 최적화된 에피토프들에 의해 가장 잘 달성될 수 있다. 여기에 사용된 원래의 조합(OSE-2101)은 야생형 에피토프와 변형된 에피토프 (불규칙적 에피토프 및 고정 앵커 에피토프)에 의해 만들어졌다. 불규칙적 에피토프 및 고정 앵커 에피토프에 대한 보다 상세한 내용은 예컨대 특허 EP1620456에서 찾을 수 있다.
OSE-2101은 10개의 합성 펩타이드로 구성된 다중-에피토프 T 특이적 암 면역 요법이다. 이중 9개의 펩타이드는 TAAs에 대한 CTL 반응을 유도하도록 설계되었다. 보다 구체적으로, T 특이적 면역 요법은 암 배아 항원(carcinoembryonic antigen, CEA), p53, 인간 표피 수용체-2/신경계 (HER-2/neu) 및 흑색종 항원 2 및 3 (MAGE-2/3)에 대한 CTL 유도를 위해 환자에게 투여하도록 고안되었다. 이 TAAs는 대장암, 난소암, 유방암 및 비소 세포 폐암(NSCLC)과 같은 다양한 진행암들(advanced cancers)에서 종종 과다 발현되기 때문에 역학에 근거하여 선택되었다. 각각의 CTL 에피토프는 주요 조직 적합성 복합 클래스 I 분자의 HLA-A2 수퍼 패밀리에 의해 제한되며, 이에 따라 일반 집단의 약 45%의 범위를 제공한다. 10번째 합성 펩타이드는 pan-DR 에피토프 (PADRE)이며, 합리적으로 설계된 헬퍼 T-림프구 (HTL) 에피토프는 CTL 반응의 크기를 증가시키는 데에만 사용된다.
OSE-2101 조성물은 하기 펩타이드를 포함하거나 이로부터 이루어진다 :
RLLQETELV 서열번호 1
YLQLVFGIEV 서열번호 2
LLTFWNPPV 서열번호 3
KVFGSLAFV 서열번호 4
KLBPVQLWV 서열번호 5, B는 α- 아미노이소부티르산을 나타낸다.
SMPPPGTRV 서열번호6
IMIGHLVGV 서열번호 7
KVAEIVHFL 서열번호 8
YLSGADLNL 서열번호 9
aKXVAAWTLKAAa 서열번호 10, X 및 a는 각각 사이클로헥실알라닌 및 d- 알라닌을 나타낸다.
펩타이드는 적당한 수지(resin)로 시작하는 고체상 펩타이드 합성을 위한 표준 Boc 또는 Fmoc 화학을 사용하여 합성될 수 있으며, 표준 방법으로 정제될 수 있다. 그렇지 않으면, 상기 펩타이드는 예컨대 시험관 번역 시스템(in vitro translation system)과 같은 재조합 세포를 이용한 유전자 조작 또는 RNA에 의해 생산될 수 있다.
OSE-2101 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게, 약학적으로 허용되는 담체는 수성 담체, 특히 완충제이다. 특히, 하나 또는 몇 개의 보조제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 보조제는 프로인트 불완전 어쥬번트(incomplete Freund's adjuvant), 미네랄 오일 어쥬번트, 수산화 알루미늄 또는 황산알루미늄(alum), GM-CSF 일 수 있다. 다른 적합한 보조제는 당업계에 잘 알려져 있다.
일 구현예에서, OSE-2101 T 특이적 암 면역 요법은 수지상 세포와 같은 펩타이드로 감작된 항원 제시 세포를 포함할 수 있다.
바람직하게는, OSE-2101 조성물에서, 펩타이드는 프로인트 불완전 어쥬번트 또는 유사물에서 유화된다. 바람직한 구현예에서, 보조제는 프랑스 파리에 소재한 세픽 (Seppic) SA에 의해 제조 및 공급된 프로인트 불완전 어쥬번트와 유사한 미네랄 오일 어쥬번트이다. 가장 바람직한 구현예에서, 보조제는 Montanide® ISA 51이다.
조성물의 각각의 펩타이드는 0.1 mg/ml 내지 1 mg/ml, 바람직하게는 0.5 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 모든 펩타이드가 조성물 중에 동일한 농도로 존재한다.
바람직하게는, OSE-2101 조성물은 Montanide® ISA 51 보조제에서 1 : 1 (w : w)의 비율로 제형화된 각각 0.5 mg/ml 농도의 10개 펩타이드의 무균, 무방부제 유제이며, 고무 마개가 달린 유리병에 넣고 2℃ 내지 8℃ 에서 냉장 보관한다.
OSE-2101은 무균 상태에서 제조된다. 펩타이드들을 세 가지 다른 용매에 용해시키고, 멸균 여과하고, 풀링한 다음 통제 상태 하에서 균질화를 통해 보조제로 유화시킨다. 제품 출시 시험에는 외관, 내독소(endotoxin), 무균성, 점도, 입자 크기, 각 펩타이드의 펩타이드 농도, 부피, pH 및 역가가 포함되었다. OSE-2101 조성물의 제조는 WO2004/094454의 도 3a 및 105-106 페이지에 상세히 기재되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참고로서 인용된다.
선택적으로, 본 발명의 펩타이드 조성물은 OSE-2101의 10개 펩타이드 외에, 추가적인 펩타이드들, 특히 세포 독성 T-림프구(CTL) 반응을 유도하고 TAA를 표적화하는데 사용되는 펩타이드 에피토프를 추가로 포함할 수 있다.
뇌 전이(Brain Metastases)
뇌 전이(Brain metastases)는 흔한 유형의 두개강내 종양(intra-cranial neoplasm)이다. 많은 주요 원발 악성종양 중 폐암, 유방암, 흑색종, 신장암 및 결장암이 뇌 전이의 주요 원인이다. 전이성 뇌종양의 절반 정도는 폐암으로부터 유래된다. 뇌 전이는 또한 난소, 두경부, 중피종, 위장, 육종, 생식 세포 종양, 신장암, 자궁암, 특히 자궁 체부암 및/또는 자궁 경부암, 백혈병, 림프종, 유방암 및 방광암 이후 발생할 수 있다. 원발성 뇌종양은 뇌의 다른 부분으로 전이될 수 있다(전이 또는 척추로).
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, OSE-2101 조성물로 처리되는 피험자들은 뇌 전이가 생긴 환자들이며 HLA-A2 양성이다. 바람직한 구현예에서, 환자의 뇌 전이는 다음의 암들로부터 기인한다: 폐, 유방, 흑색종, 신장, 결장, 난소, 자궁, 특히 자궁 체부 및/또는 자궁 경부암, 두경부, 방광, 중피종, 위장, 육종, 생식 세포 종양, 백혈병, 림프종 및 뇌암. 바람직하게는, 상기 환자는 폐암, 특히 비소 세포 폐암 환자이다. 선택적으로, 상기 환자는 백신 접종 전에 수 차례 치료를 받았을 수 있다. 특정 구현예에서, 환자는 HTL 양성 반응을 보인다.
인간 백혈구 항원 class I 항원(HLA-A2) 처리 기구(HLA-A2 processing machinery, APM) 성분 발현의 결함은 종양의 임상 경과 및 T 세포 기반 면역 요법에 대한 반응에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 독립된 원발 암 50 예 및 뇌 전이 33 예의 비교를 통해 뇌 병변에서 β2-마이크로글로불린, 항원 처리 및 면역 반응과 관련된 전달체의 발현이 낮아짐을 확인하였다 [Liu Y, et al, Cancer Immunol Immunother. 2012 Jun; 61 (6): 789-801]. β2 마이크로글로불린은 HLA-A2와 같은 MHC 클래스 I 분자의 중요한 성분이며 MHC 클래스 I의 세포 표면 발현 및 펩타이드 결합 고랑(peptide binding groove)의 안정성에 있어서 필수적이다.
그러므로, HLA A2 기구의 결함이 잘 설명되어있는 경우에 본 발명자들이 관찰한 바와 같이 진행된 뇌 전이 환자의 경우에서 T 세포 반응 및 임상 반응을 얻는다는 것은 놀라운 일이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 OSE-2101 T 특이적 면역 요법의 투여를 포함하는, HLA-A2 양성 환자에서 뇌 전이를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 환자의 HLA 상태를 결정하는 예비 단계, HLA-A2 양성 환자를 선택 및 치료적 유효량의 OSE-2101 치료용 펩타이드를 HLA-A2 양성 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
용법 및 처방(Dosage and regimen)
본 발명에 있어서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 치유적, 증상적 및 예방적 치료를 의미한다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 제제는 기존에 암 또는 종양을 가진 사람들에게 사용될 수 있고, 바람직하게는 암 진행의 후기 단계에서 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 제제는 암을 가진 환자를 반드시 치유하지는 않으나, 상기 병의 진행을 지연시키거나 또는 느리게 하거나 또는 더욱 진행되는 것을 방지하여, 환자의 상태를 개선 시킬 수 있다. 특히, 본 발명의 약제학적 조성물 및 제제는 종양의 발생을 감소시키고/감소시키거나 전이의 발생 또는 발달 및 암의 재발을 방지한다. 암 치료에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다.
"유효량"은 뇌 전이의 해로운 영향을 예방, 제거 또는 감소시키는 본 발명의 약제학적 조성물의 양을 의미한다. 투여량은 환자, 병리학, 투여 방식 등에 따라 당업자에 의해 적용될 수 있는 것으로 이해된다. 투여량 및 처방은 치료될 질병의 단계 및 중증도, 환자의 체중 및 일반적인 건강 상태 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 특히, "치료적 유효량의 OSE-2101 펩타이드 또는 조성물"은 뇌 전이가 일어난 환자의 전체 생존기간을 증가시키기에 충분한 양을 의미한다.
이전의 암 시험은 프로인트 불완전 어쥬번트에 유화된, 1회 주사 투여량 당 0.1 내지 10mg의 펩타이드를, 펩타이드 투여량을 점차 늘려가며 테스트했다. 시험된 모든 투여량에서, 상기 펩타이드 / 프로인트 불완전 어쥬번트 치료는 안전하고 내약성이 우수한 것으로 간주 되었으며, 투여량 관련 심각한 전신 독성(systemic toxicity)은 보고되지 않았다.
OSE-2101은 임의의 적절한 경로, 특히 피하, 피내 또는 근육 내 경로와 같은 비경구 경로 또는 에어로졸, 점막경유, 흉강내 또는 경막내 경로에 의해 투여될 수 있다. 가장 바람직한 구현예에서, 펩타이드 조성물은 피하로 투여된다. 바람직하게는, 0SE-2101은 피하 주사용으로 설계될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 각 주사 또는 투여에 대한 총 펩타이드 투여량은 5.0 mg (각 펩타이드 0.5 mg을 포함하는 약물 1mL)일 수 있다.
바람직하게는, 펩타이드 조성물을 초기 투여량으로 투여한 후, 설정된 간격으로 투여량을 증가시킨다. 예를 들어, 상기 펩타이드 조합은 2주 내지 8주마다 적어도 적어도 4회 내지 6회 주사로 투여될 수 있고, 보다 바람직하게는 3주 내지 4주마다 적어도 4회 내지 6회 주사로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 상기 펩타이드 조합을 3주마다 적어도 6회 주사로 투여한다. 또 다른 구현예에서, 상기 T 특이적 면역 요법은 최초 15주 동안 3주마다 투여되고, 이후 1년차는 2개월마다, 이후 2년차는 분기별로, 총 13회 투여된다.
선택적으로, 상기 OSE-2101 T 특이적 면역 요법으로 치료하는 것은 다른 암 치료와 병행될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이는 뇌 전이가 있는 환자를 치료하기 위해 일반적으로 사용되는 암 치료와 병용하여 사용된다. 예를 들어, 상기 화학 요법은 시스플라틴(cisplatin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 마이토마이신(mitomycin), 이리노테칸(irinotecan), 비노렐빈(vinorelbine), 에토포시드(etoposide), 이포스파마이드(ifosfamide), 테모졸로미드(temozolomide), 플루오로우라실(fluorouracil, 5FU), 프리드니손(prednisone), 게피티닙(gefitinib), 얼로티닙(erlotinib) 및 크리조티닙(crizotinib)과 같은 티로신 키나아제 억제제 및 이들의 임의 조합 중에서 선택된 것일 수 있다.
HTL 상태(HTL status)
본 발명은 또한 HTL 상태, 즉 양성 또는 음성의 예후 마커로서의 용도에 관한 것이다. 실제로, 본 발명자들은 놀랍게도 HTL 양성인 환자가 더 긴 전체 생존기간을 보임을 관찰하였다. 그러므로, HTL-양성 상태는 좋은 전체 생존기간에 대한 예후 마커 및/또는 암에 대한 치료용 다중 에피토프, 특히 OSE-2101 펩타이드 백신에 대한 개선된 반응의 예후 마커이다.
본 발명의 추가적인 양태 및 이점은 하기 실시 예에서 개시될 것이며, 이는 예시로서 간주 되어야 하고 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
HLA
-A2 양성의 진행성 비소 세포 폐암 환자에서
OSE
-2101 백신에 대한 이전 연구
HLA-A2 양성의 진행성 비소 세포 폐암 환자에서 OSE-2101의 제 2상, 개방 연구(open-label), 다기관(multicenter), 단회 투여군, 반복 투여 연구가 수행되었다 (NCT00104780). CTL 면역 반응 및 생존률에 대한 결과는 Journal of Clinical Oncology에 발표되었다 (Barve M, et al, J Clin Oncol. 2008 Sep 20; 26 (27) : 4418-25).
실험방법 및 환자들
상기 연구는 HLA-A2 양성인 진행성 비소 세포 폐암 환자에서 OSE-2101의 안전성, 효능 (반응성 및 생존률) 및 면역 원성을 평가하기 위해 설계되었다. 다중 에피토프 조합은 최초 15주 동안 3주마다 5 ㎎의 투여량으로 피하에 투여되었고, 이후 1년차는 2개월마다, 이후 2년차는 분기마다 투여되어, 총 13회 투여되었다.
환자들은 마지막 주사 후 3개월이 되는 때 추적 관찰 되었다. 생존 상태는 3년차에는 3개월 마다 확인하였고 이후 5년차까지 1년에 한 번 확인하였다. 암의 병기는 baseline에서 수행되고 9주, 18주차 및 6개월, 9개월, 12개월 차에 재평가가 이루어졌다. 면역 원성 평가를 수행하기에 충분한 세포를 얻기 위해 백신 접종 (스크리닝 시) 전과 9주 및 18주 차에 백혈구성분채집술(Leukapheresis)을 수행하였다. 혈액학, 전해질, 간, 기타 기관 기능, 소변 검사 및 항핵 항체 역가를 평가하였다. 독성은 National Cancer Institute Common Toxicity Criteria에 따라 모니터링하고 등급을 매겼다. 모든 환자들은 프로토콜별로 local institutional review board에 의해 승인된 동의서에 동의하였다. 반응을 평가하기 위해 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 를 사용하였다.
이 연구에 적합한 환자는 18세 이상으로 제 3B 병기 또는 4기 병기 또는 재발성 비소 세포 폐암의 조직학적 확인을 받은 환자들이다. 환자들은 ECOG performance status 0 또는 1, 절대 호중구수 ≥ 1,500/μL, 혈소판 수 ≥ 100,000/μL, 헤모글로빈 ≥ 10 g/dL, 총 빌리루빈 ≤ 2 mg/dL, AST (Aspartate Transaminase) 및 ALT (Alanine Transaminase) ≤ 정상치 상한의 2.5배 및 혈청 크레아티닌 ≤ 정상치 상한의 2배여야 한다. BM을 가진 환자는 연구 등록 전 적어도 2개월 동안 질병이 임상적으로 안정적이었다면 자격이 있었다.
전체 생존기간 (Overall Survival, OS)은 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 산정되었다. 무 진행 생존(Progression-free survival)은 환자 등록 시점부터 진행 날짜, 사망 또는 종양 반응의 최종 평가로부터 결정되어야 한다. CTL 반응을 측정하기 위해, 2 × 106 개의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMCs)/웰 (에피토프 당 3 내지 4 웰)을 체외(in vitro)에서 각 백신 펩타이드(10㎍/mL)로 자극 하였다. 24시간 후에 10 U/mL의 rIL-2를 첨가하였다. 배양 10일 후, in vitro에서 증식(expansion)된 PBMC를 에피토프 특이적(백신 CTL 에피토프 및 백신 유사체의 야생형 에피토프) CTL 반응에 대하여 시험하였고, 18시간 동안 인터페론 감마 ELISPOT 분석에 의해 측정하였다.
생존률과 면역 T 세포 독성 반응과의 관계는 측정 가능한 ELISPOT(enzyme-linked immunosorbent spot assay) 반응을 보이는 에피토프의 수를 생존률에 대해 log-rank 통계량을 사용하여 비교함으로써 수행되었다.
HTL 반응은 in vitro 증식 단계 없이 PBMC로부터 측정되었다. 인터페론 감마 ELISPOT 분석에서 PBMC를 해동시켜, 배지에 밤새 두고, 10 ㎍/mL PADRE 또는 무관한 말라리아 펩타이드로 2 * 105 PBMC/웰을 자극하였다.
총 135명의 환자가 등록되었으며, 64명은 HLA-A2 양성이었고 72명은 HLA-A2 음성이었다. 상기 HLA-A2 음성 그룹은 음성 HLA 타입 결정 후 이후에 대해서는 관찰되지 않았으며, 정보는 생존률을 위해서만 제공되었다. 상기 64명의 HLA-A2 양성 환자들은 하나 이상의 OSE-2101 투여량으로 치료받았고 치료 의도 집단(intention-to-treat, ITT) 및 안전성 연구 대상 환자를 대표하였다.
HLA-A2 양성 환자 64명의 특징은 다음과 같다 :
* 중앙 연령 : 64 세 (26-87 세);
* 남성 : 55%, 여성 : 45%;
* 백인 : 83%, 아프리카계 미국인 : 9%, 아시아계 : 8%.
대다수의 환자 (43/64, 67%)는 4기 비소 세포 폐암 군에 포함되었다. 첫 번째 진단 이후 평균 일수는 416 (74~1921일)이었다.
OSE-2101 치료 환자들이 받은 이전 치료는 platinum combo에 의한 최초 치료를 포함하는 2 회의 치료를 받은 환자들이 대다수(65.6%)였다.
* 1회의 이전 치료 : 환자의 31 %;
* 2회의 이전 치료 : 28 %;
* 3회 이상의 이전 치료 (최대 6회) : 37.5 %.
치료 받은 환자의 92 %는 이전에 백금 계열의 화학 요법 및 34 % TKI (게피티닙(gefinitib) 또는 얼로티닙(erlotinib))를 투여받았다.
6명의 환자 (9.4 %)는 이전에 뇌 전이 방사선 치료를 받았다.
18명의 환자는 입원시 진행성 질환으로 간주 되었으며, 이는 치료된 OSE-2101 환자의 28% 였다.
HLA-A2 음성의 미치료군 인구 통계는 HLA-A2 양성 치료군과 유사했다: 환자 72명, 중앙 연령 65 세 (33 ~ 91 세); 남자 51 %, 여자 49 %; 백인 79%. 환자 72명 중 1명은 추적 관찰에 실패하였다.
실험결과
상기 설명된 이전의 연구에서, 뇌 전이를 가진 환자는 연구 진입 전 적어도 2개월 동안 질병이 임상적으로 안정적이었다면 자격이 있었다. 환자 6명 (임상 연구에서 NSCLC 집단의 9.4 %)은 이전에 뇌 전이 방사선 치료를 받았다. 환자 6명 모두는 4기 뇌 전이가 있었고 performance status 1단계로 진입하였다 (표 1 참조).
본 발명자들은 뇌 전이를 보이는 이들 6명의 환자에서 OSE-2101 치료용 암 백신의 효과를 최초로 조사하였다.
문헌에 따르면, 뇌 전이를 가진 환자들은 생존 기간이 더 짧을 것으로 추정되었고 따라서 이들은 가장 먼저, 연구가 얼마 안 되어 사망할 것으로 추정되었다.
놀랍게도, 이 환자들은 특히 이전에 고도로 치료받았고 뇌 전이의 진행 단계를 겪었던 환자들에 대한 예후가 좋지 않았던 것을 고려할 때, 예상보다 긴 장기 생존을 달성하였다.
이 6명의 뇌 전이 환자는 OSE-2101 암 백신 접종 후, 매우 장기간 생존하였을 뿐만 아니라 오랜 기간 동안 질병이 진행되지 않는 결과를 달성하였다 (표 2 참조). Performance status가 1인 뇌 전이 환자의 중간 OS는 문헌의 4개월 차에서 설명되었다. 이번 연구에서, 본 발명자들은 7개월에서 41개월 범위의 OS를 관찰하였다.
이번 연구 이전에, 미해결 질문은 다중 에피토프 면역 요법이 T 세포 독성 세포의 유도를 통해 BBB를 우회할 수 있는지를 알아내는 것이었다. 환자 6명 중 5명에서 CTL 반응을 평가한 결과, 각 환자는 OSE-2101 백신의 펩타이드 에피토프에 대한 CTL 반응을 보였다. 상기 CTL 범위는 1 내지 5의 CTL 에피토프 양성 반응이었다 (표 2 참조). 따라서, 상기 OSE-2101 치료용 펩타이드 백신은 BBB를 우회할 수 있다.
놀랍게도, HTL 반응에 대한 연구는 의미가 있었다. 상기 HTL 반응은 합리적으로 설계된 헬퍼 T 림프구 에피토프인 pan-DR 에피토프(PADRE)에 의해 유발된다. 이 에피토프는 CTL 반응의 크기를 약간 향상시키기 때문에 전통적으로 다중 에피토프 암 백신에 포함된다.
이번 연구에서, HTL 양성 환자들은 HTL 음성 환자들(OS 9.6 및 11 개월)과 비교하여 가장 긴 OS (16.6 개월, 24.4 개월 및 41 개월)를 달성하였다. 또한, HTL 음성 환자의 경우 질환 진행이 HTL 양성 환자보다 더 빨랐다 (표 2 참조).
HTL 양성 반응의 임상적 이점은 임상 시험의 환자들의 부분 집단을 통해 확인되었다. 본 발명자들은 18명의 HTL 양성 반응 환자의 OS를 15명의 HTL 음성 반응 환자에 대하여 비교하였다. 상기 OS의 중앙값은 HTL 양성 군에서 744일 (24.3 개월) [448-980]인 반면 HTL 음성 군에서는 상기 OS의 중앙값이 520일 (17 개월) [214-943]이었다. 즉, 7.4 개월의 차이가 관찰된다.
결론
BBB의 존재 및 이 단계에서의 병의 심각성에도 불구하고 놀랍게도 치료용 암 백신 OSE-2101은 뇌 전이에 효과를 나타냈다. 특히 이전에 많이 치료된 예후가 좋지 않은 환자들에 있어서, OS의 중요한 증가가 관찰되었다.
HTL 양성 반응은 놀랍게도 OS에 의미 있는 임상적 이점을 제공하였다. HTL 에피토프는 OS 영향에 의해 효력 검정법으로 사용될 수 있으며 펩타이드에 의한 어떠한 in vitro 증식 없이도 강력한 이점을 나타낸다.
| 환자번호 | 108 NSCLC |
150 NSCLC |
169 NSCLC |
132 NSCLC |
133 NSCLC |
135 NSCLC |
| 성별 | 여성 | 남성 | 남성 | 남성 | 남성 | 남성 |
| 인종 | 백인 | 백인 | 백인 | 백인 | 아프리카계 미국인 | 백인 |
| 나이 | 46 세 | 61 세 | 58 세 | 79 세 | 46 세 | 57 세 |
| 뇌 전이 병기 | IV | IV | IV | IV | IV | IV |
| ECOG performance status | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 이전 치료 | 방사선치료(30 GY) 및 시스플라틴 + VP 16의 1차 치료 이후 CT2103 ( 파클리탁셀 폴리머) + 시스플라틴을 포함하는 화학요법 2회 |
전뇌방사선치료 (3000 CG-Y) 및 카보플라틴(Carboplatin) + 탁솔 (taxol) 온탁(Ontak)의 화학요법 2회 |
방사선치료 (30 GY) 및 카보플라틴 + 탁솔 이후 온탁의 화학요법 2회 |
전뇌방사선치료 (3000 CY) 및 카보플라틴 + 탁솔 이레사(Iressa) 알림타(Alimta)의 화학요법 3회 |
방사선치료 (30 GY) 및 카보플라틴의 1차치료 + 탁솔 |
전뇌방사선치료(3000 CG-Y) 및 카보플라틴 + 탁소텔(taxotere) 트리아핀(triapine) 젬시타빈(elmcitabine) 탁솔 + 카보플라틴을 포함하는 치료 3회 |
| 환자번호 | 108 NSCLC |
150 NSCLC |
169 NSCLC |
132 NSCLC |
133 NSCLC |
135 NSCLC |
| 전체생존기간 | 30.16 개월 | 41 개월*1 | 16.5 개월 | 9.6 개월 | 11 개월 | 7 개월*2 |
| 무진행 기간 | 11.57 개월 | 24.39 개월*1 | 11.9 개월 | 4.53 개월 | 6.2 개월 | 2 개월*2 |
| CTL 반응 | 3 epitopes | 2 epitopes | 5 epitopes | 2 epitopes | 1 epitope | 테스트되지않음 |
| HTL 반응 | + | + | + | - | - | 테스트되지않음 |
* 1:마지막 추적관찰 41개월 차에 계속 생존한 환자
*2:진행성 질병에 대하여 2회 주사 투여 후 치료 중단
6명의 뇌 전이 환자에 대한 분석은 과거에 많은 치료를 받은 이 환자들의 진행 단계 및 나쁜 예후를 고려할 때 매우 흥미로운 생존 기간을 나타낸다.
1명(n°150)을 제외한 뇌 전이(BM) 환자들(n°108, n°169, n°132, n°133 및 n°135)은 뇌 전이를 통한 암의 진행 및 방사선 요법으로부터 몇 주 후에 시험에 들어갔다.
모든 BM 환자는 이전에 적어도 하나의 전신 치료를 받았다.
5명의 환자는 이전에 적어도 2회의 화학 요법 (platinum combo의 1차 치료 포함)을 받은 후 시작하였고, 2명의 환자는 T 특이적 면역 요법 이전에 3회의 치료를 받았다.
상기 OSE 2101 치료는 1명(2회 주사만 투여된 n°150 )을 제외한 모든 BM 환자에 대하여 최초의 6회 주사는(유도 단계(induction phase) 동안) 3주마다 피하로 투여하였다. 두 명의 환자들은 2/3 개월마다 1회의 주사를 투여하여 유지 단계(maintenance phase)로 진입하였다.
전뇌 방사선 치료 이후, 문헌에 기술된 비소 세포 폐암의 생존 기간의 중앙값은 3-6 개월이며, 생존률에 미치는 영향은 제한적이다. BM 환자의 하위 그룹에서 OSE-2101 치료 후 중간값의 평가는 13개월 차(범위 7에서 41)에서 수행하였다.
<110> OSE IMMUNOTHERAPEUTICS
<120> Therapeutic multi- peptides T specific immune therapy for
treatment of brain metastasis
<130> B1909PC
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 1
Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val
1 5
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 2
Tyr Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Glu Val
1 5 10
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 3
Leu Leu Thr Phe Trp Asn Pro Pro Val
1 5
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 4
Lys Val Phe Gly Ser Leu Ala Phe Val
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> xaa is alpha-aminobutyric acid
<400> 5
Lys Leu Xaa Pro Val Gln Leu Trp Val
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 6
Ser Met Pro Pro Pro Gly Thr Arg Val
1 5
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 7
Ile Met Ile Gly His Leu Val Gly Val
1 5
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 8
Lys Val Ala Glu Ile Val His Phe Leu
1 5
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 9
Tyr Leu Ser Gly Ala Asp Leu Asn Leu
1 5
<210> 10
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa is d-alanine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> Xaa is a cyclohexylalanine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)
<223> Xaa is d-alanine
<400> 10
Xaa Lys Xaa Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala Xaa
1 5 10
Claims (11)
- 인간 백혈구 항원 A2 (Human Leukocyte Antigen A2, HLA-A2) 양성 환자의 뇌 전이(brain metastasis) 치료에 사용하기 위한 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법으로서, 상기 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법은 다음의 펩타이드를 포함하는 것인, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법:
RLLQETELV (서열번호 1), YLQLVFGIEV (서열번호 2), LLTFWNPPV (서열번호 3), KVFGSLAFV (서열번호 4), KLBPVQLWV (서열번호 5, B는 α-아미노이소부티르산을 나타낸다), SMPPPGTRV (서열번호 6), IMIGHLVGV (서열번호 7), KVAEIVHFL (서열번호 8), YLSGADLNL (서열번호 9), aKXVAAWTLKAAa (서열번호 10, X 및 a는 각각 사이클로헥실알라닌 및 d-알라닌을 나타낸다).
- 제1항에 있어서, 상기 뇌 전이는 비소 세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC) 및 소세포 폐암(small cell lung cancer)과 같은 폐암, 흑색종, 중피종, 유방암, 원발성 뇌 암, 난소, 자궁 암, 특히 자궁 체부 및/또는 자궁 경부암, 두경부, 결장, 위장, 신장암, 육종, 생식세포 종양, 백혈병, 림프종, 고환암 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터 유래된 것인, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법.
- 제2항에 있어서, 상기 뇌 전이는 비소 세포 폐암으로부터 유래된 것인, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 헬퍼 T 세포 양성인 것인, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백신은 비경구적으로, 바람직하게는 피하로 투여되는 것인, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드는 프로인트 불완전 어쥬번트(incomplete Freund's adjuvant) 또는 이의 유사물, 바람직하게는 Montanide ISA 51에서 유화된 것인, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드의 투여량은 주사 투여량 당 0.1 내지 10mg의 펩타이드인 것인, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법.
- 제7항에 있어서, 각각의 주사에 대한 총 펩타이드 투여량은 5.0 mg인 것인, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백신은 2주 내지 8주마다 적어도 4회 내지 6회 주사로 투여되는 것인, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법.
- 제9항에 있어서, 상기 백신은 최초 15주 동안 3주마다 투여되고, 이후 1년 동안 2개월마다 투여되고, 이후 2년 동안 분기별로 투여되는 것인, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 백신 접종 전에 수차례 치료를 받은 것을 특징으로 하는, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2014/073975 WO2016070928A1 (en) | 2014-11-06 | 2014-11-06 | Therapeutic multi-peptides t specific immune therapy for treatment of brain metastasis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170098811A true KR20170098811A (ko) | 2017-08-30 |
| KR102043725B1 KR102043725B1 (ko) | 2019-11-13 |
Family
ID=51871025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020177015327A KR102043725B1 (ko) | 2014-11-06 | 2014-11-06 | 뇌 전이 치료를 위한 치료용 다중 펩타이드 t 특이적 면역 요법 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10434157B2 (ko) |
| EP (1) | EP3215184B1 (ko) |
| JP (1) | JP6474893B2 (ko) |
| KR (1) | KR102043725B1 (ko) |
| CN (1) | CN107073087B (ko) |
| AR (1) | AR102555A1 (ko) |
| AU (1) | AU2014410466B2 (ko) |
| BR (1) | BR112017009358A2 (ko) |
| CA (1) | CA2963184C (ko) |
| EA (1) | EA037271B1 (ko) |
| ES (1) | ES2874006T3 (ko) |
| IL (1) | IL250576B (ko) |
| MX (1) | MX2017005807A (ko) |
| NZ (1) | NZ729514A (ko) |
| TW (1) | TWI703982B (ko) |
| WO (1) | WO2016070928A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6654207B2 (ja) * | 2015-06-29 | 2020-02-26 | オーエスイー・イミュノセラピューティクス | 短鎖ペプチド抗腫瘍ワクチンを用いて早期のｔメモリー応答を誘発する方法。 |
| EP3573600B1 (en) * | 2017-01-25 | 2022-03-02 | OSE Immunotherapeutics | Method for manufacturing a stable emulsion for peptide delivery |
| MX2020005454A (es) * | 2017-11-27 | 2020-08-27 | Ose Immunotherapeutics | Tratamiento de cancer mejorado. |
| CN109988748A (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-09 | 深圳华大生命科学研究院 | 一种从til筛选肿瘤特异性t细胞的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1620456B1 (en) * | 2003-04-18 | 2014-02-26 | Biotech Synergy, Inc. | Hla-a2 tumor associated antigen peptides and compositions |
| CN101160403B (zh) * | 2005-02-18 | 2014-08-13 | 安吉奥开米公司 | 转运化合物穿过血脑屏障的分子 |
| SI2172211T1 (sl) * | 2008-10-01 | 2015-03-31 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Sestavek s tumorjem povezanih peptidov in zadevnih cepiv proti raku za zdravljenje glioblastoma (GBM) in drugih vrst raka |
| CN103145803B (zh) * | 2012-12-13 | 2014-03-12 | 东南大学 | 一种与乳腺癌脑转移细胞特异性结合的多肽 |
-
2014
- 2014-11-06 CA CA2963184A patent/CA2963184C/en active Active
- 2014-11-06 EP EP14796049.6A patent/EP3215184B1/en active Active
- 2014-11-06 EA EA201790990A patent/EA037271B1/ru unknown
- 2014-11-06 JP JP2017518779A patent/JP6474893B2/ja active Active
- 2014-11-06 CN CN201480082351.XA patent/CN107073087B/zh active Active
- 2014-11-06 MX MX2017005807A patent/MX2017005807A/es unknown
- 2014-11-06 ES ES14796049T patent/ES2874006T3/es active Active
- 2014-11-06 KR KR1020177015327A patent/KR102043725B1/ko active IP Right Grant
- 2014-11-06 NZ NZ729514A patent/NZ729514A/en unknown
- 2014-11-06 BR BR112017009358A patent/BR112017009358A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-11-06 US US15/524,278 patent/US10434157B2/en active Active
- 2014-11-06 WO PCT/EP2014/073975 patent/WO2016070928A1/en active Application Filing
- 2014-11-06 AU AU2014410466A patent/AU2014410466B2/en active Active
-
2015
- 2015-10-27 TW TW104135282A patent/TWI703982B/zh active
- 2015-11-05 AR ARP150103601A patent/AR102555A1/es unknown
-
2017
- 2017-02-13 IL IL250576A patent/IL250576B/en active IP Right Grant
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Journal of Clinical Oncology, Vol. 26, pages 4418-4425 (2008) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20170319672A1 (en) | 2017-11-09 |
| EA037271B1 (ru) | 2021-03-02 |
| NZ729514A (en) | 2019-12-20 |
| JP2017533898A (ja) | 2017-11-16 |
| CN107073087B (zh) | 2020-09-08 |
| US10434157B2 (en) | 2019-10-08 |
| BR112017009358A2 (pt) | 2017-12-19 |
| AR102555A1 (es) | 2017-03-08 |
| CA2963184C (en) | 2020-11-24 |
| WO2016070928A1 (en) | 2016-05-12 |
| AU2014410466A1 (en) | 2017-03-30 |
| EP3215184B1 (en) | 2021-03-03 |
| JP6474893B2 (ja) | 2019-02-27 |
| TWI703982B (zh) | 2020-09-11 |
| MX2017005807A (es) | 2017-08-02 |
| IL250576B (en) | 2019-09-26 |
| CA2963184A1 (en) | 2016-05-12 |
| IL250576A0 (en) | 2017-03-30 |
| TW201625287A (zh) | 2016-07-16 |
| EP3215184A1 (en) | 2017-09-13 |
| CN107073087A (zh) | 2017-08-18 |
| EA201790990A1 (ru) | 2017-09-29 |
| ES2874006T3 (es) | 2021-11-04 |
| AU2014410466B2 (en) | 2019-09-12 |
| KR102043725B1 (ko) | 2019-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2018538265A (ja) | 癌を治療するための方法及び組成物 | |
| KR102043725B1 (ko) | 뇌 전이 치료를 위한 치료용 다중 펩타이드 t 특이적 면역 요법 | |
| US20230080443A1 (en) | Immunogenic compounds for cancer therapy | |
| US20230279073A1 (en) | Peptides and combinations of peptides for use in immunotherapy against hematologic neoplasms and other cancers | |
| KR102571745B1 (ko) | 짧은 펩타이드 항-암 백신을 이용하여 초기 t 기억 반응을 유도하는 방법 | |
| EP0938329B1 (en) | Immunogenic tlp composition | |
| JP6999035B2 (ja) | 改良されたがんの処置 | |
| CN114072171A (zh) | 多价免疫治疗组合物和用于治疗wt1阳性癌症的方法 | |
| Olevsky et al. | Treatment of Malignant Pleural Mesothelioma by Drug Therapy | |
| EA041118B1 (ru) | Способ индукции раннего ответа т-клеток памяти противоопухолевой вакциной из коротких пептидов | |
| AU2014201488A1 (en) | Vaccine for the Prevention of Breast Cancer Relapse |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |