CN107073018A - 尿路感染的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗、抑制或预防受试者尿路感染的组合物。所述组合物包括pH提高试剂、pH降低试剂以及甘露糖或其类似物。本发明提供所述pH提高试剂和所述pH降低试剂向所述受试者交替地施用。

Description

尿路感染的治疗
技术领域
本发明涉及治疗、抑制或预防受试者的尿路感染，特别是通过与甘露糖施用组合地交替提高和降低受试者的尿路中的pH来治疗、抑制或预防尿路感染。
背景技术
尿路感染(UTI)，有时也称为急性膀胱炎或膀胱感染，是影响尿路部分的感染。UTI通常由经由尿道进入尿路的细菌引起。然后细菌可以通过尿路向上移动，感染膀胱(被称为膀胱炎的状况)以及有时感染肾脏(被称为肾盂肾炎的状况)。下UTI尿路感染的症状包括排尿时的疼痛或烧灼感(称为排尿困难)和/或完全不能无法小便完全的感觉。患者还可能同时患有浑浊、带血和/或不良气味的尿液症状。还可能发生下腹部疼痛、轻度发热、谵妄或急性精神混乱。
对于在养老院护理院生活的老年人来说特别常见的是他们的尿液中有细菌是特别常见的，因为他们的尿液流动是微弱的，他们较少会完全清空他们的膀胱。尿路障碍，例如男性的前列腺肥大或女性的脱垂可能引起膀胱清空问题，这可能促进导致UTI。导尿管是UTI的常见原因。UTI是最常见的医院内获得的性感染，占所有感染的约23％，这些大部分与导尿管有关。
复发是常见的，如果在三个月内有超过两次UTI发作，这被称为复发性UTI。
UTI的主要致病病原是大肠杆菌(Escherichia coli)，而其他细菌、病毒或真菌可能很少地成为原因。
传统上是通过抗生素治疗UTI，尽管对于UTI，耐抗生素是不断增加的问题。在复杂的病例中，可能需要更长的疗程和静脉注射抗生素，如果症状在两三天内没有改善，需要进一步的诊断测试。
向患有UTI的患者施用抗生素不是没有问题。首先，越来越多的UTI致病细菌菌株显示了对在如上所述治疗UTI时传统使用的抗生素的抗性。第二，抗生素不仅影响UTI致病细菌，还具有对于正常的身体微菌群产生不良影响的副作用。
WO2009/089442公开了使用包含蔓越莓衍生物或含原花青素的浓缩物以及D-甘露糖的人类膳食补充组合物来预防、控制和改善由E.coli引起的UTI。WO 2011/073112公开了对预防和治疗细菌感染，特别是由E.coli引起的泌尿系感染有用的甘露糖衍生物。
《微生物学研究》(Research in Microbiology)(2011,162(3)：249-252)Microbiology 2011,162(3)：249-252中的研究调查了在体外pH的修改对E.coli ATCC25922和产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)ATCC 700324的细菌生长的影响，以及对尿液中现代的氟喹诺酮类药物的活性的影响。在5.0到8.0之间的pH值下没有观察到E.coli和K.oxytoca的细菌生长方面的差异。然而，尿液的酸化引起测试的氟喹诺酮的抗微生物活性的较大损失。提出的了假说是pH的降低损害了氟喹诺酮类药物进入细菌细胞的氟喹诺酮摄取的假说。
仍然需要一种高效的UTI治疗，其不受到传统的基于抗生素的治疗方案的难题和缺点的破坏。
发明内容
本发明的目的是为了提供高效的UTI治疗。
本发明公开的实施方式满足了这个和其他的目的。
简要地说，本发明所述实施方式的一方面涉及一种组合物，其包含pH提高试剂、pH降低试剂以及甘露糖或其类似物，用于治疗、抑制或预防受试者的尿路感染，其中所述组合物的施用模式包括向所述受试者交替施用所述pH提高试剂和所述pH降低试剂，并向所述受试者施用所述甘露糖或其类似物。
本发明所述实施方式的另一面涉及一种组合物用于制造治疗、抑制或预防受试者的尿路感染的药物的用途，所述组合物包含pH提高试剂、pH降低试剂以及甘露糖或其类似物，其中所述组合物的施用模式包括向所述受试者交替施用所述pH提高试剂和所述pH降低试剂，并向所述受试者施用所述甘露糖或其类似物。
本发明所述实施方式的进一步的方面涉及治疗、抑制或预防受试者的尿路感染的方法。所述方法包括向受试者交替地施用与甘露糖或其类似物组合的pH提高试剂以及与甘露糖或其类似物组合的pH降低试剂。
本发明所述实施方式的又一个方面涉及诱导耐抗生素细菌菌株中的耐抗生素减少的方法。所述方法包括使所述耐抗生素细菌菌株交替暴露于碱性pH和酸性pH下。
本发明实施方式的再一方面涉及包含pH提高试剂和pH降低试剂的组合物，用于诱导感染了受试者的耐抗生素细菌菌株中的耐抗生素减少，其中所述组合物的施用模式包括向所述受试者交替施用所述pH提高试剂和所述pH降低试剂。
本发明的实施方式实现了高效的治疗、抑制或预防受试者的UTI，而没有传统的基于抗生素的治疗方案的缺点。因而，当前的实施方式不会促成多抗性细菌，不会对胃肠道中的微菌群有不利地影响。
发明详细说明
本发明的实施方式涉及治疗或预防受试者的尿路感染(UTI)，特别是通过使用甘露糖作为抗粘附试剂与提高和降低患有UTI的受试者的尿路系统中的pH组合来治疗或预防UTI。
包含糖类甘露糖的蔓越莓用于治疗UTI，因为甘露糖似乎能防止UTI致病细菌附着和结合尿路和膀胱的壁。甘露糖结合UTI致病细菌特别是大肠杆菌的细胞壁上的凝集素分子，从而防止凝集素分子将E.coli细菌附着到尿路系统的壁中的碳水化合物分子上。甘露糖的这种抗粘附效果使得E.coli细菌被冲出尿路系统。
本发明基于出乎意料的发现，即，通过使UTI致病细菌暴露于抑制细胞生长的胁迫，甘露糖及其类似物对于UTI的作用可以被显著改进。根据所述实施方式，通过使UTI致病细菌暴露于尿路系统中的pH改变，连同甘露糖施用，来实现这种细胞生长抑制。特别是，所述实施方式提供了交替提高和降低尿路系统中的pH连同甘露糖施用一起来治疗、抑制和/或预防受试者的UTI，优选为哺乳动物受试者，更优选为人类受试者。
本发明使用的尿路系统涵盖膀胱(vesica urinaria，膀胱)和尿路(尿道)。尿路系统是泌尿或肾脏系统的部分，泌尿或肾脏系统另外包含肾脏(肾)和输尿管。UTI可以在尿路、膀胱中发生，或确实也在输尿管和肾脏中发生。因而，UTI细菌可能不仅存在于尿路系统中，也确实可能在肾脏系统的所有或至少某些组织或器官中存在。
因此，本发明所述实施方式的一方面涉及一种组合物，其包含pH提高试剂、pH降低试剂以及甘露糖或其类似物，用于治疗、抑制或预防受试者的UTI，其中所述组合物的施用模式包括向所述受试者交替施用所述pH提高试剂和所述pH降低试剂，并向所述受试者施用所述甘露糖或其类似物。
本发明组合物的组分可以作为独立的成分提供，即，pH提高试剂、pH降低试剂以及甘露糖或其类似物。或者，甘露糖或其类似物可以与pH提高试剂和/或pH降低试剂混合，优选地与pH提高试剂和pH降低试剂都混合。在这样的情况下，所述组合物包含第一剂量单位，其包含pH提高试剂以及甘露糖或其类似物，优选为pH提高试剂与甘露糖或其类似物的混合物的形式。所述组合物还包含第二剂量单位，其包含pH降低试剂以及甘露糖或其类似物，优选为pH降低试剂与甘露糖或其类似物的混合物的形式。
在前一种情况下，即独立的成分，pH提高试剂和pH降低试剂可以与甘露糖或其类似物独立地施用。或者，pH提高试剂可以与甘露糖或其类似物实质上同时地施用，和/或，优选的，pH降低试剂可以与甘露糖或其类似物实质上同时地施用。
在优选的实施方式中，所述组合物的施用模式或方案包括向受试者交替地施用pH提高试剂和pH降低试剂，以及向受试者施用甘露糖或其类似物。
本发明pH提高试剂和pH降低试剂的交替施用引起尿路系统中pH的改变或切换，其随后胁迫其中存在的任何细菌。pH诱导的应激将抑制或至少降低细菌的生长速度，从而强化甘露糖或其类似物的抗粘附效果。
通过本发明所述实施方式的组合物改变尿路系统中的pH涵盖了改变受试者的尿路中的pH、改变受试者的膀胱中的pH、或改变受试者的尿路和膀胱中的pH。
本发明施用模式优选地是指，pH提高试剂在每隔一次的施用时刻被施用给受试者，以及pH降低试剂在另一次施用时刻被施用给受试者。例如，pH提高试剂可以在第一、第三、第五、等施用时刻(奇数的施用时刻)施用，pH降低试剂在第二、第四、第六、等施用时刻(偶数的施用时刻)施用。在偶数的施用时刻施用pH提高试剂，在奇数施用时刻施用pH降低试剂的相反情况也是可能的。
虽然一般优选的是在每个施用时刻在pH提高试剂和pH降低试剂之间切换，但所述实施方式不限于此。例如，可以在前N次施用时刻向受试者施用pH提高试剂(或pH降低试剂)，随后在以后的M次施用时刻施用pH降低试剂(或pH提高试剂)，随后是pH提高试剂(或pH降低试剂)的N次施用时刻，等等。在一个实施方式中，N、M是等于或大于1的正整数，优选的，N、M∈[1,3]，更优选的N、M＝1或2，例如，N＝M＝1。在一个实施方式中，优选地M等于N。
例如，pH提高试剂和pH降低试剂之一可以在前两个施用时刻向受试者施用，之后在随后的施用时刻或随后两个施用时刻施用pH提高试剂和pH降低试剂的另一种。这相应于在第1、第2、第4、第5、第7、第8、依此类推的施用时刻，或第1、第2、第5、第6、第9、第10、依此类推的施用时刻施用试剂之一，并在第3、第6、第9、依此类推的施用时刻，或第3、第4、第7、第8、第11、第12、依此类推的施用时刻施用另一种试剂。
参数N、M的值一般取决于施用时刻的频率。在一个实施方式中，与高频率的施用，即两个施用时刻之间更短的时间相比，参数N、M的值优选地对于低频的施用时刻是较小的，即，两个施用时刻之间的长时间。
本发明所述pH提高试剂优选地是碱，所述pH降低试剂优选地是酸。因而pH提高试剂优选地具有在水性溶液中高于7的pH值，pH降低试剂优选地具有在水性溶液中低于7的pH值。
当施用pH提高试剂和pH降低试剂时，如果不受任何缓冲作用补偿，对于尿路系统中的基线或中性pH水平，尿路系统中的pH值优选地在更为碱性的pH值与更为酸性的pH值之间变换。在更为碱性和酸性的pH值之间的这种变换诱导对可能存在于尿路系统中的任何UTI致病细菌的生长抑制作用。
甘露糖或其类似物的施用可以独立于pH提高试剂和pH降低试剂的施用进行。例如，甘露糖或其类似物可以在pH提高和降低试剂的施用时刻之间施用。
然而，优选的是共同施用甘露糖或其类似物与pH提高试剂或pH降低试剂，或至少基本上与施用pH提高试剂或pH降低试剂同时地施用甘露糖或其类似物。在这样的情况下，甘露糖或其类似物和pH提高试剂可以作为基本上同时服用的两个独立的剂量单位施用，甘露糖或其类似物和pH降低试剂可以作为基本上同时服用的两个独立的剂量单位施用。
在本发明一个实施方式中，所述组合物包含pH提高部分组合物，以及pH降低部分组合物，所述pH提高部分组合物包含pH提高试剂以及甘露糖或其类似物，所述pH降低部分组合物包含pH降低试剂以及甘露糖或其类似物。在这样的情况下，施用模式优选地包括向受试者交替地施用所述pH提高部分组合物和所述pH降低部分组合物。
本发明所述pH提高部分组合物与所述pH降低部分组合物向受试者交替施用优选地诱导受试者的尿路系统中pH值的交替。
本发明所述pH提高部分组合物包含作为独立剂量单位的pH提高试剂以及甘露糖或其类似物，然而它们被共同施用或至少基本上同时地施用给受试者。相应地，所述pH降低部分组合物包含作为独立剂量单位的pH降低试剂以及甘露糖或其类似物，然而它们被共同施用或至少基本上同时地施用给受试者。
在本发明另一个实施方式中，所述组合物包含第一剂量单位，其包含pH提高部分组合物，例如，以pH提高试剂与甘露糖或其类似物的混合物的形式。所述组合物还包含第二剂量单位，其包含pH降低部分组合物，例如，以pH降低试剂与甘露糖或其类似物的混合物的形式。这意味着施用第一/第二剂量单位蕴涵了将向受试者共同施用，优选地作为混合物，甘露糖或其类似物与pH提高/降低试剂。
每个第一剂量单位优选地包含0.1到4g pH提高试剂，以及0.5到10g甘露糖或其类似物。相应地，每个第二剂量单位优选地包含0.1到4g pH降低试剂，以及0.5到10g甘露糖或其类似物。
在本发明一个实施方式中，每个第一剂量单位优选地包含0.1到4g，优选的0.25到4g，例如，0.5到4g，更优选的0.5到2g，例如，0.5到1.5g，特别是1g的pH提高试剂，以及0.5到5g，例如0.5到4g或1到5g，优选的1.5到5g，更优选的1.5到3.5g，特别是2g或3g的甘露糖或其类似物。相应地，每个第二剂量单位优选地包含0.1到4g，优选的0.25到4g，例如，0.5到4g，更优选的0.5到2g，例如，0.5到1.5g，特别是1g的pH降低试剂，以及0.5到5g，例如0.5到4g或1到5g，优选的1.5到5g，更优选的1.5到3.5g，特别是2g或3g的甘露糖或其类似物。
在具体的实施例中，每个第一剂量单位优选地包含约0.5g或1g的pH提高试剂以及约2g或3g的甘露糖或其类似物。相应地，每个第二剂量单位优选地包含约0.5g或1g的pH降低试剂以及约2g或3g的甘露糖或其类似物。
在一个实施例中，每个第一剂量单位包含约1g的pH提高试剂以及约2g的甘露糖或其类似物，每个第二剂量单位包含约1g的pH降低试剂以及约2g的甘露糖或其类似物。在这个实例中，剂量单位优选地一天施用5次，例如，持续5天。
在另一个实施例中，每个第一剂量单位包含约1g的pH提高试剂以及约3g的甘露糖或其类似物，每个第二剂量单位包含约1g的pH降低试剂以及约3g的甘露糖或其类似物。在这个实例中，剂量单位优选地一天施用3次，例如，持续5天。
所述第一和第二剂量单位可以以适合于口服施用、静脉内施用或皮下施用，优选的口服施用的各种施用配方或形式提供。
特别是对于口服施用，第一和第二剂量单位可以是可溶于水或其他可饮用液体的粉末混合物，片剂，丸剂，锭剂，胶囊剂，滴剂，液体糖浆，口部喷雾剂，凝胶，等。
所述第一和第二剂量单位可以包含单独的活性成分，或活性成分与至少一种赋形剂。例如，如果第一和第二剂量单位作为粉末混合物提供，可以添加硅土作为赋形剂来防止粉末在暴露于湿气时聚集或压紧。
可以根据所述实施方式使用的赋形剂的非限制性实例包括防粘剂、粘合剂、包衣、崩解剂、填充剂、调味剂、颜料、润滑剂、助流剂、吸附剂、防腐剂和甜味剂。
可以用于口服施用的剂量单位的一个实例是提供作为小袋的第一剂量单位，其包含作为pH提高试剂与甘露糖或其类似物的粉末混合物的pH提高部分组合物，以及提供作为小袋的第二剂量单位，其包含作为pH降低试剂与甘露糖或其类似物的粉末混合物的pH降低部分组合物。
所述小袋在施用之前打开，其中存在的粉末混合物优选地被添加到水或其他可饮用液体中来形成溶液或悬浮液。
可以用于口服施用的剂量单位的另一个实例是提供作为片剂或锭剂的第一剂量单位，其包含作为pH提高试剂与甘露糖或其类似物的混合物的pH提高部分组合物，以及提供作为片剂或锭剂的第二剂量单位，其包含作为pH降低试剂与甘露糖或其类似物的混合物的pH降低部分组合物。
在一个实施方式中，所述小袋、片剂或锭剂可以具有根据施用模式指定施用顺序的相应编号。例如，所述小袋、片剂或锭剂可以被编号为1、2、3、依此类推，以告知受试者号码1的小袋、片剂或锭剂应当在第一个施用时刻服用，号码2的小袋、片剂或锭剂应当在第二施用时刻服用，依此类推。
在这样的情况下，受试者不必注意哪些小袋、片剂或锭剂包含pH提高部分组合物，哪些小袋、片剂或锭剂包含pH降低部分组合物。因此，受试者仅需要弄清楚根据相应的编号指定的施用顺序服用小袋、片剂或锭剂。
编号的剂量单位当然可以应用于粉末混合物的小袋、片剂和锭剂之外的其他剂型。
作为选择，或此外，不同的颜色或样式可以用于简化辨别第一剂量单位和第二剂量单位。例如，第一剂量单位可以具有第一颜色或样式，第二剂量单位可以具有与所述第一颜色或样式不同的第二颜色或样式，
这种着色可以通过向pH提高和降低部分组合物添加颜料来实现。作为选择，或此外，含有pH提高或降低部分组合物的包装单位，例如，小袋、泡罩包装等可以有不同颜色或样式，以简化第一和第二剂量单位区隔的告知。
i.v.和s.c.制剂可以是注射溶液的形式，例如，水、盐水或缓冲的水性注射溶液，其中溶解了pH提高部分组合物和pH降低部分组合物。
在一个实施方式中，施用模式包括每天向受试者施用3次到7次部份组合物。在优选的实施方式中，每隔一次施用的部分组合物是pH提高部分组合物，另一次施用的部分组合物是相应的pH降低部分组合物。
在特定的实施方式中，施用模式包括每天向受试者施用3次或5次部份组合物。在优选的实施方式中，每隔一次施用的部分组合物是pH提高部分组合物，另一次施用的部分组合物是相应的pH降低部分组合物。
在一个实施方式中，施用模式包括在2到10天期间每天向受试者施用3到7次部份组合物。在优选的实施方式中，每隔一次施用的部分组合物是pH提高部分组合物，另一次施用的部分组合物是相应的pH降低部分组合物。
在一个实施方式中，施用模式包括在2到10天期间每天向受试者施用3次或5次部份组合物。在优选的实施方式中，每隔一次施用的部分组合物是pH提高部分组合物，另一次施用的部分组合物是相应的pH降低部分组合物。
例如，施用模式包括在四、五、六或七天期间每天向受试者施用3次或5次部份组合物。
对于连续或长期施用，例如对于预防UTI来说，与短暂施用如治疗患有UTI的受试者的情况相比可以使用较少次数的施用时刻。例如，如果在治疗应用的施用模式中每天使用约三到五次施用，则在预防应用的施用模式中每天可以使用约三次或更少的施用。
pH提高试剂优选地以每天0.1到20g的剂量施用给受试者，pH降低试剂优选地以每天0.1到20g的剂量施用给受试者，甘露糖或其类似物优选地以每天0.1到50g的剂量施用。
在特定的实施方式中，pH提高试剂优选地以每天1到3g，例如每天1到2g或每天1到1.5g的剂量施用给受试者，pH降低试剂优选地以每天1到3g，例如每天1到2g或每天1到1.5g的剂量施用给受试者，甘露糖或其类似物优选地以5到15g，优选为每天6到15或6到10g，例如每天约10g或15g的剂量施用。
pH提高试剂优选地选自由碳酸盐、乳酸盐、氢氧化物、胺、酰胺、铵盐、铵、丙氨酸和吡啶构成的组。
碳酸盐优选地选自由碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸镁和碳酸钙或其混合物构成的组。在优选的实施方式中，所述碳酸盐是碳酸钙。
所述乳酸盐优选地选自由乳酸钠、乳酸钾和乳酸钙或其混合物构成的组。在优选的实施方式中，所述乳酸盐是乳酸钾。
所述氢氧化物优选地选自由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化铍或其混合物构成的组。
所述胺优选地是甲胺，所述酰胺优选地是乙酰唑胺，所述铵盐优选地是氯化铵。
在一个实施方式中，所述pH提高试剂是碳酸钙或乳酸钾。
所述pH降低试剂优选地选自由柠檬酸、直链饱和羧酸、乳酸、抗坏血酸、酒石酸、扁桃酸、乙酰水杨酸、苯甲酸、硼酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、碳酸、马来酸、盐酸、次氯酸、次氯酸盐例如次氯酸钠、次氯酸钾或次氯酸钙构成的组。
所述直链饱和羧酸优选地选自由延胡索酸、乙酸、丙酸、丁酸和戊酸或其混合物构成的组。
在一个实施方式中，所述pH降低试剂是乳酸或柠檬酸。
甘露糖(C6H12O6)可以是非对应异构形式，例如，D-甘露糖或L-甘露糖，或是D-甘露糖和L-甘露糖的混合物，例如D-甘露糖和L-甘露糖的外消旋物。
甘露糖通常作为两种不同大小的环存在，吡喃糖(六元的)形式和呋喃糖(五元的)形式。每个闭环在它们的端异构位置可以是α或β构型。化合物在这四种形式之间快速经历异构化。
D-甘露糖因此可以是α-D-吡喃甘露糖、β-D-吡喃甘露糖、α-D-呋喃甘露糖、β-D-呋喃甘露糖、吡喃糖的混合物、呋喃糖的混合物、至少一种吡喃糖与至少一种呋喃糖的混合物、多种吡喃糖与多种呋喃糖的混合物的形式。一般地，D-甘露糖是约67％的α-D-吡喃甘露糖、33％的β-D-吡喃甘露糖、<1％的α-D-呋喃甘露糖和<1％的β-D-呋喃甘露糖的混合物的形式。
L-甘露糖可以是α-L-吡喃甘露糖、β-L-吡喃甘露糖、α-L-呋喃甘露糖、β-L-呋喃甘露糖、吡喃糖的混合物、呋喃糖的混合物、至少一种吡喃糖与至少一种呋喃糖的混合物、多种吡喃糖与多种呋喃糖的混合物的形式。
甘露糖有时也被称为semonose或carubinose。
甘露糖优选地是D-甘露糖的形式。
优选的甘露糖类似物是甘露醇(C6H14O6)。甘露醇被分类为糖醇，其是通过还原从甘露糖衍生的。可以根据所述实施方式使用的其他甘露糖类似物在WO 2011/073112中公开，并由式(I)定义
其中：n是0、1或2；
R1是以间位或对位连接到式(I)的苯环的苯基，并被选自以下构成的组的一个、两个或三个取代基所取代：低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、环己基、环丙基、芳基、杂芳基、杂环基；对-羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基、羟基磺酰氧基；巯基、烷基巯基、羟基亚磺酰基、烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或被选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选地取代的苯基-低级烷基和任选地取代的杂芳基-低级烷基的一个或两个取代基取代，或其中氮上的两个取代基与一起形成氮一起形成杂环基；氨基，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基和二-低级烷基氨基-低级烷基，或任选被一个取代基取代，所述取代基选自环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的吡啶基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；羧基甲基氨基或低级烷氧羰基甲基氨基，其在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一，氨基甲基羰基氨基，其在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一；低级烷基羰基、卤代-低级烷基羰基、对-羧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基；氨基羰基，其中氨基未被取代或被一个羟基或氨基或一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基-低级烷基和任选取代的杂芳基-低级烷基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；氰基、卤素、和硝基；其中彼此邻位的两个取代基可以形成一个5-或6-元的包含一个或两个氧原子和/或一个或两个氮原子的杂环，其中氮原子任选被低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷基羰基取代；或R1为除任选取代的苯基外的芳基、杂芳基、具有5个或更多原子的杂环基，任选取代的苯基氨基、或任选取代的苯基-硫脲基；和
R2和R3各自独立为氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、环烷基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、羟基磺酰基氧基；巯基、烷基巯基、羟基亚磺酰基、烷基-亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基-磺酰基、氨基磺酰基、任选被一个或两个选自低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基的取代基取代的氨基；低级烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、苯甲酰基氨基、吡啶基羰基氨基、羧基甲基氨基或低级烷氧基羰基甲基氨基，其在其甲基团上取代以使形成的取代基相当于20种天然存在的标准氨基酸之一，氨基甲基羰基氨基，其在其甲基团上取代以使形成的酰基团相当于20种天然存在的标准氨基酸之一；羧基、低级烷基羰基、苯甲酰基、吡啶羰基、嘧啶羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基，其中氨基未被取代或被一个羟基或氨基或一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基；四唑基、氰基、卤素、或硝基；或其中彼此邻位的两个取代基形成一个5-或6-元的包含一个或两个氧原子和/或一个或两个氮原子的杂环，其中氮原子任选被低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷基羰基取代。
在具体的实施方式中，所述组合物包含碳酸钙、乳酸以及甘露糖或其类似物，优选为D-甘露糖。
在另一个具体的实施方式中，所述组合物包含乳酸钾、乳酸以及甘露糖或其类似物，优选为D-甘露糖。
在进一步具体的实施方式中，所述组合物包含碳酸钙、柠檬酸以及甘露糖或其类似物，优选为D-甘露糖。
在又一个具体的实施方式中，所述组合物包含乳酸钾、柠檬酸以及甘露糖或其类似物，优选为D-甘露糖。
在一个实施方式中，混合0.5g碳酸钙和2g D-甘露糖来形成相应的第一剂量单位。混合0.5g乳酸和2g D-甘露糖来形成相应的第二剂量单位。作为选择，混合1g碳酸钙和2gD-甘露糖形成相应的第一剂量单位，混合1g乳酸和2g D-甘露糖来形成相应的第二剂量单位，或混合1g碳酸钙和3g D-甘露糖来形成相应的第一剂量单位，混合1g乳酸和3g D-甘露糖来形成相应的第二剂量单位。
在另一个实施方式中，混合0.5g碳酸钙和2g D-甘露糖来形成相应的第一剂量单位。混合0.5g柠檬酸和2g D-甘露糖来形成相应的第二剂量单位。作为选择，混合1g碳酸钙和2g D-甘露糖形成相应的第一剂量单位，混合1g柠檬酸和2g D-甘露糖来形成相应的第二剂量单位，或混合1g碳酸钙和3g D-甘露糖来形成相应的第一剂量单位，混合1g柠檬酸和3gD-甘露糖来形成相应的第二剂量单位。
在进一步的实施方式中，混合0.5g乳酸钾和2g D-甘露糖来形成相应的第一剂量单位。混合0.5g乳酸和2g D-甘露糖来形成相应的第二剂量单位。作为选择，混合1g乳酸钾和2g D-甘露糖形成相应的第一剂量单位，混合1g乳酸和2g D-甘露糖来形成相应的第二剂量单位，或混合1g乳酸钾和3g D-甘露糖来形成相应的第一剂量单位，混合1g乳酸和3g D-甘露糖来形成相应的第二剂量单位。
在又一个实施方式中，混合0.5g乳酸钾和2g D-甘露糖来形成相应的第一剂量单位。混合0.5g柠檬酸和2g D-甘露糖来形成相应的第二剂量单位。作为选择，混合1g乳酸钾和2g D-甘露糖形成相应的第一剂量单位，混合1g柠檬酸和2g D-甘露糖来形成相应的第二剂量单位，或混合1g乳酸钾和3g D-甘露糖来形成相应的第一剂量单位，混合1g柠檬酸和3gD-甘露糖来形成相应的第二剂量单位。
在一个实施方式中，根据上述任一实施方式的所述第一和第二剂量单位交替地在四到七天期间施用给受试者，每天总共三次或五次。
还可能的是对不同的治疗期有不同数量的剂量单位的施用方案，参见表2和3。例如，根据上述任一实施方式的所述第一和第二剂量单位可以交替地在四到七天期间施用给受试者，每天总共五次。此后，根据上述任一实施方式的所述第一和第二剂量单位可以交替地施用给受试者，每天总共三次。每天三次的后一施用可以在更长的时间期间进行，例如，一周或多周，一个月或更多个月，或实际上终身治疗。
当前的实施方式因此可以用于治疗患有UTI的受试者，或至少降低受试者的UTI的症状或抑制UTI。当前的实施方式还可以用于在有风险患有UTI的受试者中预防UTI，例如，有导尿管的受试者和/或患有尿路障碍的受试者，如患有前列腺的男性或有脱垂的女性。
所述受试者优选为人类受试者。然而，所述实施方式的组合物也可以在兽医护理中使用来治疗或预防动物的UTI、特别是哺乳动物的UTI。这样的哺乳动物的非限制性实例包括马、奶牛、猪、猫、狗、兔、豚鼠、大鼠和小鼠。
所述实施方式的另一个方面涉及以包含pH提高试剂、pH降低试剂以及甘露糖或其类似物的组合物制造用于治疗、抑制或预防受试者的UTI的药物的用途，其中所述组合物的施用模式包括向所述受试者交替施用所述pH提高试剂和所述pH降低试剂，以及向所述受试者施用所述甘露糖或其类似物。
所述实施方式的进一步方面涉及治疗、抑制或预防受试者的UTI的方法。所述方法包括向受试者交替施用与甘露糖或其类似物组合的pH提高试剂以及与甘露糖或其类似物组合的pH降低试剂。
在具体的实施方式中，所述方法包括向受试者交替施用包含pH提高试剂以及甘露糖或其类似物的第一剂量单位和包含pH降低试剂以及甘露糖或其类似物的第二剂量单位。
本发明呈现的实验数据显示，所述实施方式的组合物能够诱导耐抗生素细菌菌株中的耐抗生素减少。因而，所述耐抗生素细菌菌株在暴露于所述组合物之后变为抗生素易感的或抗生素敏感的。
因而，在一个实施方式中，所述患者患有由耐抗生素细菌菌株、优选为耐抗生素E.coli菌株引起的UTI。
这种耐抗生素减少的可能原因是由于交替暴露在碱性pH和酸性pH对细菌菌株的胁迫。因而，在这个方面的耐抗生素减少被认为主要由于pH提高试剂和pH降低试剂引起的pH的交替。这意味着所述组合物的意想不到的特征很可能独立于甘露糖或其类似物。
因此，所述实施方式的另一个方面涉及诱导耐抗生素细菌菌株中的耐抗生素减少的方法。所述方法包括使所述耐抗生素细菌菌株交替暴露于碱性pH和酸性pH。
在一个实施方式中，所述方法包括使耐抗生素细菌菌株与pH提高试剂和pH降低试剂交替接触。
在可选的变体中，所述方法还包括使耐抗生素细菌菌株与甘露糖或其类似物接触，例如，使耐抗生素细菌菌株与pH提高试剂以及甘露糖或其类似物的混合物和pH降低试剂以及甘露糖或其类似物的混合物交替接触。
所述实施方式的进一步的方面涉及包含pH提高试剂和pH降低试剂的组合物，用于诱导感染受试者的耐抗生素细菌菌株中的耐抗生素减少，其中所述组合物的施用模式包括向受试者交替施用所述pH提高试剂和所述pH降低试剂。
在一个实施方式中，所述组合物包含pH提高试剂、pH降低试剂以及甘露糖或其类似物。在这样的情况下，所述组合物的施用模式包括向受试者交替施用所述pH提高试剂和所述pH降低试剂，以及向受试者施用甘露糖或其类似物。
在一个实施方式中，耐抗生素细菌菌株是引起受试者尿路感染的耐抗生素大肠杆菌菌株。
实施例
实施例1
患有复发性UTI(每月UTI 1-2次)的四名女性(60到70岁之间)根据本发明的实施方式治疗。在治疗之前，四名女性的尿液用细菌测试条(RAERAD Products,Sweden)根据厂家的指导进行测试。所有女性显示了尿液中有细菌(测试条显示红色而不是蓝色)。女性给予1g碳酸钙(pH-KALK,pH Balans AB,Sweden)与2g D-甘露糖(DM,BECKMAN-KENKO GMBH,Germany)的组合物，或1g柠檬酸(SANTA MARIA AB,Sweden)与2g D-甘露糖(DM,BECKMAN-KENKO GMBH,Germany)的组合物，这些组合物以交替施用模式每天服用5次(细节参见表1)。治疗持续4天，在完成治疗之后，使用与治疗开始之前相同的细菌测试条，所有四名女性展现了他们尿液中检测不到水平的细菌(测试条显示蓝色)。表1-施用方案
实施例2
患有复发性UTI(每周的UTI)的一名坐轮椅的女性(年龄62岁)根据本发明的实施方式治疗。在治疗之前，该女性的尿液用细菌测试条(RAERAD Products,Sweden)根据厂家的指导进行测试。该女性尿液中显示有细菌(测试条显示红色而不是蓝色)。该女性给予1g碳酸钙(pH-KALK,pH Balans AB,Sweden)与2g D-甘露糖(DM,BECKMAN-KENKO GMBH,Germany)的组合物，或1g柠檬酸(SANTA MARIA AB,Sweden)与2g D-甘露糖(DM,BECKMAN-KENKO GMBH,Germany)的组合物。所述组合物以交替施用模式每天服用5次(细节参见表2)。初步治疗持续4天。在完成初步治疗时，使用与开始治疗前相同的细菌测试条，该女性展现了尿液中检测不到水平的细菌(测试条显示蓝色)。在初步治疗之后，该女性根据表2继续治疗来预防UTI，每天交替pH三次持续五个月。在五个月期间该女性没有任何UTI。在停止所述治疗之后，在3周内该女性复发UTI。
表2-施用方案
实施例3
患有复发性UTI(每年UTI 4-6次)的四名女性(年龄46、56、34和83岁)根据本发明的实施方式治疗。在治疗之前，四名女性的尿液用细菌测试条(RAERADProducts,Sweden)根据厂家的指导进行测试。所有女性了尿液中显示有细菌(测试条显示红色而不是蓝色)。此外，培养尿液，实验室结果显示存在高于100000cfu/ml(CFU＝菌落形成单位)的E.coli细菌。
女性给予1g碳酸钙(pH-KALK,pH Balans AB,Sweden)与2g D-甘露糖(DM,BECKMAN-KENKO GMBH,Germany)的组合物，或1g柠檬酸(SANTA MARIA AB,Sweden)与2g D-甘露糖(DM,BECKMAN-KENKO GMBH,Germany)的组合物，这些组合物以交替施用模式每天服用5次(细节参见表3)。治疗持续7天，在完成治疗之后，使用与治疗开始之前相同的细菌测试条，所有四名女性展现了他们尿液中检测不到水平的细菌(测试条显示蓝色)。此外，通过培养分析尿液，确认没有E.coli。
表3-施用方案
实施例4
年龄35岁的一名女性接收针对UTI的抗生素(SELEXID)两次没有明显的结果。实验室报告显示尿液中存在抗性E.coli细菌(高于100000CFU/ml)。在治疗之前，使用细菌测试条(RAERAD Products,Sweden)根据厂家的指导测试尿液。测试条显示了尿液中有细菌(测试条显示了红色而不是蓝色)。
然后该女士根据本发明的实施方式接受治疗(细节参见表4)。治疗7天后，细菌计数仍然高于100000CFU/ml，但是此次实验室报告显示E.coli细菌变得对抗生素敏感。治疗重复7天，这之后实验室报告显示小于100000E.coli cfu/ml，女性没有UTI的症状。此外，细菌测试条是阴性的。
表4-施用方案
上文描述的实施方式要被理解为本发明的几个说明性的实例。本领域技术人员要理解的是，可以对所述实施方式进行各种修改、组合和改变而不背离本发明的范围。特别是，在工艺上可能时，不同实施方式中的不同部分的解决方案可以与其他配置组合。因而，本发明的范围以附随的权利要求来限定。

Claims (40)

1.一种用于治疗、抑制或预防受试者的尿路感染的组合物，所述组合物包括pH提高试剂、pH降低试剂以及甘露糖或其类似物，其中，所述组合物的施用模式包括向所述受试者交替施用所述pH提高试剂和所述pH降低试剂，以及向所述受试者施用所述甘露糖或其所述类似物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包括：
pH提高部分组合物，所述pH提高部分组合物包括所述pH提高试剂以及所述甘露糖或其所述类似物；和
pH降低部分组合物，所述pH降低部分组合物包括所述pH降低试剂以及所述甘露糖或其所述类似物，其中，所述施用模式包括向所述受试者交替施用所述pH提高部分组合物和所述pH降低部分组合物。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述施用模式包括向所述受试者交替施用所述pH提高部分组合物和所述pH降低部分组合物以诱导所述受试者的尿路系统中pH值的交替。
4.根据权利要求2或3所述的组合物，其中，所述组合物包括：
包含所述pH提高部分组合物的第一剂量单位；以及
包含所述pH降低部分组合物的第二剂量单位，其中，所述施用模式包括向所述受试者交替施用第一剂量单位和第二剂量单位。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，
每个第一剂量单位包含0.1到2g所述pH提高试剂以及0.5到4g所述甘露糖或其所述类似物；和
每个第二剂量单位包含0.1到2g所述pH降低试剂以及0.5到4g所述甘露糖或其所述类似物。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中，
每个第一剂量单位包含0.5到1.5g所述pH提高试剂以及1.5到3.5g所述甘露糖或其所述类似物；和
每个第二剂量单位包含0.5到1.5g所述pH降低试剂以及1.5到3.5g所述甘露糖或其所述类似物。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中，
每个第一剂量单位包含1g所述pH提高试剂以及2g所述甘露糖或其所述类似物；和
每个第二剂量单位包含1g所述pH降低试剂以及2g所述甘露糖或其所述类似物。
8.根据权利要求6所述的组合物，其中，
每个第一剂量单位包含1g所述pH提高试剂以及3g所述甘露糖或其所述类似物；和
每个第二剂量单位包含1g所述pH降低试剂以及3g所述甘露糖或其所述类似物。
9.根据权利要求4到8的任一项的所述的组合物，其中，
所述第一剂量单位是小袋，所述小袋包含作为所述pH提高试剂与所述甘露糖或其所述类似物的粉末混合物的所述pH提高部分组合物；
所述第二剂量单位是小袋，所述小袋包含作为所述pH降低试剂与所述甘露糖或其所述类似物的粉末混合物的所述pH降低部分组合物；
每个小袋具有相应的编号以按照所述施用模式指定施用顺序。
10.根据权利要求4到8的任一项的所述的组合物，其中，
所述第一剂量单位是片剂或锭剂，所述片剂或锭剂包含作为所述pH提高试剂与所述甘露糖或其所述类似物的混合物的所述pH提高部分组合物；
所述第二剂量单位是片剂或锭剂，所述片剂或锭剂包含作为所述pH降低试剂与所述甘露糖或其所述类似物的混合物的所述pH降低部分组合物；
每个片剂或锭剂具有相应的编号以按照所述施用模式指定施用顺序。
11.根据权利要求4到10的任一项的所述的组合物，其中，
所述第一剂量单位具有第一颜色或样式；和
所述第二剂量单位具有不同于所述第一颜色或样式的第二颜色或样式。
12.根据权利要求2到11的任一项的所述的组合物，其中，所述施用模式包括每天向所述受试者施用3-7次部份组合物，其中，每隔一次施用的部分组合物是pH提高部分组合物，另一次施用的部分组合物是相应的pH降低部分组合物。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中，所述施用模式包括每天向所述受试者施用3次部份组合物，其中，每隔一次施用的部分组合物是pH提高部分组合物，另一次施用的部分组合物是相应的pH降低部分组合物。
14.根据权利要求12所述的组合物，其中，所述施用模式包括每天向所述受试者施用5次部份组合物，其中，每隔一次施用的部分组合物是pH提高部分组合物，另一次施用的部分组合物是相应的pH降低部分组合物。
15.根据权利要求2到12的任一项的所述的组合物，其中，所述施用模式包括每天向所述受试者施用3-7次部份组合物持续2-10天，其中，每隔一次施用的部分组合物是pH提高部分组合物，另一次施用的部分组合物是相应的pH降低部分组合物。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述施用模式包括每天向所述受试者施用3次部份组合物持续2-10天，其中，每隔一次施用的部分组合物是pH提高部分组合物，另一次施用的部分组合物是相应的pH降低部分组合物。
17.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述施用模式包括每天向所述受试者施用5次部份组合物持续2-10天，其中，每隔一次施用的部分组合物是pH提高部分组合物，另一次施用的部分组合物是相应的pH降低部分组合物。
18.根据权利要求1到17的任一项的所述的组合物，其中，所述pH提高试剂以每天0.1到20g的剂量向所述受试者施用，所述pH降低试剂以每天0.1到20g的剂量向所述受试者施用，所述甘露糖或其所述类似物以每天0.1到50g的剂量向所述受试者施用。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述pH提高试剂以每天1到3g的剂量向所述受试者施用，所述pH降低试剂以每天1到3g的剂量向所述受试者施用，所述甘露糖或其所述类似物以每天6到15g的剂量向所述受试者施用。
20.根据权利要求1到19的任一项所述的组合物，其中，所述pH提高试剂选自由碳酸盐、乳酸盐、氢氧化物、胺、酰胺、铵盐、铵、丙氨酸和吡啶构成的组。
21.根据权利要求20所述用途的组合物，其中，所述碳酸盐选自由碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸镁和碳酸钙、或其混合物构成的组。
22.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述乳酸盐选自由乳酸钠、乳酸钾和乳酸钙、或其混合物构成的组。
23.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述氢氧化物选自由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化铍、或其混合物构成的组。
24.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述胺是甲胺。
25.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述酰胺是乙酰唑胺。
26.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述铵盐是氯化铵。
27.根据权利要求1到26的任一项的所述的组合物，其中，所述pH降低试剂选自由柠檬酸、直链饱和羧酸、乳酸、抗坏血酸、酒石酸、扁桃酸、乙酰水杨酸、苯甲酸、硼酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、碳酸、马来酸、盐酸、次氯酸、诸如次氯酸钠、亚氯酸钾或次氯酸钙的次氯酸盐构成的组。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中，所述直链饱和羧酸选自由延胡索酸、乙酸、丙酸、丁酸和戊酸、或其混合物构成的组。
29.根据权利要求1到28的任一项的所述的组合物，其中，所述甘露糖的类似物是甘露醇。
30.根据权利要求1到19的任一项的所述的组合物，其中，所述组合物包括碳酸钙、乳酸、以及所述甘露糖或其所述类似物。
31.根据权利要求1到19的任一项的所述的组合物，其中，所述组合物包括乳酸钾、乳酸、以及所述甘露糖或其所述类似物。
32.根据权利要求1到19的任一项的所述的组合物，其中，所述组合物包括碳酸钙、柠檬酸、以及所述甘露糖或其所述类似物。
33.根据权利要求1到19的任一项的所述的组合物，其中，所述组合物包括乳酸钾、柠檬酸、以及所述甘露糖或其所述类似物。
34.根据权利要求1到33的任一项的所述的组合物，其中，所述受试者患有由耐抗生素细菌菌株引起的尿路感染，优选为耐抗生素大肠杆菌菌株引起的尿路感染。
35.一种包含pH提高试剂、pH降低试剂以及甘露糖或其类似物用于治疗、抑制或预防受试者的尿路感染的药物的组合物的用途，其中，所述组合物的施用模式包括向所述受试者交替施用所述pH提高试剂和所述pH降低试剂，以及向所述受试者施用所述甘露糖或其所述类似物。
36.一种治疗、抑制或预防受试者的尿路感染的方法，所述方法包括向所述受试者交替施用与甘露糖或其类似物组合的pH提高试剂以及与所述甘露糖或其所述类似物组合的pH降低试剂。
37.一种诱导耐抗生素细菌菌株中耐抗生素减少的方法，所述方法包括使所述耐抗生素细菌菌株交替暴露于碱性pH和酸性pH。
38.一种用于诱导感染受试者在耐抗生素细菌菌株中耐抗生素减少的包含pH提高试剂和pH降低试剂的组合物，其中，所述组合物的施用模式包括向所述受试者交替施用所述pH提高试剂和所述pH降低试剂。
39.根据权利要求38所述的组合物，其中，所述组合物包括所述pH提高试剂、所述pH降低试剂以及甘露糖或其类似物，其中，所述组合物的所述施用模式包括向所述受试者交替施用所述pH提高试剂和所述pH降低试剂，以及向所述受试者施用所述甘露糖或其所述类似物。
40.根据权利要求38或39所述的组合物，其中，所述耐抗生素细菌菌株是一种引起所述受试者的尿路感染的耐抗生素大肠杆菌菌株。
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