KR102571745B1 - 짧은 펩타이드 항-암 백신을 이용하여 초기 t 기억 반응을 유도하는 방법 - Google Patents
짧은 펩타이드 항-암 백신을 이용하여 초기 t 기억 반응을 유도하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인간 백혈구 항원 A2 (Human Leukocyte Antigen A2, HLA-A2) 양성 환자의 암 치료에 사용하기 위한 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법(therapeutic peptide T specific immune therapy)에 관한 것으로서, 상기 치료는 상기 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법의 2 내지 3 회 투여로 구성된 프라이밍 기간(priming period)을 포함하며, 이에 따라 기억 T 세포(memory T cell) 반응을 유도한다.
Description
본 발명은 의학 분야, 특히 종양학 분야에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 본 발명은 암 치료에 관한 것이다.
기억 T 세포(Memory T cells)는 동족 항원(cognate antigen)과 만나 반응한 후 장기간 지속되는 항원-특이적 T 세포의 하위 집합이다. 이의 동족 항원에 재노출될 때 많은 수의 이펙터(effector) T 세포로 빠르게 확장되어 암세포 뿐만 아니라 과거 감염에 대해 기억하고 면역 체계를 제공한다. 침입자 또는 암세포와의 두 번째 접촉에서, 기억 T 세포는 처음보다 더 빠르고 강한 면역 반응을 일으킬 수 있다. 기억 T 세포는 중심 기억 T 세포(TCM 세포, central memory T cells) 및 이펙터 기억 T 세포(TEM 세포, effector memory T cells)의 두 가지 아형으로 구성된다. 기억 세포는 CD4+ 또는 CD8+일 수 있다.
최근 몇 가지 인간 암에서 이펙터 기억 CD8+ 세포독성 T 세포의 높은 밀도는 전체 생존 기간이 길어지는 데 관련이 있는 것으로 밝혀졌다 (Fridman W. et al, 2012, Nat Rev Cancer, 12(4), 298-306). 그러나, 중심 기억 T 세포는 생체 내에서 지속력이 더 크며 증가된 증식능으로 인해 방어 면역을 매개하는데 더 효과적이다(Calarota SA et al, 2013, Clinical and Developmental Immunology, Article ID 637649).
문헌에 따르면, 미네랄 오일 어쥬번트 내 펩타이드 백신에 의한 CD8+ T 세포 반응의 적절한 초기 활성화가 이들 CD8+ T 세포의 장기간 유효성을 보장하지 못한다는 사실이 데이터에 제시되어 있으며 (Bijker MS et al, 2007, J Immunol, 179:5033-5040), 그럼에도 불구하고 이러한 장기간의 유효성은 암과 같은 만성 질환 분야에서 큰 관심을 가질 것이다.
Bijker 그룹은 암 백신의 부족한 장기간의 유효성을 극복하기 위한 긴 펩타이드의 사용과 관련된 구체적인 전략에 대해 설명했다. 그러나, 이 전략은 Karkada 그룹에 의해 신뢰성이 없는 것으로 나타났다 (Karkada M et al, 2014, Biologics: Target and Therapy, 8: 27-38). 실제로, 이러한 긴 펩타이드로 인한 면역 반응은 각 시점에서 일정하지 않았으며, 첫 번째 주사 후 감소하였다.
따라서, 기억 T 세포, 특히, 중심 기억 T 세포를 가능한 한 빨리 자극할 수 있는 펩타이드 암 백신을 이용한 치료 방법을 개발할 필요성이 여전히 강하게 요구되고 있다.
짧은 펩타이드 암 백신의 전통적인 투여 요법은 백신 접종을 적어도 5 ~ 6 회 시행해야 한다. Holmes 그룹은 특정 짧은 펩타이드 암 백신의 최적 투여 계획을 매월 6 회의 백신 접종으로 정의하였다 (Holmes JP et al, 2008, Cancer, 113, 1666-1675). 2 상 시험에서, 피험자들은 백신 접종을 적어도 6 회 받았을 경우 백신 접종 프로토콜이 효과적인 일부분임을 고려하였다 (Walter S et al, 2012, Nature Medicine, 18, 1254-126). 7 ~ 10 개의 짧은 펩타이드 백신 투여가 다른 백신 접종에 비해 고려되었다 (Kantoff PW et al, 2010, Cancer J Clin Oncol, 28:1099-1105; Schwartzentruber DJ et al, 2011, N Engl J Med, 364:2119-27).
이러한 짧은 펩타이드 백신 치료는 피험자에게 고통스럽고 부작용과 독성이 없다. 또한, 의료 비용을 통제하고 암 치료를 최적화하는 것은 비용 상승을 고려할 때 중요한 문제이다. 따라서 가능한 한 초기에 기억 T 반응을 얻는 동안 주사 횟수를 줄이기 위해 백신 투여 계획을 수정할 수 있는 새로운 방법을 찾을 필요가있다.
본 발명의 목적은 초기 기억 T 세포 반응을 가능하게 하는 짧은 펩타이드 암 백신의 새로운 투여 요법에 관한 것이다. 본 발명에서, 본 발명자들은 놀랍게도 짧은 펩타이드 조합의 3 회 투여만으로도 기억 T 세포를 통한 T 특이적 면역 반응을 획득하는데 충분하고 이러한 면역 반응이 보다 긴 TTP(time to progression)와 관련되어 있음을 확인하였다.
본 발명은 인간 백혈구 항원 A2 (Human Leukocyte Antigen A2, HLA-A2) 양성 환자의 암 치료에 사용하기 위한 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법(therapeutic peptide T specific immune therapy)에 관한 것으로서, 상기 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법은 펩타이드 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 10, X 및 a는 각각 사이클로헥실알라닌 및 d-알라닌을 나타낸다) 및 RLLQETELV (서열번호 1), YLQLVFGIEV (서열번호 2), LLTFWNPPV (서열번호 3), KVFGSLAFV (서열번호 4), KLBPVQLWV (서열번호 5, B는 α-아미노이소부티르 산을 나타낸다), SMPPPGTRV (서열번호 6), IMIGHLVGV (서열번호 7), KVAEIVHFL (서열번호 8), 및 YLSGADLNL (서열번호 9)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 펩타이드를 포함하고, 상기 치료는 상기 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법의 2 내지 3 회 투여로 구성된 프라이밍 기간을 포함하며, 이에 따라 중심 기억 T 세포(central memory T cell) 반응을 유도한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법은 펩타이드 RLLQETELV (서열번호 1), YLQLVFGIEV (서열번호 2), LLTFWNPPV (서열번호 3), KVFGSLAFV (서열번호 4), KLBPVQLWV (서열번호 5, B는 α-아미노이소부티르 산을 나타낸다), SMPPPGTRV (서열번호 6), IMIGHLVGV (서열번호 7), KVAEIVHFL (서열번호 8), YLSGADLNL (서열번호 9), aKXVAAWTLKAAa (서열번호 10, X 및 a는 각각 사이클로헥실알라닌 및 d-알라닌을 나타낸다)를 포함하는 (또는 구성된) 10 종 펩타이드(본 명세서에서 OSE-2101로 지칭)의 조합이다.
보다 구체적으로, 상기 치료는 펩타이드 T 특이적 암 면역 요법의 2 내지 3 회 투여로 구성된 프라이밍 기간을 포함하며, 이에 따라 중심 기억 T 세포 반응을 유도한다. 보다 바람직하게는, 치료는 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법의 3 회 투여로 구성된 프라이밍 기간을 포함한다. 특정 구현예에서, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법은, 프라이밍 기간에, 1 내지 4 주마다, 바람직하게는 2 내지 3 주마다, 보다 바람직하게 3 주마다 투여된다.
선택적으로, 상기 치료는, 상기 프라이밍 기간 다음에 상기 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법의 투여가 2 내지 8 개월마다, 바람직하게는 2 내지 3 개월마다, 보다 바람직하게는 1년 동안 2 개월마다 투여되고, 이후 1년 동안 3 개월마다 발생하는 유지 기간이 뒤따른다.
바람직하게는, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법은 비경구적으로, 바람직하게는 피하로 투여된다.
바람직하게는, 펩타이드는 불완전 프로인트 어쥬번트(incomplete Freund's adjuvant) 또는 이의 유사물, 바람직하게는 Montanide ISA-51에서 유화된다.
바람직하게는, 상기 펩타이드의 투여량은 주사 투여량 당 0.1 내지 10 mg 의 펩타이드이다.
선택적으로, 각각의 주사에 대한 총 펩타이드 투여량은 5.0mg이다.
바람직하게는, 상기 암은 NSCLC(non-small cell lung cancer) 및 소세포 폐암과 같은 폐암, 흑색종, 중피종, 유방암, 원발성 뇌암, 난소암, 자궁암, 특히 자궁 체부 및/또는 자궁 경부암, 두경부암, 대장암 또는 결장암, 위장암, 신장암, 육종, 생식세포종, 백혈병, 림프종, 고환암 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암이고, 바람직하게는 NSCLC, 대장암, 유방암, 난소암 및 두 및/또는 경부의 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암이며, 보다 바람직하게는 NSCLC이다.
상기 환자는 HLA-A2 양성 환자이다. 선택적으로, 환자는 진행성 또는 말기 암을 앓고 있다. 선택적으로, 환자는 전이, 특히 뇌 전이로 고통받고 있다. 선택적으로, 환자는 악성 흉막 삼출을 가지고 있다. 선택적으로, 환자는 상기 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법으로 치료하기 전에 이미 수 차례 치료를 받았다.
선택적으로, 상기 치료는 다른 항암제 및/또는 방사선 치료와 병용되며, 특히 체크포인트(checkpoint) 억제제, 바람직하게는 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 니보루맙(nivolumab), 피디리주맙(pidilizumab), BMS936559, MEDI4736, AMP-224, AMP-514 MPDL328OA 및 아베루맙(avelumab)과 같은 CTLA-4 및/또는 PD-1/PD-L1 억제제와 병용되고, 보다 바람직하게는 "비 면역원성 T 기억" 환자를 "면역원성 T 기억" 환자로 변형시키기 위한 것이다.
이전에, 종양학에서 짧은 펩타이드 에피토프 (T 반응의 주요 수용체에 대한 결합 및 상이한 성질의 에피토프의 원래 조합에 대한 화학적 최적화를 기술한 EP1620456)의 원래 조합에 따라 CTL 이펙터 세포 및 HTL 이펙터 세포 반응 만이 T 세포 특이적 면역 요법으로 확인되었다. 모든 에피토프 대(versus) CTL (Cytotoxic T lymphocytes) 및 HTL (Helper T lymphocytes) 면역 반응은 상이한 성질(고정된 앵커, 불규칙 및 야생형 에피토프)의 에피토프의 상기 조합을 주사한 후의 이펙터 T 세포를 기반으로 하였다. 상기 원래 조합으로 면역 반응을 기술한 EP1620456 특허는 HLA-A2 형질 전환 모델에서 시험관내 증폭 없이 이펙터 T 세포 분석을 측정하는 표준 Elispot을 사용하였다. 이 표준 Elispot 분석은 항원/에피토프 자극시 IFN-γ의 즉각적인 분비가 가능한 T 세포를 측정할 수 있다. 이들 세포는 주로 이펙터 T 세포를 나타낸다.
어떤 유형의 기억 세포가 최적의 방어를 제공할 수 있는 지를 밝혀내는 여러 연구에서 기억 T 세포를 다른 하위 집합 (이펙터 기억(TEM) 및 중심 기억 (TCM))으로 분류했다(Jennifer D Bassett et al, 2012, Molecular Therapy, 20, 860-869).
이러한 측정을 표준화하기 위해, 두 가지 Elispot 분석법으로 이 2 가지 주요 집단을 분리할 수 있다: 표준 ELISPOT 분석법은 이펙터 기억 T 세포를 정량화하는 반면, 배양(cultured) ELISPOT 분석법은 중심 기억 T 세포를 나타내는 증폭성 기억 T 세포를 정량화한다. 증거는 배양 기간 동안 이펙터 T 세포로 분화하는, T 세포의 상이한 집단, 가장 가능성 있는 중심 기억 T 세포는 표준 ELISPOT으로 정량화된 순환 이펙터 기억 T 세포의 측정과 비교하여 배양 ELISPOT 분석법으로 측정된다는 것을 나타낸다 (Calarotra SA et al., supra). 이 배양 ELISPOT 분석은 10 일 동안 특정 항원을 가진 림프구를 배양하여 T 세포가 항원에 반응하여 증폭하도록 함으로써 수행된다. 그런 다음, 표준 ELISPOT 과정은 이펙터 기능을 측정하는 10 일 자극 기간에 사용된 해당 항원에 반응하여 적용된다.
중심 기억 T 세포는 이펙터 기능을 개발하기 위해서는 항원 재-자극이 필요하다. 배양 ELISPOT 분석은 주로 배양된 Elispot에서 중심 기억 T 세포 집단의 결핍이 완전 반응을 제거했기 때문에 이러한 중심 기억 T 세포를 주로 포함한다(S.M. Todryk, et al., 2009, Immunology, 128, 83-91). Todryk 그룹은 CD4+ 및 CD8+ 특이적 반응을 제공하는 배양 ELISPOT에서 중심 기억 T 세포의 주된 역할을 설명한다. 중심 기억 T 세포는 이펙터 기억 T 세포보다 생체 내에서 지속력이 더 크며 증가되는 증식능으로 인해 방어 면역을 매개하는데 보다 효과적이다.
하기 기술된 발명은 종양학에서 충족되지 않은 요구를 충족시키며, 암 치료에서 초기 기억 T 세포 반응, 바람직하게는 초기 중심 기억 T 세포 반응, 보다 특히 초기 장기 기억 T 세포 반응을 가능하게 하는 최적화된 투여 요법을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 다중-에피토프 T 특이적 암 면역 요법에 기초한 짧은 펩타이드 암 치료의 새로운 투여 요법에 관한 것이다. 놀랍게도, 본 발명자들은 짧은 펩타이드 다중-에피토프 조합의 투여가 장기 기억 T 세포, 특히 중심 기억 T 세포가 관여하는 예기치 못한 강한 면역 반응을 유도한다는 것을 입증하였다. 또한, 본 발명자들은 단지 3 회의 주사로 매우 짧은 투여 요법이 이러한 강력하고 장기적인 반응을 유도하기에 충분하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 HLA-A2 (인간 백혈구 항원 A2) 양성 환자의 암의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법에 관한 것으로, 상기 치료는 상기 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법의 2 내지 3 회 투여로 구성된 프라이밍 기간을 포함한다. 또한, 본 명세서에서 정의된 상기 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법 OSE2101의 2 내지 3 회 투여로 구성된 프라이밍 기간을 포함하는 HLA-A2 (인간 백혈구 항원 A2) 양성 환자의 암 치료 방법에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 암 치료제의 제조를 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법 OSE2101의 용도에 관한 것으로서, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법은 프라이밍 기간 동안 2 내지 3 회 투여되어야 한다.
정의(Definitions)
"에피토프(epitope)"는 면역 글로불린, T 세포 수용체 또는 HLA 분자에 의해 인식되는 부위를 함께 형성하는 1차, 2차 및 3차 펩타이드 구조 및 전하와 같은 분자의 집합적 특징이다. 또는, 에피토프는 특정 면역 글로불린에 의한 인식에 관여되는 아미노산 잔기들의 세트로서 정의될 수 있고, 또는 T 세포와 관련하여, T 세포 수용체 단백질 및/또는 주조직적합성 복합체(MHC) 수용체에 의한 인식에 필요한 상기 잔기들로 정의될 수 있다. 에피토프는 자연적으로 존재하며, 분리, 정제될 수 있고, 인간에 의해 달리 제조되거나 유래될 수 있다. 예를 들어, 에피토프는 천연 공급원으로부터의 분리에 의해 제조될 수 있고, 또는 당업계의 표준 프로토콜에 따라 합성될 수 있다. 본 명세서 내에서, 몇몇의 경우 에피토프는 펩타이드 또는 펩타이드 에피토프라고 언급될 수 있다.
"인간 백혈구 항원(Human Leukocyte Antigen)" 또는 "HLA"는 인간 클래스 I 또는 클래스 II 주조직적합성 복합체(MHC) 단백질이다 (예를 들어, Stites, et al., IMMUNOLOGY, 8th ED., Lange Publishing, Los Altos, CA(1994) 참조). HLA 분자들은 공유된 펩타이드-결합 특이도에 기초하여 분류된다. 예를 들어, HLA-A2는 특정한 아미노산 모티프를 갖는 펩타이드와 유사한 결합 친화력을 공유하는 HLA 분자의 특정 유형이다. 환자들의 HLA-A2 상태를 결정하는 방법은 잘 알려져 있고 당업자에 의해 얻기가 쉽다 (즉, 혈청학적 샘플).
"펩타이드 에피토프"는 펩타이드가 HLA 분자에 결합하여 CTL 및/또는 HTL 반응을 유도하도록 대립유전자-특이적 (allele-specific) 모티프 또는 슈퍼 모티프를 포함하는 펩타이드이다. 따라서, 본 발명의 펩타이드 에피토프는 적절한 HLA-A2 분자에 결합하여 그 후 펩타이드에 대한 세포 독성 T 림프구 (CTL) 반응 또는 헬퍼 T 림프구 (HTL) 반응을 유도할 수 있다.
"PanDR 펩타이드" 또는 "PADRE®" 펩타이드는 하나 이상의 HLA 클래스 Ⅱ 분자에 결합하는 분자 군의 일원이다. PADRE® 군의 분자들을 정의하는 패턴은 HLA Class Ⅱ 슈퍼 모티프라고 할 수 있다. PADRE® 분자는 HLA 클래스 Ⅱ 분자에 결합하여 생체 외(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 인간 HTL 반응을 자극한다. PADRE 펩타이드는 EP735893에 기재되어있다.
"CTL 및/또는 HTL 반응"은 병원성 항원(예를 들어, 감염성 병원체 유래 항원 또는 종양 항원)으로부터 유래한 항원에 대한 보호 또는 치료 면역 반응이며, 어떤 면에서는 질병의 증상, 부작용 또는 진행을 예방하거나 또는 적어도 부분적으로 멎게 한다. 상기 면역 반응은 헬퍼 T 세포의 자극에 의해 촉진된 항체 반응을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "기억 T 세포(memory T cell)"는 T 세포의 CCR7- (이펙터 기억 T 세포) 및 CCR7+ (중심 기억 T 세포) 하위 집단 모두를 포함하도록 의도된다. 또한, 이 정의는 클래스 II-제한 CD4 기억 T 세포 및 클래스 I- 제한 CD8 기억 T 세포 모두를 포함한다.
암의 병기는 원래의(원발) 종양 크기 및/또는 범위(침범) 및 암이 신체에 전이되었는지 아닌지의 여부(전이)에 따라 그 사람의 암의 중증도를 나타낸다. NSCLC 단계는 0에서 Ⅳ까지 번호가 매겨진다. 단계 Ⅲb 및 단계 Ⅳ는 가장 많이 진행된 단계이다.
"ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status”는 의사와 연구자가 환자의 질병이 어떻게 진행되고 있는지 평가하고 그 질병이 환자의 일상생활 능력에 어떤 영향을 미치는지 평가하기 위해 사용된다. ECOG Performance Status는 0에서 5까지 번호가 매겨진다. Performance Status(PS) 0 상태는 완전히 활동적이며 제한 없이 모든 질병-전 활동을 수행할 수 있는 환자들에 해당한다. PS 1 상태는 육체적으로 힘든 활동은 제한되나 보행 및 가벼운 일 또는 앉아서 하는 일, 예를 들어, 가벼운 집안일, 사무가 가능한 환자들에 해당한다.
용어 "전체 생존기간"(Overall survival, OS)은 치료 시작 후부터 환자가 계속 생존해 있는 기간을 말한다. 임상 시험에서, 전체 생존기간을 측정하는 것은 새로운 치료법이 얼마나 효과가 있는지 알아보는 한 가지 방법이다.
치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법 또는 펩타이드 백신
본 발명의 다중 에피토프 T 특이적 암 면역 요법은 면역계가 장기간의 종양 특이적 효과를 가질 수 있는 면역 기억을 형성하는 것을 도울 수 있다.
효과적인 펩타이드 T 특이적 암 면역 요법은 광범위한 CTL 특이성의 유도를 필요로 한다. 이는 적어도 5 종의 종양 항원을 표적으로 하고 에피토프들(epitopes)의 조합에 기초를 둔 다중 에피토프 조합으로서, 다수의 종양 관련 항원 (Tumor Associated Antigens, TAA)을 표적으로 하는 최적화된 에피토프들에 의해 가장 잘 달성될 수 있다. 바람직하게는, 적어도 5 종의 종양 항원은 HER2/neu, CEA, MAGE2, MAGE3 및 p53 중에서 선택되거나 포함된다.
다중-에피토프 T 특이적 암 면역 요법은 야생형 에피토프 및 변형된 에피토프(불규칙 및 고정 앵커 에피토프)가 될 수 있는 에피토프의 조합을 포함한다.
바람직하게는, 다중 에피토프 T 특이적 암 면역 요법은 적어도 5 종의 에피토프를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 에피토프의 조합은 미국 출원 US2014/01474790 (본 명세서에 참고로 인용)의 표 6에 개시된 것들 중에서 선택된 적어도 5 종의 에피토프를 포함한다. 보다 바람직하게는, 다중-에피토프 T 특이적 암 면역 요법은 하기 5 종 종양 항원의 조합을 표적으로 하는 적어도 5 종의 에피토프를 포함한다: HER2/neu, CEA, MAGE2, MAGE3 및 p53. 예를 들어, 다중 에피토프 T 특이적 암 면역 요법은 미국 출원 US2014/01474790의 표 6에 개시된 것들 중에서 선택된 적어도 5, 6, 7, 8 또는 9 종의 에피토프를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 원래의 조합(OSE-2101)은 야생형 에피토프와 변형된 에피토프 (불규칙 에피토프 및 고정 앵커 에피토프)에 의해 만들어졌다. 불규칙적 에피토프 및 고정 앵커 에피토프에 대한 보다 상세한 내용은 예컨대 특허 EP1620456에서 찾을 수 있다.
OSE-2101은 10 종의 합성 펩타이드로 구성된 다중-에피토프 T 특이적 암 면역 요법이다. 이중 9 종의 펩타이드는 TAAs에 대한 CTL 반응을 유도하도록 설계되었다. 보다 구체적으로, T 특이적 면역 요법은 CEA(carcinoembryonic antigen), p53, HER-2/neu(human epidermal receptor-2/neurological) 및 MAGE-2/3(melanoma antigen 2 and 3)에 대한 CTL 유도를 위해 환자에게 투여하도록 고안되었다. 이 TAAs는 대장암, 난소암, 유방암 및 NSCLC과 같은 다양한 진행성 암(advanced cancers)에서 종종 과다 발현되기 때문에 역학에 근거하여 선택되었다. 각각의 CTL 에피토프는 주요 조직 적합성 복합 클래스 I 분자의 HLA-A2 수퍼 패밀리에 의해 제한되며, 이에 따라 일반 집단의 약 45%의 범위를 제공한다. 10 번째 합성 펩타이드는 pan-DR 에피토프 (PADRE)이며, 합리적으로 설계된 헬퍼 T 림프구 (HTL) 에피토프는 CTL 반응의 크기를 증가시키는 데에만 사용된다.
OSE-2101 조성물은 하기 펩타이드를 포함하거나 이로부터 구성된다:
RLLQETELV 서열번호 1
YLQLVFGIEV 서열번호 2
LLTFWNPPV 서열번호 3
KVFGSLAFV 서열번호 4
KLBPVQLWV 서열번호 5, B는 α- 아미노이소부티르산을 나타낸다.
SMPPPGTRV 서열번호 6
IMIGHLVGV 서열번호 7
KVAEIVHFL 서열번호 8
YLSGADLNL 서열번호 9
aKXVAAWTLKAAa 서열번호 10, X 및 a는 각각 사이클로헥실알라닌 및 d- 알라닌을 나타낸다.
따라서, 상기 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법은 펩타이드 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 10, X 및 a는 각각 사이클로헥실알라닌 및 d-알라닌을 나타낸다) 및 RLLQETELV (서열번호 1), YLQLVFGIEV (서열번호 2), LLTFWNPPV (서열번호 3), KVFGSLAFV (서열번호 4), KLBPVQLWV (서열번호 5, B는 α-아미노이소부티르 산을 나타낸다), SMPPPGTRV (서열번호 6), IMIGHLVGV (서열번호 7), KVAEIVHFL (서열번호 8), 및 YLSGADLNL (서열번호 9)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 펩타이드를 포함한다.
펩타이드는 적당한 수지(resin)로 시작하는 고체상 펩타이드 합성을 위한 표준 Boc 또는 Fmoc 화학을 사용하여 합성될 수 있으며, 표준 방법으로 정제될 수 있다. 그렇지 않으면, 상기 펩타이드는 예컨대 시험관 번역 시스템(in vitro translation system)과 같은 재조합 세포를 이용한 유전자 조작 또는 RNA에 의해 생산될 수 있다.
다중-에피토프 T 특이적 암 면역 요법 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게, 약학적으로 허용되는 담체는 수성 담체, 특히 완충제이다. 특히, 하나 또는 몇 개의 보조제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 보조제는 불완전 프로인트 어쥬번트(incomplete Freund's adjuvant), 미네랄 오일 어쥬번트, 수산화 알루미늄 또는 황산알루미늄(alum), GM-CSF일 수 있다. 다른 적합한 보조제는 당업계에 잘 알려져 있다.
일 구현예에서, 다중-에피토프 T 특이적 암 면역 요법은 수지상 세포와 같은 펩타이드로 감작된 항원 제시 세포를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 다중-에피토프 T 특이적 암 면역 요법에서, 펩타이드는 불완전 프로인트 어쥬번트 또는 유사물에서 유화된다. 바람직한 구현예에서, 보조제는 프랑스 파리에 소재한 세픽 (Seppic) SA에 의해 제조 및 공급된 불완전 프로인트 어쥬번트와 유사한 미네랄 오일 어쥬번트이다. 가장 바람직한 구현예에서, 보조제는 Montanide® ISA 51이다.
조성물의 각각의 펩타이드는 0.1 mg/ml 내지 1 mg/ml, 바람직하게는 0.5 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 모든 펩타이드가 조성물 중에 동일한 농도로 존재한다.
바람직하게는, 다중-에피토프 T 특이적 암 면역 요법 조성물은 Montanide® ISA 51 보조제에서 1:1 (w:w)의 비율로 제형화된 각각 0.5mg/ml 농도의 10 종 펩타이드의 무균, 무방부제 유제이며, 고무 마개가 달린 유리병에 넣고 2℃ 내지 8℃ 에서 냉장 보관한다.
*OSE-2101은 무균 상태에서 제조된다. 펩타이드들을 세 가지 다른 용매에 용해시키고, 멸균 여과하고, 풀링한 다음 통제 상태 하에서 균질화를 통해 보조제로 유화시킨다. 제품 출시 시험에는 외관, 내독소(endotoxin), 무균성, 점도, 입자 크기, 각 펩타이드의 펩타이드 농도, 부피, pH 및 역가가 포함되었다. OSE-2101 조성물의 제조는 WO2004/094454의 도 3a 및 105-106 페이지에 상세히 기재되어 있으며, 이의 내용은 본 명세서에 참고로서 인용된다.
선택적으로, 본 발명의 펩타이드 조성물은 OSE-2101의 10종 펩타이드 외에, 추가적인 펩타이드들, 특히 세포 독성 T-림프구(CTL) 반응을 유도하고 TAA를 표적화하는데 사용되는 펩타이드 에피토프를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 펩타이드 조성물은 WO2009/143843 (이의 내용은 본 명세서에 참고로 인용), 특히 IDO5 (서열 번호 11)에 개시된 바와 같은 펩타이드를 추가로 포함할 수 있다.
치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법의 투여 요법:
백신의 투여 요법은 프라이밍 기간 및 선택적으로 유지 기간을 포함한다.
용어 "프라이밍 기간(priming period)"은 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법의 하나 또는 여러 펩타이드에 대해 중심 기억 T 세포 반응이 유도되는 백신 접종 과정의 기간을 의미한다.
용어 "유지 기간(maintenance period)" 또는 "증대 기간(boosting period)"은 동일한 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법이 투여되고 T 기억 면역 반응이 지속되거나 강화되는 프라이밍 기간 이후의 백신 접종 과정의 기간을 의미한다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법으로 치료중인 대상의 프라이밍 기간은 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법 또는 백신의 1 내지 3 회 투여로 구성된다.
보다 바람직한 구현예에서, 프라이밍 기간은 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법 또는 백신의 3 회 투여로 구성된다.
이 프라이밍 기간 동안, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법은 1 내지 4 주마다, 바람직하게는 2 내지 3 주마다, 보다 바람직하게는 3 주마다 투여된다.
프라이밍 기간은, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법의 하나 또는 몇개의 펩타이드, 바람직하게는 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법의 적어도 2, 3, 4 또는 5 종 펩타이드에 대한 중심 기억 T 세포 반응을 유도하는데 효율적이다.
프라이밍 기간 후의 선택적 유지 기간 동안, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법 또는 백신의 1 회 또는 수회 투여가 실현된다. 이 유지 기간 동안 백신 투여는 2 내지 8 개월마다, 바람직하게는 2 내지 3 개월마다, 예를 들어 1년 또는 2년 동안 2 개월마다 실시되고, 이후 1년 또는 2년 동안 3 개월마다 실시된다.
다른 구현예에서, 프라이밍 기간은 유지 기간이 따르지 않는다.
프라이밍 기간 및 유지 기간은 임의의 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법 투여를 포함하지 않는 휴지 기간에 의해 구분될 수 있다. 이 휴지 기간은 4 주에서 12 주까지 지속될 수 있다.
또 다른 대안적인 구현예에서, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법에 의해 유도된 T 기억 세포가 종양 환경에 면역원성을 갖게 됨에 따라, 프라이밍 기간 이후에 체크포인트 억제제를 이용하는 치료가 뒤따른다.
또한, 본 발명은 HLA-A2 양성 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 유효량의 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 치료는 상기 펩타이드 백신의 1 내지 3 회 투여가 실시되는 동안 프라이밍 기간을 포함한다. 상기 방법은 환자의 HLA 상태를 결정하고, HLA-A2 양성 환자를 선택하며 HLA-A2 양성 환자에게 본 명세서에 개시된 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법의 유효량을 투여하는 예비 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 방법은 상기 정의된 유지 기간을 추가적으로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법은 OSE2101이다.
용법(Dosage)
본 발명에 있어서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 치유적, 증상적 및 예방적 치료를 의미한다. 본 발명의 약학적 조성물 및 제제는 기존에 암 또는 종양을 가진 사람들에게 사용될 수 있고, 바람직하게는 암 진행의 후기 단계에서 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물 및 제제는 암을 가진 환자를 반드시 치유하지는 않으나, 상기 병의 진행을 지연시키거나 또는 느리게 하거나 또는 더욱 진행되는 것을 방지하여, 환자의 상태를 개선 시킬 수 있다. 특히, 본 발명의 약학적 조성물 및 제제는 종양의 발생을 감소시키고/감소시키거나 전이의 발생 또는 발달 및 암의 재발을 방지한다. 암 치료에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다.
"유효량"은 뇌 전이의 해로운 영향을 예방, 제거 또는 감소시키는 본 발명의 약학적 조성물의 양을 의미한다. 투여량은 환자, 병리학, 투여 방식 등에 따라 당업자에 의해 적용될 수 있는 것으로 이해된다. 투여량 및 처방은 치료될 질병의 단계 및 중증도, 환자의 체중 및 일반적인 건강 상태 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 특히, "본 명세서에 개시된 치료적 유효량의 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법"은 환자의 전체 생존기간을 증가시키기에 충분한 양을 의미한다. 특히, "본 명세서에 개시된 치료적 유효량의 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법"은 치료적 유효량의 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법의 하나 또는 여러 펩타이드에 대해 중심 기억 T 세포 반응을 유도하기에 충분한 양을 의미한다.
이전의 암 시험은 불완전 프로인트 어쥬번트에 유화된, 1회 주사 투여량 당 0.1 내지 10mg의 펩타이드를, 펩타이드 투여량을 점차 늘려가며 테스트했다. 시험된 모든 투여량에서, 상기 펩타이드/불완전 프로인트 어쥬번트 치료는 안전하고 내약성이 우수한 것으로 간주되었으며, 투여량 관련 심각한 전신 독성(systemic toxicity)은 보고되지 않았다.
본 명세서에 개시된 치료적 유효량의 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법은 임의의 적절한 경로, 특히 피하, 피내 또는 근육 내 경로와 같은 비경구 경로 또는 에어로졸, 점막 경유, 흉강내 또는 경막내 경로에 의해 투여될 수 있다. 가장 바람직한 구현예에서, 펩타이드 조성물은 피하로 투여된다. 바람직하게는, 본 명세서에 개시된 치료적 유효량의 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법은 피하 주사용으로 설계될 수 있다.
바람직하게는, 펩타이드의 투여량은 주사 투여량 당 0.1 내지 10mg의 펩타이드이다.
바람직한 구현예에서, 각 주사 또는 투여에 대한 총 펩타이드 투여량은 5.0 mg (각 펩타이드 0.5 mg을 포함하는 약물 1mL)일 수 있다.
암
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, OSE-2101 조성물로 백신 접종하는 대상은 암 환자이다. 바람직한 구현예에서, 환자의 암은 하기 암 중 하나에 기인한다: NSCLC(non-small cell lung cancer) 및 소세포 폐암과 같은 폐암, 흑색종, 중피종, 유방암, 원발성 뇌암, 난소암, 자궁암, 특히 자궁 체부 및/또는 자궁 경부암, 두경부암, 대장암 또는 결장암, 위장암, 신장암, 육종, 생식세포종, 백혈병, 림프종, 고환암 및 방광암, 바람직하게는 NSCLC, 대장암, 유방암, 난소암 및 두 및/또는 경부의 암, 보다 바람직하게는 NSCLC.
다른 바람직한 구현예에서, 환자의 암은 진행성 암이다. 용어 "진행성 암(advanced cancer)"은 발달이 진행된 단계의 암, 즉 신체에 전이된 암(전이)을 의미한다. 바람직하게는, 환자는 뇌 전이를 앓고 있다.
택일적으로, 환자는 악성 흉막 삼출, 바람직하게는 전이성 흉막 삼출, 특히 폐암, 유방암, 림프종 또는 백혈병과 관련된 전이성 흉막 삼출을 갖는다.
선택적으로, 환자는 펩타이드 조성물에 의한 백신 접종 이전에 이미 수회의 치료를 받았다. 특정 구현예에서, 환자는 양성 HTL 반응을 갖는다.
다른 항종양제와의 병용 요법.
선택적으로, 치료는 다른 항암제, 특히 화학 요법, 호르몬 요법 및/또는 면역 요법과 병용하여 사용된다.
예를 들어, 화학요법은 시스플라틴, 카보플라틴, 시클로포스파미드, 에토포시드, 테니 포시드, 마이토마이신, 이리노테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 이포스파마이드, 테모 졸로미드, 플루오로우라실 (5FU), 도세탁셀, 페메트렉스, 나벨바인, 베바시주맙, 라뮤키루맙과 같은 VEGF(tumor bld vessel growth)를 표적으로 하는 약물; 프레드니손; 게피티닙 및 얼로티닙, 아바티닙과 같은 EGFR(epidermal growth factor receptor, EGFR)을 표적으로 하는 티로신 키나제 저해제; 크리조티닙과 같은 ALK 억제제; 세리티닙 및 이들의 임의 조합 중에서 선택할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 백신 치료는 체크 포인트 억제제, 특히 CTLA-4 억제제 및/또는 PD-1 또는 PD-L1 억제제; IDO 억제제와 병용된다. 체크 포인트 억제제에 의한 치료는 본 명세서에 개시된 바와 같은 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법으로 치료하기 전, 동시 또는 후에, 특히 치료의 프라이밍 기간 동안 수행될 수 있다.
본 발명은 (a) 본 명세서에 개시된 치료학적 유효량의 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법; 및 (b) 특히 암 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의 체크 포인트 억제제, 바람직하게는 CTLA-4 억제제 및/또는 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 포함하는 키트 또는 산물에 관한 것이다.
바람직하게는, 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법은 OSE-2101이다.
바람직한 구현예에서, 체크 포인트 억제제를 이용한 치료는 본 명세서에 개시된 치료적 유효량의 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법을 처리하는 프라이밍 기간 후에 수행된다.
몇몇 PD-1/PD-L1 억제제는 이미 사용가능하거나 임상 개발 중이다. 예를 들어 펨브롤리주맙(pembrolizumab)(Merk), 니보루맙(nivolumab)(Bristol Myers Squibb), 피디리주맙(pidilizumab)(Cure Tech), BMS936559 (Bristol Myers Squibb), MEDI4736 (Astra Zeneca), AMP-224 (Astra Zeneca), AMP-514 (Astra Zeneca), MPDL328OA (Roche), 아베루맙(avelumab) (Merck KgA Serono /Pfizer의 MSB0010718C로도 알려져 있음)을 포함하는 비제한적인 목록 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, PD-1/PD-L1 억제제는 WO2013/079174에 개시된 것들 중에서 선택 될 수 있으며, 예를 들어, CTLA-4 억제제는 트레메리무맙(Tremelimumab) (Pfizer Medimmune) 및 이피리무맙(ipilimumab) (BMS)을 포함하는 비제한적인 목록 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태 및 이점은 하기 실시예에서 개시될 것이며, 이는 예시로서 간주되어야 하고 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
도 1: OSE2101에 의해 유도된 중심 기억 T 세포 반응의 제1/2상 W9 W18 규모.
도 2: 투여 횟수를 통한 여러 에피토프(epitopes)에 대해 OSE2101에 의해 유도된 제2상 중심 기억 T 세포 반응.
도 3: OSE-2101-유도 PADRE HTL 반응 및 CTL/중심 기억 T 세포 반응 간의 상관 관계.
도 4: TTP의 Kaplan-Meier 추정.
도 2: 투여 횟수를 통한 여러 에피토프(epitopes)에 대해 OSE2101에 의해 유도된 제2상 중심 기억 T 세포 반응.
도 3: OSE-2101-유도 PADRE HTL 반응 및 CTL/중심 기억 T 세포 반응 간의 상관 관계.
도 4: TTP의 Kaplan-Meier 추정.
실시예
실시예 1: 중심 기억 T 세포 관여를 통한 초기 면역 반응
제1/2상 임상 연구에서, 초기 단계 대장암 및 NSCLC 환자에서 광범위한 다중-에피토프 CTL 반응을 유도하도록 합리적으로 고안된, 10-펩타이드 강화 에피토프 조합인 OSE-2101의 안전성 및 면역원성. 다중-에피토프 커버리지 외에도 OSE-2101은 유방, 대장 및 비소세포폐, 난소 종양에서 널리 발현되는 5 종의 종양 항원(CEA, HER-2/neu, p53, MAGE2 및 MAGE3)의 에피토프를 표적으로 하며 이 제품은 다른 암 표지에 대한 치료에 적합하도록 만들어졌다. 또한, CTL 유도를 위한 T 세포 헬퍼의 공급원으로 보편적인 HTL 에피토프 Pan DR 에피토프가 포함되었으며 이러한 T 특이적 암 면역 요법의 최종 제형을 위해 미네랄 오일 어쥬번트가 사용되었다.
환자 적합성 기준. OSE-2101은 IIB/IIIA NSCLC 또는 III기 대장암으로 조직학적으로 확진된 HLA-A2+ 환자를 대상으로 한 2 가지 질병-특이 제1상 임상 시험에서 시험되었다. 모든 환자는 표준 치료를 받은 후 과거 6 개월 이내에 NED로 진단받았다. 환자는 혈액 화학 및 백혈구 수에 대한 정상적인 실험실 매개 변수를 충족시켰으며 동부 협동 종양학 그룹 성과 상태(Eastern Cooperative Oncology Group performance)는 0 또는 1이었다. 연구 등록 후 1 개월 이내 또는 다른 암 면역 요법과 함께 면역조절제(immunomodulatory agents)로 치료한 경우는 제외되었다. 또한, 피부의 기저부 또는 편평 세포 암종 또는 자궁 경부암을 제외한 다른 암의 병력이 있는 환자는 동시 급성 병적 조건 또는 특정 자가면역 질환을 앓고 있는 환자와 마찬가지로 제외되었다.
펩타이드. 모든 면역 모니터링 에피토프의 면역원성은 OSE-2101 (표준 Elispot 분석)의 전-임상 로트를 갖는 HLA-A2.1/Kb 형질전환 마우스의 투여에 의해 유도된 CTL을 자극함으로써 확인되었다.
임상 연구 디자인. 두 임상 시험은 OSE-2101 면역 요법의 안전성과 면역원성을 평가하기 위한 제1/2상 임상, 개방 연구(open label), 다기관(multi-center), 단일 투여군, 다중 투여 연구로 설계되었다. 환자는 OSE-2101 1 ml를 3 주마다 총 6 회 투여받았다. 각 투여량을 삼각근 또는 대퇴부 영역에서 동일한 부근에서 피하 투여하거나, 국소 부작용이 관찰되는 경우 대측부에서 피하 투여하였다. 완료된 각 환자의 연구 기간은 18 주였다. 임상 반응 또는 환자 생존율은 제1 /2상 임상 시험에서 측정되지 않았다.
임상 샘플 처리. 혈액 또는 백혈구 성분 채집술(leukapheresis) 산물을 투여 전(pre), OSE-2101의 세 번째 및 여섯 번째 투여 후 3 주차인 각각 9 주 및 18 주 시점에서 환자로부터 채취하였다. PBMC(Peripheral blood mononuclear cells)는 Ficoll-Paque 밀도 구배를 사용하여 채취 후 24 시간 내에 시료로부터 분리하고 최적의 동결을 보장하기 위해 고안된 용기에서 냉동 보존하였다(Mr. Frosty, Nalgene). 사용을 위해 세포를 37℃에서 빠르게 해동한 다음 후속 검사를 위해 인간 AB 혈청-함유 배지로 옮겼다.
중심 T 기억 세포 반응 및 T 이펙터 기억 세포의 측정. 각 에피토프 및 에피토프 유사체(epitopes analogs)의 야생형 에피토프에 대한 CTL 반응에 대한 총 16 명의 환자 (대장암 10 명 및 NSCLC 6 명)의 CTL 반응을 모니터링하였다. 각 환자에 대해 투여 전, 9 주 및 18 주 시점을 배치-테스트하여 동일한 실험 하에서의 전-처리 대(versus) 후-처리의 반응을 비교하였다. 각 백신 에피토프로 10 일 동안 PBMC의 시험관내 자극 후 IFN-γ 효소-결합 면역스폿(enzyme-linked immunospot)(배양 ELISPOT) 분석을 사용하여 중심 T 기억 세포 반응을 측정하였다.
간락하게, 각 시점의 PBMC를 0 일째에 48-웰 배양 플레이트 (2 x 106 PBMC/웰)에서 각각의 에피토프 10㎍/ml로 반복하여 자극하였다. 1, 4, 7 일째에 모든 배양액에 rIL-2 (Endogen, Woburn, MA; 10U/ml 최종 농도)를 공급하였다. 배양 개시 후 10 일째에 세포를 수확하고 특정 백신 펩타이드 및 이에 상응하는 백신 유사체의 야생형 펩타이드에 대한 활성을 T 기억 ELISPOT 분석에서 시험하였다. 세포를 마우스 항-인간 IFN-γ 항체 (Mabtech USA, Cincinnati, OH)로 미리-코팅된 Millipore IP 96-웰 플레이트에서 시험하였다. 각 배양물로부터 5 x 104 세포 및 1.25 x 104 세포를 105 개의 조사된 자가 PBMC 및 10㎍/ml 펩타이드와 함께 3 개의 웰에 도말하였다. 또한, 대조군으로서, CTL은 무관한(irrelevant) HLA-A2.1-결합 HBV 펩타이드에 대해 시험하였다. 20 시간 인큐베이션한 후, T 기억 ELISPOT 플레이트를 비오틴화 항-인간 IFN-γ 항체 (Mabtech USA), Avidin-Peroxidase Complex (APC, Vector Laboratories, Burlingame, CA) 및 3-아미노-9-에틸 카르바졸(AEC) 기질 (Sigma Aldrich, St. Louis, MO)로 순차적으로 인큐베이션함으로써 개발하였다. 컴퓨터 보조 영상 분석 시스템 (Zeiss KS ELISPOT Reader, Carl Zeiss MicroImaging, Thornwood, NJ)을 사용하여 스팟-형성 세포(Spot-forming cells, SFC)를 계수하였다. 무관한 HBV 펩타이드로 유도된 스팟을 제거한 후 5 x 104 세포 당 순(net) SFC로 데이터를 분석하였다.
중심 T 세포 배양 ELISPOT 분석은 임상 샘플 테스트에 사용된 동일한 자극 조건 하에서 EBV BMLF1 CTL 에피토프 (서열, GLCTLVAML)에 대한 리콜 T 이펙터 기억 반응이 확인된 환자의 HLA-A2+ PBMC를 사용하여 검증하였다. 이들 기증자로부터 생성된 특이적 반응을 제한 세포량에 맞춰 적정하고 선형 반응을 측정하였다 (상관 계수 = 0.99). 분석의 낮은 검출 한계는 5SFC/웰로 결정되었고 상한은 600SFC로 결정되었다. 별도의 날에 양성 기증자로부터의 저온 보존된 전-백신 접종 PBMC 샘플을 반복하여 시험함으로써 시험 간 재현성을 평가하였고, CV(coefficient of variation)는 이들 분석에서 7-12% 범위였다. 시술자 간 재현성을 평가하기 위해, 다른 날에 두 명의 시술자가 동일한 환자의 투여전 PBMC로 시험하였으며 CV는 최적 세포량에서 13-16%였다. CV 값은 허용 가능한 변동 범위 내로 간주되었으며 임상 면역 반응 분석에 대한 본 분석의 사용을 강력하게 지지하였다.
반응 기준. 각각의 에피토프와 무관한 HBV 대조군 에피토프에 대한 전-처리 반응의 다양성을 분석한 후 양성 반응 기준을 전향적으로 확립하였다. 후-처리 샘플에서 평균 SFC 반응이 다음을 모두 만족시키면 양성 에피토프-유도 T 기억 세포 반응으로 간주하였다: 1) 무관한 에피토프 반응보다 5 SFC 이상, 2) 무관한 에피토프 반응의 평균 SFC보다 + 2 SD 이상, 3) 동일한 환자의 전-처리 샘플에서 2SD의 SFC 반응보다 2 배 이상. "+2 표준 편차"의 포함은 분석의 가변성을 수용하기 위해 사용되었으며 기준을 더욱 엄격하게 만들었다.
결과
환자의 특성 분석. III기 대장암 환자 14 명이 임상 시험에 등록되었고 10명의 환자가 OSE-2101를 6 회 투여 받은 후 연구를 완료하였다. NSCLC 임상 시험에서 IIB/IIIA기인 환자 10 명이 등록되었고 6 명의 환자가 연구를 완료하였다. 미네랄 오일 어쥬번트로 제조된 펩타이드에 대해 공통적으로 전형적인 부작용이 관찰된 2 건의 임상 시험 환자에게 OSE-2101은 안전하고 관용되었다고 간주되었다.
OSE-2101의 면역원성. 6 회 OSE-2101 투여의 전체 과정을 수행한 총 16 명의 환자(대장암 10 명 및 NSCLC 6 명)를 대상으로 특정 면역 요법에 의해 유도된 TAA-특이적 중심 T 기억 세포 반응의 빈도, 폭 및 크기를 평가하였다. 중심 기억 T 세포 반응의 검출을 향상시키기 위해 PBMC는 각 에피토프로 10 일 동안 시험관 내에서 자극되었다. 시험관내 증폭된 PBMC의 이펙터 활성을 각각의 에피토프 및 무관한 HLA-A*0201-결합 HBV 에피토프에 대한 IFN-γ ELISPOT 분석으로 측정하였다. 에피토프가 유사체인 경우, 상응하는 야생형 에피토프도 시험하였다.
16 명의 환자를 면역 모니터링한 결과, OSE-2101은 환자에게 광범위한 중심 기억 T 세포 반응을 유도할 수 있었다. 대장암 임상에서 10 명의 환자 중 8 명은 9 주 및/또는 18 주 시점에서 4 개 이상의 백신 에피토프에 대한 CTL 반응을 놀랍게 형성하였다(도 1). 배양 ELISPOT의 평균 크기는 9 주 및 18 주 간 동일한 범위에 있었다.
환자 607은 중심 T 세포 기억 반응의 가장 폭이 넓고 가장 큰 크기를 나타냈으며, 9 주 시점에서 7 개의 에피토프에 대해 5 x 104 세포 당 60 - 200 SFC 사이의 반응을 나타냈다. 보다 중요한 것은, 이 환자에서 유도된 T 기억 반응 7 가지 중 5 가지가 야생형 에피토프에 대한 것이었다. 18 주 시점에서, 환자 607은 9 주째에서의 동일한 에피토프 6 개에 대해 1000 SFC를 초과하는 중심 기억 T 세포 반응을 형성하였다.
동등하게 주목할만한 것은 대장암 환자 601, 603, 604 및 606에서 관찰된 다중-에피토프 반응은 놀랍게도 9 주 및/또는 18 주 시점에서 또한 5 개 이상의 에피토프에 대한 것이다.
또한, 다중-에피토프 중심 기억 T 세포 반응은 NSCLC 환자에서 놀랍게도 9 주 및/또는 18 주 시점에서 관찰되었다. ELISPOT 분석 및 측정 중심 기억 T 세포 반응을 테스팅하기 전에 PBMC 샘플을 개별 OSE-2101 에피토프로 10 일간 시험관 배양하여 생체내-프라이밍된 CTL을 증폭시키고 배양된 Elispot으로써 시험관내 자극하는 단계는 에피토프에 대한 반응을 보기 위해 필요한 경우 설명된 모든 데이터는 시험 프로토콜로 이용된다
다른 에피토프 클래스의 면역원성. CTL 반응의 빈도 및 크기의 분석은 산물에서 대표되는 대부분의 에피토프 및 모든 에피토프 클래스가 환자에게 면역원성이 있음을 나타냈다. 전체적으로, 9 가지 백신 에피토프 중 8 가지가 적어도 한 명의 대장암 환자에게서 중심 기억 T 세포 반응을 유도하였고, 6 가지 백신 에피토프는 적어도 한 명의 NSCLC 환자에서 면역원성이었다. 3 종의 고정-앵커 유사체 (CEA.24V9 (서열번호 3), HER2.369V2V9 (서열번호 4) 및 p53.139L2B3 (서열번호 5)) 및 2 종의 불규칙(heteroclitic) 유사체 (CEA.691H5 (서열번호 7) 및 CEA.605D6 (서열번호 9))는 각각의 유사체에 반응하는 대장암 환자의 60-80% 및 HLA-A*0201-형 NSCLC 환자의 40-80%에서 특히 면역원성이었다(표 1A 및 1B 9 주 또는 18 주 반응). 또한, 유사체의 증가된 면역원성은 대장암 환자에서 9 주에서 70-180 SFC 및 18 주에서 90-315 SFC(표 1A) 및 NSCLC 환자에서 18 주에서 60-138 SFC 범위의 평균 반응 크기로 나타났다(표 1B).
치료를 완료한 16 명의 대장암 및 NSCLC 환자에 대한 면역학적 시험에서 OSE-2101은 여러 에피토프에 대해 지시하는 CTL 특이성의 동시 유도를 특징으로 하는 3 회의 주사 후 즉시 개별 환자에서 넓은 범위의 CTL 및 기억 T 세포 반응을 유도하는데 성공적이었다. 두 코호트에서 개별 환자에서 관찰된 광범위한 CTL/중심 기억 T 세포 반응은 초기 및 말기 환자에서 면역 요법의 잠재적인 장기 효능을 나타냈다. 그 대신 CTL 및 중심 T 세포의 동시 반응은 암 면역 요법에 대한 다중-에피토프 접근법의 장기적인 임상적 이점을 다루고 있다.
[표 1a]
a) A, CTL을 백신 유사체에 대해 시험하였다.
b) WT, CTL을 백신 유사체에 상응하는 백신 야생형 에피토프에 대해 시험하였다.
c) 값은 지정된 에피토프에 대해 시험된 50,000 개 세포 당 순 전-백신 접종 SFC를 나타낸다.
d) 값은 백신 양성 반응의 50,000 세포 당 순 SFC를 나타낸다.
e) -는 SFC 반응이 기준에 부합하지 않고 백신 반응이 음성임을 나타낸다.
f) 백신 야생형 에피토프 또는 백신 유사체에 상응하는 야생형 에피토프에 대한 백신 양성 반응의 총 수.
[표 1b]
a) A, CTL을 백신 유사체에 대해 시험하였다.
b) WT, CTL을 백신 유사체에 상응하는 백신 야생형 에피토프에 대해 시험하였다.
c) 값은 지정된 에피토프에 대해 시험된 50,000 개 세포 당 순 전-백신 접종 SFC를 나타낸다.
d) 값은 백신 양성 반응의 50,000 세포 당 순 SFC를 나타낸다.
e) -는 SFC 반응이 기준에 부합하지 않고 백신 반응이 음성임을 나타낸다.
f) 백신 야생형 에피토프 또는 백신 유사체에 상응하는 야생형 에피토프에 대한 백신 양성 반응의 총 수.
실시예 2: 제2상에서 확인된 초기 T 기억 세포 관여
배양된 Elispot를 통해 측정된 CTL 면역 반응. 면역원성은 30 μg/ml DNA 분해 효소를 함유한 5% 인간 배양 배지 (5 mM 인간 AB 혈청, 4 mM L- 글루타민, 0.5 mM 인산 완충액, 0.1 mM MEM 비 필수 아미노산, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 100 ㎍/㎖ 페니실린으로 보충된, 25 mM HEPES를 갖는 RPMI-1640 배지)에서 해동된 각 시험 샘플로부터의 저온 보존 PBMC에 대한 제2상 임상 시험에서 측정되었다. 1200 rpm에서 5 분간 원심분리한 후, 세포 펠릿을 5% 인간 배양 배지에 재현탁시키고 2 회 세척하였다. 중심 기억 T 세포 배양 ELISPOT 분석을 위해, 2 x 106/ml PBMC를 48-웰 플레이트의 반복된 웰에 넣고 각 펩타이드 10 ㎍/ml로 10 일 동안 자극시켰다. 또한, 양성 대조군으로서, PBMC를 리콜 바이러스 펩타이드의 풀로 자극시켰다. 1 일째, 4 일째 및 7 일째에 펩타이드-자극된 배양물에 인간 rIL2 (10U/ml)를 첨가하였다. 10 일 후 자극된 세포를 수확하고 5 x 104/웰의 농도로 분주하였다. 또한, 분석 웰은 조사된 자가 PBMC (1 x 105/웰) 및 10μg/ml 펩타이드, 또는백신 펩타이드, 무관한 펩타이드 또는 양성 대조 펩타이드를 첨가하였다. 또한, 각 유사체 에피토프로 시험관내에서 자극된 세포를 야생형 에피토프에 상응하여 시험하였다.
표준 Elispot을 통해 측정된 HTL 면역 반응. PADRE 에피토프에 대한 T 헬퍼 반응을 측정하는 HTL ELISPOT 분석을 위해, 4 x 106/ml PBMC를 12웰-플레이트에 넣고 밤새 배양하였다. 이후 세포를 수확하고 항-IFN-γ 단클론 항체 (mAb) (10㎍/ml; clone 1-D1K; Mabtech)로 미리 코팅된 평평한 바닥 96-웰 니트로셀룰로오스 플레이트에 2 x 105/세포로 분주하였다. 6-웰에 분주된 세포는 10μg/ml PADRE 펩타이드 또는 무관한 말라리아 SSP2 펩타이드로 자극시켰다. 37℃에서 20 시간 인큐베이션한 후, 분석 플레이트를 PBS/0.05% Tween-20로 세척하고 각 웰에 비오틴화된 항-IFN-γ mAb (2㎍/ml; clone 7-B6-1; Mabtech) 100㎕/웰을 첨가하였다. 플레이트를 2 시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 다음, 6 회 세척하였다. 마지막으로, Vectastain ABC 및 3-아미노-9-에틸카르바졸 (AEC) 용액으로 웰을 순차적으로 인큐베이션하여 IFN-γ-분비 세포로부터의 스폿을 현상하였다. 컴퓨터 보조 이미지 분석 판독기(Zeiss KS ELISPOT Reader)로 스폿을 계산하였다.
데이터 분석 및 수용 기준. 각 실험에서 ELISPOT 데이터를 엑셀 기반 컴퓨터 프로그램으로 전송하여 모든 분석에서 웰 내 스폿의 평균 및 표준 편차 (SD)를 계산하였다. 양성 백신-유도 T-세포 반응은 하기 기재된 기준에 따라 결정되었다.
중심 기억 T 세포를 통해 펩타이드-유도 특이적 T 세포 반응에 대한 수용 기준: 제2상 임상 시험에서 사용된 CTL 반응에 대한 양성 기준은 각 백신 에피토프 및 무관한 HBV 대조군 에피토프에 대한 환자의 전-처리 반응의 다양성을 분석한 후 전향적으로 확립된 제1/2상 임상 시험의 기준과 동일하였다. 주어진 에피토프에 대한 양성 펩타이드-유도 CTL/ T 기억 반응은 다음의 모든 조건을 만족시켰다: 1) 무관한 에피토프 반응보다 5 SFC 이상, 2) 무관한 에피토프 반응의 평균 SFC보다 + 2 SD 이상, 3) 동일한 환자의 전-백신 접종 샘플에서 +2 SD의 SFC 반응보다 2 배 이상. "+2 표준 편차"의 포함은 분석의 가변성을 수용하기 위해 사용되었으며 기준을 더욱 엄격하게 만들었다.
PBMC의 사전 증폭 없이 측정된, HTL PADRE 에피토프에 대한 양성 HTL 반응의 기준은 다음과 같았다: 1) 백그라운드를 뺀 후 2 x 105 세포 당 PADRE-특이적 반응 > 5 순 SFC; 2) 6-웰 반복에서 테스트된 각 샘플에 대해, 무관한 HLA-DR 결합 말라리아 펩타이드로 자극된 웰로부터의 SFC를 PADRE 펩타이드로 자극된 웰과 비교할 때 t-테스트 p 값< 0.05; 및 3) 백신 접종 전 또는 후 샘플에서 자극에 의해 유도된 SFC와 PADRE 펩타이드를 비교할 때 t- 테스트 p 값 <0.05. OSE-2101 백신 접종으로 HTL 반응이 유도된 것으로 간주되기 전에 세 가지 기준 모두 충족되어야 했다.
결과
환자 등록 및 면역 모니터링 기준. 제2기 임상 시험에서 병기 IIIB, IV 또는 재발성 NSCLC를 가진 총 64 명의 HLA-A2+ 환자에게 OSE-2101을 적어도 1 회 투여하였다. 33 명의 환자에게 3 주 간격으로 OSE-2101를 6 회 투여하는 것으로 구성된 연구의 초기 단계를 완료하였고 에피토프-유도 T-세포/ T 기억 세포 반응에 대해 모니터링하였다. 이 환자 코호트의 테스트 결과는 W9 (3 회 주사 후) 및 W18 (6 회 주사 후)의 초기 반응에 특히 주의하여 하기에서 설명한다.
각 11 명의 첫 번째 환자에서 유도된 CTL/중심 기억 T 세포 반응의 폭과 개별 백신 에피토프의 면역원성 프로파일은 초기 단계의 NSCLC 환자 및 진행이 많이 되지 않은 대장암 환자의 제1/2상 임상 시험과 매우 유사하였다.
투여된 환자에서 CTL 이펙터/중심 기억 T 세포 반응의 대부분은 초기 3 내지 6-회/18-주 치료 단계 동안 및 놀랍게도 3 주 (3 회 투여) 후 초기에 유발되었다. 바람직하게는, 야생형 에피토프를 지시하는 것들을 포함하여 이 기간 동안 유도된 CTL/ 중심 기억 T 세포 반응은 2 - 3 개월 간격으로 OSE-2101 피하 주사로 계속된 부스팅에 의해 유지되어야 한다.
백혈구 성분 채집술 및 면역원성 시험을 할 수 있는 나머지 22 명의 환자에 대해, 전체 데이터는 산물 내 면역원성 관련 에피토프 5 종 (CEA.24V9 (서열번호 3), CEA.605D6 (서열번호9), HER2.369V2V9 (서열번호 4), MAGE3.112I5 (서열번호 8) 및 MAGE2.157 (서열번호 2))에 대한 샘플의 면역 모니터링이 T 세포 및 중심 기억 T 세포 면역원성을 결정하는데 충분하다는 것을 나타냈다. 테스트된 첫 11 명의 환자 중 관찰된 대부분의 CTL/중심 기억 T 세포 반응이 이미 9 주 및 18 주까지 유도되고, 일부는 30 주까지 유지되었기 때문에, 배치 테스트를 위해 선택된 임상 시점은, 투여전, 9 주, 18 주 및 30 주 시점이었다.
환자에서 유도된 CTL+/ 중심 기억 T 세포 반응의 전반적인 폭과 개별 에피토프의 면역원성 수준에 관하여, OSE 2101의 면역원성은 제2상 1/2 시험에서 이전에 관찰된 제2상 진행 환자(진행 단계 침윤성 또는 전이성 및 적어도 1 차 치료 실패 후 NSCLC HLA A2 양성 환자)의 것과 유사하였으며, 따라서 다른 환자 집단에서 산물의 전반적인 효능을 확인하였다. OSE-2101 치료에서 5 종의 대표적인 면역 원성 에피토프 중 적어도 3 종에 대한 반응으로 정의된 다중-에피토프 CTL+/ 중심 기억 T 세포 반응은 제2상 임상 시험에서 모니터링된 33 명 중 22 명 (67 %)에서 관찰되었고 9 주에 초기 달성되었다.
[표 2]
처음 11 명의 환자는 모든 9 개의 펩타이드 에피토프로 시험하였고, 나머지 22 명의 환자는 5 개의 쉐이디드(shaded) 펩타이드 에피토프 (CEA24 (서열번호 3), CEA605 (서열번호 9), HER2.369 (서열번호 4), MAGE2.157 (서열번호 2) 및 MAGE3.112 (서열번호8))로 시험하였다. 상기 결과는 도 2에 나타내었다.
초기 W9 반응은 W18 반응과 같은 수준이었고, 장기 반응은 백혈구 성분 채집술을 받을 수 있는 환자의 경우 1 년 후에도 여전히 나타났다. 장기 반응은 추가적인 주입을 통해 유지되었다.
HTL 반응은 표준 Elispot에 의한 시험관내 증폭 단계 없이 PBMC로부터 측정되었다. 인터페론 감마 ELISPOT 분석에서 PBMC를 해동시켜, 배지에서 밤새 두고, 10㎍/mL Pan DR 에피토프 (HTL) 또는 무관한 말라리아 펩타이드로 2*105 PBMC/웰을 자극하였다.
PADRE에 대한 IFN-γ 생성 헬퍼 T 세포는 펩타이드로 PBMC의 단기 시험관내 증폭 없이 33 명의 환자 중 18 명 (55 %)에서 검출되었으며, 에피토프 조합에 대한 초기 HTL 반응을 나타내는 9 주 또는 18 주에 동일한 범위에 있었다
이때, OSE-2101-유도 PADRE HTL 반응과 CTL/중심 기억 T 세포 반응 간의 상관 관계가 존재한다(도 3). 이 분석의 상관 계수는 0.405이다.
실시예 3: 초기 T 기억 세포 관여를 통해 TTP (Time-to-Progression)에 미치는 영향
적어도 첫 번째 실패 (OSE 2101 제2상 데이터 내부 레포트) 후 진행성 NSCLC에서 짧은 펩타이드 조합의 TTP 결과. 절제된 결장암 959 검체에서, 임상종양학적으로 높은 수준의 침투성(infiltrating) 기억 T 세포가 존재하고, 면역 조직 화학 검사로 초기 전이성 병변의 징후가 보이지 않고, 병리학적 병기가 적으며, 높은 생존율을 보였다(Pages, F et. al., 2005, N Engl J Med, 353: 2654-2666). TTP는 장기간 및 무병 생존을 위해 이펙터 기억 T 세포와 연관된 코호트 대리 항목으로서 흥미롭다.
HLA-A2였고 OSE-2101을 투여받은 63 명의 환자가 TTP(Time-to-Progression) 분석에 포함되었다. 28 명 환자의 질병의 진행을 기록하였다. Kaplan-Meier 방법을 사용하여 진행까지의 평균 시간은 285 일로 결정되었다.
짧은 펩타이드 조합 OSE-2101 후 진행 시간의 중간(TTP 중간) 값은 285 일 또는 9.4 개월 (SD 86 일)이었다. 이 중요한 임상 항목은 이펙터 기억 CD8+ 세포 독성 T 세포 초기 자극과 관련이 있다 (TTP는 무작위 배정부터 객관적인 종양 진행까지의 시간으로 정의되며 TTP에는 사망이 포함되지 않는다. PFS는 무작위 배정부터 객관적인 종양 진행 또는 죽음까지의 시간으로 정의된다).
동일한 유형의 진행성 NSCLC 집단(침윤성 또는 전이성)에서 적어도 1 차 실패 후(2 차 치료), PFS(Progression-Free Survival)는 티로신 키나제 억제제인 얼로티닙(erlotinib)을 사용할 때 2.2 개월로 나타났다 (Shepherd FA, et al., 2005, N Engl J Med., 353, 123-132).
두 가지 화학치료제인 도세탁셀(docetaxel) 및 페메트렉세드(pemetrexed)와 얼로티닙은 현재 NSCLC 환자의 두 번째 치료법으로 승인받았다. 도세탁셀에 대한 두 가지 제3상 임상에서 관찰된 TTP는 10.6 내지 26 주 사이였다. 페메트렉세드 제3상 결과에서 PFS의 중간 값은 2.9 개월이었다 (M A Bareschino; J Thorac Dis 2011; 3 : 122-133). 편평상피성 NSCLC에서의 니보루맙 제3상 연구에서 PFS의 중간 값은 3.5 개월이었다 (Julie Brahmer, et al, 2015, New England Journal of Medicine May 31).
OSE-2101 백신의 종양 항원으로부터의 짧은 에피토프 서열에 의한 중심 기억 T 세포 유도를 통한 CTL 유도의 예기치 않은 초기 결과는 암에 대한 T 특이적 면역 요법으로서 에피토프 조합의 임상적 유용성을 확립하며, 예후가 나쁜 암 환자에게 장기적인 효능을 제공하는 단기 T 기억 면역 반응이 특히 흥미롭다.
실시예 4. 악성 흉막 삼출(malignant pleural effusion, MPE)이 있는 진행성 암 환자에 대한 결과.
환자는 원발성 악성 종양의 초기 발현이나 진행성 암의 합병증으로 MPE를 나타낸다. MPE를 일으키는 흔한 암종에는 림프종, 중피종, 유방 암종, 폐 암종, 위장관 암종 및 난소 암종이 포함된다. 미국에서 악성 흉막 삼출의 연간 발병률은 150,000 건 이상인 것으로 추산된다. SEER 데이터베이스에서 흉막 삼출을 가진 비소 세포 폐암 (NSCLC) 환자 (즉, IIIB기) 8,000 명에 대한 생존 곡선은 이 그룹에서 장기 생존이 흔하지 않음을 보여준다. 중간 생존 기간은 약 3 개월이다. 흉막 삼출은 환기를 제한하고 역으로 된 횡격막의 역설적인 움직임 뿐만 아니라 폐 조직의 압축에 의해 점진적으로 호흡 곤란을 유발한다. 종양의 흉막 침착은 흉막염 통증을 유발한다.
흉막 삼출액은 뇌, 뼈 및 다른 장기로의 전이가 빈번하고; 생리학적 결손; 영양 실조; 쇠약; 및 기타 합병증이 있는 진행성 종양 환자에서 더 흔하게 발생한다. 이러한 수많은 임상적 및 병리학적 변수로 인해 흉막 삼출 환자에서 전향적 시험을 수행하기가 어렵다. 같은 이유로 복수의 상호 연관된 임상 문제가 있는 특정 환자의 잠재적 치료 결과 또는 예상 생존 기간을 예측하기가 어렵다. 악성 흉막 삼출이 있는 환자 209 명 중 41%에서 흉막 삼출이 암의 첫 증상이었다. 남성에서는 폐암 (42%)이, 여성에서는 난소암 (27%)이 가장 공통적이었다.
흉막액 및/또는 흉막(parietal pleura)에서 악성 세포의 발견은 질환이 파종성이거나 진행되었거나 암 환자의 평균 수명이 단축됨을 의미한다.
본 발명자들은 제2상 암 환자에서 발견된 중심 기억 T 세포의 역할을 이해하기 위해, 악성 흉막 유출을 나타내는 환자의 소그룹을 후향적으로 분석하였다. 이 연구는 HLA-A2 양성이었던 진행성 NSCLC (IIIb기 및 IV기) 환자에서 OSE-2101의 안전성, 효능 (반응 및 생존) 및 면역원성을 평가하기 위해 고안되었다. 다중- 에피토프 조합을 처음 15 주 동안 3 주마다 5 ㎎의 용량으로 피하 투여하였고, 이후 1 년 동안 2 개월마다 피하 투여하였고, 이어서 2 년 동안 분기 별로 피하 투여하였다.
5 명의 소그룹이 흉막 삼출액을 나타냈으며, 이 중 2 명의 환자가 NSCLC IIIB기였고 3 명의 환자는 NSCLC의 IV기 전이성이었다.
문헌에 따르면, 악성 흉막 삼출물(MPE)이 있는 환자는 흉강내 및 흉강외 악성 종양에 대해 심각한 예후를 나타낸다. MPE 진단 후 평균 생존 기간은 3-4 개월이다. 이 환자들은 생존 기간이 더 짧을 것으로 추정되었고 따라서 이들은 가장 먼저, 연구에서 사망할 것으로 추정되었다.
이 5 명의 MPE 환자는 OSE-2101 T 특이성 면역 요법을 받은 후 매우 장기간 생존하였을 뿐만 아니라 오랜 기간 동안 질병이 진행되지 않는 결과를 달성하였다.
[표 4a]
NSCLC 환자에 대한 MPE 설명
[표 4b]
진행 시간 - 생존 OS - 주사 횟수
이러한 예후가 안좋은 MPE 집단에서 달성되는 진행 시간은 평균 6 개월 이상(3 개월에서 20 개월)으로 인상적이다. 달성된 중간 생존 기간은 18 개월 (6-26 개월)이다. 이러한 장기적인 임상 결과는 이펙터 세포 CD8+ T 세포를 모집하는 중심 기억 T 세포의 초기 관여를 통한 3 회 주사의 초기 프라이밍과 관련이 있다. 또한, 환자 5 명 중 3 명이 4 개의 에피토프에 대하여 강한 양성 반응을 나타낸다.
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Claims (19)
- 인간 백혈구 항원 A2 (Human Leukocyte Antigen A2, HLA-A2) 양성 환자의 암 치료에 사용하기 위한 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법제(therapeutic peptide T specific immunotherapeutic agent)로서,
상기 면역요법제는 펩타이드 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 10, X 및 a는 각각 사이클로헥실알라닌 및 d-알라닌을 나타낸다), 펩타이드 RLLQETELV (서열번호 1), 펩타이드 YLQLVFGIEV (서열번호 2), 펩타이드 LLTFWNPPV (서열번호 3), 펩타이드 KVFGSLAFV (서열번호 4), 펩타이드 KLBPVQLWV (서열번호 5, B는 α-아미노이소부티르 산을 나타낸다), 펩타이드 SMPPPGTRV (서열번호 6), 펩타이드 IMIGHLVGV (서열번호 7), 펩타이드 KVAEIVHFL (서열번호 8), 및 펩타이드 YLSGADLNL (서열번호 9)를 포함하고,
상기 치료는 상기 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법의 3 회 투여로 구성된 프라이밍 기간(priming period)을 포함하며, 상기 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법제는 치료용 펩타이드 T 특정 면역 요법제의 1 종 이상의 펩타이드에 대해 중심 기억 T 세포(central memory T cell) 반응이 유도되는 동안 3 주 마다 투여되고,
상기 프라이밍 기간 이후 상기 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법제의 투여가 2 내지 3 개월마다 실시되는 유지 기간이 뒤따르고,
상기 암은 HER2/ErbB2, CEA, p53, MAGE2 및 MAGE3로 이루어진 군으로부터 선택된 최소 1 종의 종양 항원을 발현하는 NSCLC(non-small cell lung cancer)인 것을 특징으로 하는, 면역요법제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 유지 기간 동안 상기 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법제의 투여는 1년 동안 2 개월마다 실시되고, 이후 1년 동안 3개월마다 실시되는 것을 특징으로 하는 면역 요법제.
- 제1항에 있어서,
상기 환자가 진행성 또는 말기 암을 앓고 있는 것을 특징으로 하는 면역 요법제.
- 제1항에 있어서,
상기 환자가 전이를 앓고 있는 것을 특징으로 하는 면역 요법제.
- 제1항에 있어서,
상기 환자가 악성 흉막 삼출(malignant pleural effusion)이 있는 것을 특징으로 하는 면역 요법제.
- 제1항에 있어서,
상기 환자가 HTL (Helper T Cell) 양성인 것을 특징으로 하는 면역 요법제.
- 제1항에 있어서,
상기 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법제는 비경구 또는 피하로 투여되는 것을 특징으로 하는 면역 요법제.
- 제1항에 있어서,
상기 펩타이드는 불완전 프로인트 어쥬번트(incomplete Freund's adjuvant) 또는 이의 유사물에서 유화된 것을 특징으로 하는 면역 요법제.
- 제1항에 있어서,
상기 펩타이드는 Montanide ISA-51에서 유화된 것을 특징으로 하는 면역 요법제.
- 제1항에 있어서,
상기 펩타이드의 투여량은 주사 투여량 당 0.1 내지 10mg의 펩타이드인 것을 특징으로 하는 면역 요법제.
- 제13항에 있어서,
상기 각각의 주사에 대한 총 펩타이드 투여량은 5.0 mg인 것을 특징으로 하는 면역 요법제.
- 제1항에 있어서,
상기 환자는 상기 치료용 펩타이드 T 특이적 면역 요법제의 투여 전에 이미 수차례 치료를 받은 것을 특징으로 하는 면역 요법제.
- 제1항에 있어서,
상기 면역 요법제는 다른 항암제 또는 방사선 치료와 병용되는 것을 특징으로 하는 면역 요법제.
- 제1항에 있어서,
상기 면역 요법제는 면역 체크포인트(checkpoint) 억제제와 병용되는 것을 특징으로 하는 면역 요법제.
- 제17항에 있어서,
상기 면역 체크포인트(checkpoint) 억제제는 CTLA-4 또는 PD-1/PD-L1 억제제인 것을 특징으로 하는 면역 요법제.
- 제18항에 있어서,
상기 CTLA-4 또는 PD-1/PD-L1 억제제는 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 니보루맙(nivolumab), 피디리주맙(pidilizumab), BMS936559, MEDI4736, AMP-224, AMP-514 MPDL328OA 및 아베루맙(avelumab)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 면역 요법제.
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