ES2880794T3 - Tratamiento de infección del tracto urinario - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende un agente para aumentar el pH, un agente para disminuir el pH y manosa o un análogo de esta para usar en el tratamiento, la inhibición o la prevención de infección del tracto urinario en un paciente, en donde el patrón de administración de dicha composición comprende administrar de forma alternada dicho agente para aumentar el pH y dicho agente para disminuir el pH a dicho paciente y administrar dicha manosa o dicho análogo de esta a dicho paciente, en donde dicho análogo de manosa es manitol; dicho agente para aumentar el pH se selecciona de un grupo que consiste en un carbonato, preferiblemente seleccionado de un grupo que consiste en bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, o una mezcla de estos; un lactato seleccionado preferiblemente de un grupo que consiste en lactato de sodio, lactato de potasio y lactato de calcio, o una mezcla de estos; un hidróxido, preferiblemente seleccionado de un grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio e hidróxido de berilio, o una mezcla de estos; una amina, preferiblemente metilamina; una amida, preferiblemente acetazolamida; una sal de amonio, preferiblemente cloruro de amonio; amonio; alanina; y piridina; y dicho agente para disminuir el pH se selecciona de un grupo que consiste en ácido cítrico; un ácido carboxílico saturado de cadena lineal, seleccionado preferiblemente de un grupo que consiste en ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico y ácido valérico o una mezcla de estos; ácido láctico; ácido ascórbico; ácido tartárico, ácido mandélico, ácido acetilsalicílico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido carbónico, ácido maleico, clorhidrato, ácido hipocloroso, un hipoclorito, tal como hipoclorito de sodio, clorito de potasio o hipoclorito de calcio.

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento de infección del tracto urinario
Campo técnico
Las presentes realizaciones se refieren, generalmente, al tratamiento, la inhibición o la prevención de infección del tracto urinario en un paciente y, particularmente, al tratamiento, inhibición o prevención de infección del tracto urinario alternando el aumento y la disminución del pH en el tracto urinario del paciente en combinación con la administración de manosa.
Antecedentes
La infección del tracto urinario (ITU), algunas veces denominada, además, cistitis aguda o infección de la vejiga, es una infección que afecta parte del tracto urinario. La ITU es causada, usualmente, por bacterias que entran en el tracto urinario a través de la uretra. Después, las bacterias pueden moverse hacia arriba a través del tracto urinario, infectar la vejiga (una afección conocida como cistitis) y, algunas veces, los riñones (una afección conocida como pielonefritis). Los síntomas de una ITU inferior incluyen dolor o una sensación de ardor al orinar (llamada disuria) y/o la sensación de no ser capaz de orinar completamente. El paciente puede sufrir también orina turbia, con sangre u olor desagradable. Puede ocurrir además dolor abdominal inferior, fiebre leve, delirio o confusión aguda.
Es particularmente común que las personas mayores que viven en los residencias para la tercera edad tengan bacterias en la orina debido a que su flujo de orina es más débil y es menos probable que vacíen por completo la vejiga. Los trastornos del tracto urinario, tales como una próstata agrandada en hombres o un prolapso en mujeres, pueden causar problemas de vaciado de la vejiga que pueden contribuir a la ITU. Los catéteres urinarios son una causa común de ITU. La ITU es la infección adquirida en el hospital más común, y representa aproximadamente el 23 % de todas las infecciones, y la mayoría de estas se asocian con catéteres.
Las recaídas son comunes y si una persona tiene más de dos episodios de ITU en tres meses, esto se describe como ITU recurrente.
El principal agente causante de ITU es Escherichia coli, aunque otras bacterias, virus u hongos pueden ser a veces la causa.
Tradicionalmente, la ITU se trata con antibióticos, aunque la resistencia a antibióticos es un problema creciente con respecto a ITU. En casos complicados, pueden necesitarse antibióticos de mayor curso o intravenosos, y si los síntomas no han mejorado en dos o tres días, se necesitan pruebas de diagnóstico adicionales.
La administración de antibióticos a pacientes que padecen ITU no está ausente de problemas. En primer lugar, cada vez más cepas bacterianas que causan ITU muestran resistencia a los antibióticos usados tradicionalmente cuando se tratan las ITU como se ha mencionado anteriormente. En segundo lugar, los antibióticos no solo afectan a las bacterias que causan ITU sino que tienen además efectos secundarios al afectar negativamente la microflora corporal normal.
En WO 2009/089442 se describe el uso de una composición de suplemento dietético humano que comprende un derivado de arándano rojo (cranberry) o concentrado que contiene proantocianidina y D-manosa para prevenir, controlar y mejorar la ITU causada por E. coli. En WO 2011/073112 se describen derivados de manosa útiles para la prevención y tratamiento de infecciones bacterianas, particularmente, de infecciones urinarias causadas por E. coli.
Research in Microbiology 2011, 162(3): 249-252 investiga el efecto de la modificación del pH en el crecimiento bacteriano de E. coli ATCC 25922 y Klebsiella oxytoca ATCC 700324 así como sobre la actividad de fluoroquinolonas modernas en orina in vitro. No hubo diferencia en el crecimiento bacteriano de E. coli y K. oxytoca observada a valores de pH entre 5,0 y 8,0. Sin embargo, la acidificación de la orina condujo a un deterioro importante de la actividad antimicrobiana de las fluoroquinolonas probadas. Se postuló que la reducción en el pH influía en la captación de fluoroquinolonas en las células bacterianas.
En US-2004/147459 se describe que el azúcar manosa puede usarse para mantener la salud del tracto urinario frente a las infecciones de E. coli.
En US-2009/175843 se describen composiciones particularmente adecuadas para prevenir o tratar ITU en mamíferos, especialmente en humanos, que comprenden una cantidad eficaz de: (A) concentrado de arándano rojo, extracto de arándano rojo o ambos; (B) D-manosa; y al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en: (C) ácido ascórbico; (D) bromelaína; y (E) inulina. De preferencia, las composiciones están en forma de concentrado líquido, como una bebida.
En EP-2535047 se refiere a una composición nutriticional que permite obtener beneficios en el tracto urinario. La D-manosa se asocia con un estabilizante de pH en la composición nutricional. El estabilizador de pH mantiene el pH en un intervalo de valores de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 6,5 y permite optimizar la eficacia de D-manosa.
Aún existe la necesidad de un tratamiento eficaz para las ITU que no se vea limitado por los problemas y deficiencias de los regímenes tradicionales de tratamiento a base de antibióticos.
Sumario
Es un objetivo general proporcionar un tratamiento eficaz para las ITU.
Este y otros objetivos se cumplen con las realizaciones dadas a conocer en el presente documento.
La presente invención se define en las reivindicaciones independientes. Otras realizaciones de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes.
De forma resumida, un aspecto de las realizaciones se refiere a una composición que comprende un agente para aumentar el pH, un agente para disminuir el pH y manosa o un análogo de esta, en donde el análogo es manitol para usar en el tratamiento, la inhibición o la prevención de la infección del tracto urinario en un paciente, en donde un patrón de administración de la composición comprende administrar de forma alternada el agente para aumentar el pH y el agente para disminuir el pH al paciente y administrar la manosa o el análogo de esta al paciente.
Un aspecto adicional de las realizaciones se refiere a una composición que comprende un agente para aumentar el pH, un agente para disminuir el pH y manosa o un análogo de esta, en donde el análogo es manitol para usar en la inducción de la pérdida de resistencia a antibióticos en una cepa de Escherichia coli resistente a antibióticos que ha infectado a un paciente, en donde un patrón de administración de la composición comprende administrar de forma alternada el agente para aumentar el pH y el agente para disminuir el pH y administrar la manosa o el análogo de esta al paciente.
Las presentes realizaciones logran un tratamiento, inhibición o prevención eficaces de ITU en pacientes sin las deficiencias de los regímenes de tratamiento basados en antibióticos tradicionales. Por lo tanto, las presentes realizaciones no favorecen las bacterias multiresistentes y no influyen negativamente en la microflora en el tracto gastrointestinal.
Descripción detallada
Las presentes realizaciones se refieren generalmente al tratamiento o la prevención de la infección del tracto urinario (ITU) en un paciente, y en particular al tratamiento o la prevención de ITU mediante el uso de manosa como agente antiadhesión en combinación con el aumento y la disminución del pH en el sistema del tracto urinario de un paciente que padece ITU.
Tradicionalmente, el arándano rojo que comprende el azúcar manosa se ha empleado para el tratamiento de ITU ya que la manosa parece evitar que las bacterias causantes de las ITU se adhieran y unan a las paredes del tracto urinario y la vejiga. La manosa se une a las moléculas de lectina en las paredes celulares de las bacterias causantes de ITU y, en particular, Escherichia coli, evitando de esta manera que las moléculas de lectina adhieran las bacterias E. coli a moléculas de carbohidrato presentes en las paredes del sistema del tracto urinario. Este efecto antiadhesión de la manosa hace que las bacterias de E. coli se eliminen por lavado del sistema del tracto urinario.
La presente invención se basa en el descubrimiento inesperado de que el efecto de la manosa y sus análogos con respecto a las ITU puede mejorarse significativamente exponiendo las bacterias que causan ITU a estrés para inhibir el crecimiento celular. Esta inhibición del crecimiento celular se logra, según las realizaciones, mediante la exposición de las bacterias que causan ITU a cambios en el pH del sistema del tracto urinario en relación con la administración de manosa. En particular, las realizaciones proporcionan aumentos y disminuciones alternados en el pH del sistema del tracto urinario en relación con la administración de manosa para lograr el tratamiento, la inhibición y/o la prevención de ITU en un paciente, preferiblemente, un paciente mamífero y, con mayor preferencia, un paciente humano.
El sistema del tracto urinario, como se usa en la presente descripción, abarca la vejiga urinaria (vesícula urinaria) y el tracto urinario (uretra). El sistema del tracto urinario es parte del sistema urinario o renal que comprende además el(los) riñón(riñones) y los uréteres. Las ITU pueden producirse en el tracto urinario, la vejiga urinaria o, de hecho, también los uréteres y los riñones. Por lo tanto, las bacterias causantes de ITU pueden estar presentes no solo en el sistema del tracto urinario sino, de hecho, en todos o al menos algunos de los tejidos u órganos del sistema renal.
Por lo tanto, un aspecto de las realizaciones se refiere a una composición que comprende un agente para aumentar el pH, un agente para disminuir el pH y manosa o un análogo de esta, para usar en el tratamiento, inhibición o prevención de ITU en un paciente, en donde un patrón de administración de la composición comprende administrar de forma alternada el agente para aumentar el pH y el agente para disminuir el pH al paciente y administrar la manosa o el análogo de esta al paciente.
Los componentes de la composición pueden proporcionarse como ingredientes separados, es decir, el agente para aumentar el pH, el agente para disminuir el pH y la manosa o el análogo de esta. Alternativamente, la manosa o el análogo de esta pueden mezclarse con el agente para aumentar el pH y/o el agente para disminuir el pH, preferiblemente, tanto con el agente para aumentar el pH como con el agente para disminuir el pH. En tal caso, la composición comprende unidades de primera dosificación que comprenden el agente para aumentar el pH y la manosa o el análogo de esta, preferiblemente, en forma de una mezcla del agente para aumentar el pH y la manosa o el análogo de esta. La composición comprende, además, unidades de segunda dosificación que comprenden el agente para disminuir el pH y la manosa o el análogo de esta, preferiblemente en forma de una mezcla del agente para disminuir el pH y la manosa o el análogo de esta.
En el primer caso, es decir, ingredientes separados, el agente para aumentar el pH y el agente para disminuir el pH pueden administrarse por separado con respecto a la administración de manosa o el análogo de esta. Alternativamente, el agente para aumentar el pH podría administrarse sustancialmente al mismo tiempo que la manosa o el análogo de esta y/o, preferiblemente, y el agente para disminuir el pH podría administrarse sustancialmente al mismo tiempo que la manosa o el análogo de esta.
En una realización preferida, un patrón o protocolo de administración de la composición comprende administrar de forma alternada el agente para aumentar el pH y el agente para disminuir el pH al paciente y administrar la manosa o el análogo de esta al paciente.
La administración alternativa del agente para aumentar el pH y del agente para disminuir el pH ocasiona un cambio o viraje en el pH del sistema del tracto urinario, lo que a su vez ocasiona estrés en cualquier bacteria presente en él. El estrés inducido por el pH inhibirá o al menos reducirá la velocidad de crecimiento de las bacterias y potenciará, de esta manera, el efecto antiadhesión de la manosa o del análogo de esta.
Cambiar el pH por la composición de las realizaciones en el sistema del tracto urinario abarca cambiar el pH en el tracto urinario del paciente, cambiar el pH en la vejiga urinaria del paciente o cambiar el pH en el tracto urinario y la vejiga del paciente.
El patrón de administración especifica, preferiblemente, que el agente para aumentar el pH se administra al paciente una de cada dos veces y que el agente para disminuir el pH se administra al paciente el resto de veces. Por ejemplo, el agente para aumentar el pH podría administrarse en la 1a, 3a, 5a, etc. administración (administraciones con números impares) y el agente para disminuir el pH se administra en la 2a, 4a, 6a, etc. administraciones (administraciones con números pares. Además, el caso opuesto es posible con la administración del agente para aumentar el pH en las administraciones con números pares y la administración del agente para disminuir el pH en las administraciones con números impares.
Aunque generalmente se prefiere alternar entre el agente para aumentar el pH y el agente para disminuir el pH en cada administración, las realizaciones no se limitan a ello. Por ejemplo, el agente para aumentar el pH (o el agente para disminuir el pH) podría administrarse al paciente en las primeras N administraciones, seguido de la administración del agente para disminuir el pH (o el agente para aumentar el pH) en las siguientes M administraciones, seguido de N administraciones del agente para aumentar el pH (o el agente para disminuir el pH), etcétera. En una realización, N, M son números positivos iguales a o mayores que uno, preferiblemente, N, M E [1,3], con mayor preferencia, N, M = 1 o 2, tal como 1. En una realización, M es, preferiblemente, igual a N.
Por ejemplo, uno del agente para aumentar el pH y el agente para disminuir el pH podrían administrarse al paciente en las primeras dos administraciones, seguido de la administración del otro del agente para aumentar el pH y el agente para disminuir el pH en las siguientes administraciones o en las siguientes dos administraciones. Esto corresponde a la administración de uno de los agentes en las 1a, 2a, 4a, 5a, 7a, 8a, etc., o las 1a, 2a, 5a, 6a, 9a, 10a, etc., administraciones y el otro agente en las 3a, 6a, 9a, etc. administraciones o en las 3a, 4a, 7a, 8a, 11a, 12a, etc. administraciones.
Los valores de los parámetros N, M dependen, típicamente, de la frecuencia de las administraciones. En una realización, los valores de los parámetros N, M son, preferiblemente, menores para una frecuencia baja de administración, es decir, intervalo largo entre dos administraciones, en comparación con una frecuencia alta de administración, es decir, intervalo más corto entre dos administraciones.
El agente para aumentar el pH es, preferiblemente, una base y el agente para disminuir el pH es, preferiblemente, un ácido. Por lo tanto, el agente para aumentar el pH tiene, preferiblemente, un valor de pH mayor que 7 en una solución acuosa y el agente para disminuir el pH tiene, preferiblemente, un valor de pH menor que 7 en una solución acuosa.
El valor de pH en el sistema del tracto urinario de preferencia oscila entre un valor de pH más básico y un valor de pH más ácido con respecto a los valores iniciales o al nivel de pH normal en el sistema para el tracto urinario cuando se administra el agente para aumentar el pH y el agente para disminuir el pH y si no se contrarresta mediante ninguna acción reguladora. Este cambio entre los valores de pH más básico y ácido induce el efecto inhibidor del crecimiento de cualquier bacteria causante de ITU que pueda estar presente en el sistema del tracto urinario.
La administración de manosa o el análogo de esta puede realizarse independientemente de las administraciones del agente para aumentar el pH y del agente para disminuir el pH. Por ejemplo, la manosa o el análogo de esta podría administrarse entre las administraciones para los agentes de aumento y disminución del pH.
Sin embargo, generalmente se prefiere coadministrar la manosa o el análogo de esta y el agente para aumentar el pH o el agente para disminuir el pH o administrar la manosa o el análogo de esta al menos sustancialmente al mismo tiempo que se administra el agente para aumentar el pH o el agente para disminuir el pH. En ese caso, la manosa o el análogo de esta y el agente para aumentar el pH podrían administrarse como dos unidades de dosificación separadas tomadas prácticamente al mismo tiempo y la manosa o el análogo de esta y el agente para disminuir el pH podrían administrarse como dos unidades de dosificación separadas tomadas prácticamente al mismo tiempo.
En una realización, la composición comprende una composición parcial para aumentar el pH que comprende el agente para aumentar el pH y la manosa o el análogo de esta y una composición parcial para disminuir el pH que comprende el agente para disminuir el pH y la manosa o el análogo de esta. En tal caso, el patrón de administración comprende, preferiblemente, administrar de forma alternada la composición parcial para aumentar el pH y la composición parcial para disminuir el pH al paciente.
La administración alternada de la composición de una parte para aumentar el pH y la composición parcial para disminuir el pH al paciente, preferiblemente, induce una alternación del valor del pH en el sistema del tracto urinario del paciente.
La composición parcial para aumentar el pH comprende el agente para aumentar el pH y la manosa o el análogo de esta como unidades de dosificación separadas que, sin embargo, se coadministran o al menos se administran sustancialmente al mismo tiempo al paciente. Correspondientemente, la composición parcial para disminuir el pH comprende el agente para disminuir el pH y la manosa o el análogo de esta como unidades de dosificación separadas que se coadministran o al menos se administran sustancialmente al mismo tiempo al paciente.
En otra realización, la composición comprende unidades de primera dosificación que comprenden la composición parcial para aumentar el pH, tal como en forma de una mezcla del agente para aumentar el pH y la manosa o el análogo de esta. La composición comprende también unidades de segunda dosificación que comprenden la composición parcial para disminuir el pH, tal como en forma de una mezcla del agente para disminuir el pH y la manosa o el análogo de esta. Esto significa que la administración de una unidad de primera/segunda dosificación implica que tanto la manosa como el análogo y el agente para aumentar/disminuir el pH se coadministrarán, preferiblemente como una mezcla, al paciente.
Cada unidad de primera dosificación comprende preferiblemente de 0,1 a 4 g del agente para aumentar el pH y de 0,5 a 10 g de manosa o el análogo de esta. Correspondientemente, cada unidad de segunda dosificación comprende preferiblemente de 0,1 a 4 g del agente para disminuir el pH y de 0,5 a 10 g de manosa o el análogo de esta.
En una realización, cada unidad de primera dosificación comprende preferiblemente de 0,1 a 4 g, preferiblemente de 0,25 a 4 g, tal como de 0,5 a 4 g, con mayor preferencia de 0,5 a 2 g, tal como de 0,5 a 1,5 g y, particularmente 1 g del agente para aumentar el pH y de 0,5 a 5 g, tal como de 0,5 a 4 g o de 1 a 5 g, preferiblemente de 1,5 a 5 g, con mayor preferencia de 1,5 a 3,5 g y particularmente de 2 g o 3 g de manosa o el análogo de esta. Correspondientemente, cada unidad de segunda dosificación comprende preferiblemente de 0,1 a 4 g, preferiblemente de 0,25 a 4 g, tal como de 0,5 a 4 g, con mayor preferencia de 0,5 a 2 g, tal como de 0,5 a 1,5 g y particularmente 1 g del agente para disminuir el pH y de 0,5 a 5 g, tal como de 0,5 a 4 g o de 1 a 5 g, preferiblemente de 1,5 a 5 g, con mayor preferencia de 1,5 a 3,5 g y particularmente, de 2 g o 3 g de manosa o el análogo de esta.
En un ejemplo particular, cada unidad de primera dosificación comprende, preferiblemente, aproximadamente 0,5 g o 1 g del agente para aumentar el pH y aproximadamente 2 g o 3 g de manosa o el análogo de esta. Correspondientemente, cada unidad de segunda dosificación comprende, preferiblemente, aproximadamente 0,5 g o 1 g del agente para reducir del pH y aproximadamente 2 g o 3 g de manosa o el análogo de esta.
En un ejemplo, cada unidad de primera dosificación comprende aproximadamente 1 g del agente para aumentar el pH y aproximadamente 2 g de manosa o el análogo de esta y cada segunda dosificación comprende aproximadamente 1 g del agente para disminuir el pH y aproximadamente 2 g de manosa o el análogo de esta.
En este ejemplo, las unidades de dosificación se administran preferiblemente 5 veces al día, tal como durante 5 días.
En otro ejemplo, cada unidad de primera dosificación comprende aproximadamente 1 g del agente para aumentar el pH y aproximadamente 3 g de manosa o el análogo de esta y cada segunda dosificación comprende aproximadamente 1 g del agente para disminuir el pH y aproximadamente 3 g de manosa o el análogo de esta. En este ejemplo, las unidades de dosificación se administran preferiblemente 3 veces al día, tal como durante 5 días.
La unidades de primera y segunda dosificación pueden proporcionarse en diversas fórmulas o formas de administración adecuadas para la administración oral, intravenosa o subcutánea, preferiblemente, administración oral.
Particularmente para la administración oral, las unidades de primera y segunda dosificación pueden ser mezclas en polvo para disolverse en agua u otro líquido bebible, pastillas, pastillas, grageas, cápsulas, gotas, jarabes líquidos, aerosoles orales, geles, etc.
Las unidades de primera y segunda dosificación pueden comprender los ingredientes activos solos o los ingredientes activos y al menos un excipiente. Por ejemplo, si las unidades de primera y segunda dosificación se proporcionan como mezclas en polvo, puede añadirse sílice como excipiente para evitar que el polvo se agregue o compacte tras la exposición a la humedad.
Los ejemplos no limitativos de excipientes que pueden usarse según las realizaciones incluyen antiadherentes, aglutinantes, recubrimientos, desintegrantes, rellenos, saborizantes, colores, lubricantes, agentes deslizantes, sorbentes, conservantes y edulcorantes.
Un ejemplo de unidades de dosificación que pueden usarse para la administración oral es proporcionar las unidades de primera dosificación como sobrecitos que comprenden la composición parcial para aumentar el pH como una mezcla en polvo del agente para aumentar el pH y la manosa o el análogo de esta y las unidades de segunda dosificación como sobrecitos que comprenden la composición parcial para disminuir el pH como una mezcla en polvo del agente para disminuir el pH y la manosa o el análogo de esta.
Después, las sobrecitos se abren antes de la administración y la mezcla en polvo presente en ellos se añade, preferiblemente, al agua u otro líquido bebible para formar una solución o una suspensión.
Otro ejemplo de unidades de dosificación que pueden usarse para la administración oral es proporcionar las unidades de primera dosificación como pastillas o grageas que comprenden la composición parcial para aumentar el pH como una mezcla del agente para aumentar el pH y la manosa o el análogo de esta y las unidades de segunda dosificación como pastillas o grageas que comprenden la composición parcial para disminuir el pH como una mezcla del agente para disminuir el pH y la manosa o el análogo de esta.
En una realización, los sobrecitos, pastillas o grageas pueden tener un número respectivo que especifica una orden de administración según el patrón de administración. Por ejemplo, los sobrecitos, pastillas o grageas pueden numerarse 1, 2, 3, y así sucesivamente para informar al paciente que el sobrecito, pastilla o gragea número 1 debe tomarse en la primera administración, el sobrecito, pastilla o gragea número 2 debe tomarse en la segunda administración, y así sucesivamente.
En tal caso, no es necesario que el paciente tenga en cuenta qué sobrecitos, pastillas o grageas comprenden la composición parcial para aumentar el pH y qué sobrecitos, pastillas o grageas comprenden la composición parcial para disminuir el pH. Por lo tanto, el paciente simplemente tiene que asegurarse de que los sobrecitos, pastillas o grageas se toman según el orden de administración especificado por los números respectivos.
La numeración de las unidades de dosificación puede, por supuesto, aplicarse a otras formas de dosificación además de sobrecitos con mezclas de polvo, pastillas y grageas.
Alternativamente, o adicionalmente, pueden usarse colores o patrones diferentes para simplificar la discriminación de las unidades de primera dosificación con respecto a las unidades de segunda dosificación. Por ejemplo, las unidades de primera dosificación pueden tener un primer color o patrón y las unidades de segunda dosificación pueden tener un segundo color o patrón que es diferente del primer color o patrón.
Este color puede lograrse mediante la adición de colores a las composiciones parciales para aumentar y disminuir el pH. Alternativamente, o adicionalmente, las unidades de envase, tales como sobrecitos, paquetes de burbujas, etc. que contienen las composiciones parciales y aumentar y disminuir el pH pueden colorearse o dotarse de un diseño de manera diferente para simplificar la diferenciación de las unidades de primera y segunda dosificación.
Las formulaciones de administración intravenosa o subcutánea pueden estar en forma de soluciones de inyección, tales como agua, solución salina o soluciones de inyección acuosas tamponadas en las cuales se disuelven las composiciones parciales para aumentar el pH y las composiciones parciales para disminuir el pH.
En una realización, el patrón de administración comprende administrar una composición parcial al paciente 3 a 7 veces al día. En una realización preferida, cada segunda composición parcial administrada es una composición parcial para aumentar el pH y las otras composiciones parciales administradas son una respectiva composición parcial para disminuir el pH.
En una realización particular, el patrón de administración comprende administrar una composición parcial al paciente 3 veces o 5 veces al día. En una realización preferida, cada segunda composición parcial administrada es una composición parcial para aumentar el pH y las otras composiciones parciales administradas son una respectiva composición parcial para disminuir el pH.
En una realización, el patrón de administración comprende administrar una composición parcial al paciente de 3 a 7 veces al día durante un período de 2 a 10 días. En una realización preferida, cada segunda composición parcial administrada es una composición parcial para aumentar el pH y las otras composiciones parciales administradas son una respectiva composición parcial para disminuir el pH.
En una realización, el patrón de administración comprende administrar una composición parcial al paciente 3 veces o 5 veces al día durante un período de 2 a 10 días. En una realización preferida, cada segunda composición parcial administrada es una composición parcial para aumentar el pH y las otras composiciones parciales administradas son una respectiva composición parcial para disminuir el pH.
Por ejemplo, el patrón de administración comprende administrar una composición parcial al paciente tres o cinco veces al día durante cuatro, cinco, seis o siete días.
Para la administración continua o a largo plazo, tal como en el caso de prevenir ITU, puede usarse una cantidad menor de administraciones en comparación con la administración transitoria, tal como en el caso de tratar a un paciente que padece ITU. Por ejemplo, si se usan de aproximadamente tres a cinco administraciones diarias en el patrón de administración para la aplicación del tratamiento, entonces podrían usarse aproximadamente tres o menos administraciones diarias en el patrón de administración para la aplicación preventiva.
El agente para aumentar el pH se administra preferiblemente al paciente en una dosificación de 0,1 a 20 g por día, el agente para disminuir el pH se administra preferiblemente al paciente en una dosificación de 0,1 a 20 g por día y la manosa o el análogo de esta se administra preferiblemente en una dosificación de 0,1 a 50 g por día.
En una realización particular, el agente para aumentar el pH se administra preferiblemente al paciente a una dosificación de 1 a 3 g por día, tal como de 1 a 2 g por día o de 1 a 1,5 g por día, el agente para disminuir el pH se administra preferiblemente al paciente a una dosificación de 1 a 3 g por día, tal como de 1 a 2 g por día o de 1 a 1,5 g por día y la manosa o el análogo de esta se administra, preferiblemente a una dosificación de 5 a 15 g, preferiblemente de 6 a 15 o de 6 a 10 g por día, tal como aproximadamente 10 g o 15 g por día.
El agente para aumentar el pH se selecciona preferiblemente de un grupo que consiste en un carbonato, un lactato, un hidróxido, una amina, una amida, una sal de amonio, amonio, alanina y piridina.
El carbonato se selecciona preferiblemente de un grupo que consiste en bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, o una mezcla de estos. En una realización preferida, el carbonato es carbonato de calcio.
El lactato se selecciona preferiblemente de un grupo que consiste en lactato de sodio, lactato de potasio y lactato de calcio, o una mezcla de estos. En una realización preferida, el lactato es lactato de potasio.
El hidróxido se selecciona preferiblemente de un grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio e hidróxido de berilio, o una mezcla de estos.
La amina es, preferiblemente, metilamina, la amida es preferiblemente acetazolamida y la sal de amonio es preferiblemente cloruro amónico.
En una realización, el agente para aumentar el pH es carbonato de calcio o lactato de potasio.
El agente para disminuir el pH se selecciona preferiblemente de un grupo que consiste en ácido cítrico, ácido carboxílico saturado de cadena lineal, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido acetilsalicílico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido carbónico, ácido maleico, clorhidrato, ácido hipocloroso, un hipoclorito, tal como hipoclorito de sodio, clorito de potasio o hipoclorito de calcio.
El ácido carboxílico saturado de cadena lineal se selecciona preferiblemente de un grupo que consiste en ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico y ácido valérico, o una mezcla de estos.
En una realización, el agente para disminuir el pH es ácido láctico o ácido cítrico.
La manosa (C6H12O6) puede estar en forma de diastereómero, es decir, D-manosa o L-manosa, o puede estar en forma de una mezcla de D-manosa y L-manosa, tal como un racemato de D-manosa y L-manosa.
La manosa se encuentra comúnmente como anillos de dos tamaños diferentes, la forma de piranosa (de seis miembros) y la forma de furanosa (de cinco miembros). Cada cierre de anillo puede tener una configuración alfa o beta en la posición anomérica. La sustancia química experimenta rápidamente isomerización entre estas cuatro formas.
Por lo tanto, la D-manosa puede estar en forma de a-D-manopiranosa, p-D-manopiranosa, a-D-manofuranosa, p-D-manofuranosa, una mezcla de las piranosas, una mezcla de las furanosas, una mezcla de al menos una piranosa y al menos una furanosa, o una mezcla de las piranosas y las furanosas. Generalmente, la D-manosa está en forma de una mezcla de aproximadamente 67 % de a-D-manopiranosa, 33 % de p-D-manopiranosa, < 1 % de a-D-manofuranosa y < 1 % de p-D-manofuranosa.
La L-manosa puede estar en forma de a-L-manopiranosa, p-L-manopiranosa, a-L-manofuranosa, p-L-manofuranosa, una mezcla de las piranosas, una mezcla de las furanosas, una mezcla de al menos una piranosa y al menos una furanosa, o una mezcla de las piranosas y las furanosas.
Algunas veces, la manosa también se denomina semonosa o carubinosa.
La manosa está preferiblemente en forma de D-manosa.
El análogo preferido de la manosa es el manitol (C6H14O6). El manitol se clasifica como un alcohol de azúcar que se deriva de la manosa por reducción. Otros análogos de la manosa se describen en WO 2011/073112 y se definen por la fórmula (I)
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en donde
n es 0, 1 o 2;
R1 es fenilo conectado al anillo de fenilo de la fórmula (I) en posición meta o para y sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo, ciclopropilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo; para-hidroxilo, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alcoxialcoxi inferior, cicloalquiloxi, hidroxisulfoniloxi; mercapto, alquilmercapto, hidroxisulfinilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo inferior, hidroxisulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo, en donde el amino es no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, cicloalquilo-alquilo inferior, hidroxilo-alquilo inferior, alcoxi­ alquilo inferior, fenilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido y heteroarilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el heterociclilo de nitrógeno; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, cicloalquilo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior y dialquilamino inferior-alquilo inferior, o por un sustituyente cicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, piridilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo opcionalmente sustituido, o en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el heterociclilo de nitrógeno; carboximetilamino o alcoxicarbonilmetilamino inferior sustituido en el grupo metilo de forma que el sustituyente resultante corresponda a uno de los 20 aminoácidos estándar de origen natural, aminometilcarbonilamino sustituido en el grupo metilo de forma que el grupo acilo resultante corresponda a uno de los 20 aminoácidos estándar de origen natural; alquilcarbonilo inferior, haloalquilcarbonilo inferior, para-carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo, en donde el amino es no sustituido o sustituido por un grupo hidroxi o amino o uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el heterociclilo de nitrógeno; ciano, halógeno y nitro; y en donde dos sustituyentes en posición orto entre sí pueden formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno y/o uno o dos átomos de nitrógeno, en donde los átomos de nitrógeno están opcionalmente sustituidos por alquilo inferior, alcoxi inferior o alquilcarbonilo inferior; o R1 es arilo distinto de fenilo, heteroarilo, heterociclilo opcionalmente sustituido con 5 o más átomos, fenilamino opcionalmente sustituido, o fenil-tioureido opcionalmente sustituido; y
R2 y R3 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, fenoxi, hidroxisulfoniloxi; mercapto, alquilmercapto, hidroxisulfinilo, alquil-sulfinilo, halo-alquilsulfinilo inferior, hidroxisulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo, amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior; alquilcarbonilamino inferior, alcoxicarbonilamino, benzoilamino, piridinilcarbonilamino, carboximetilamino o alcoxicarbonilmetilamino inferior sustituido en el grupo metilo de forma que el sustituyente resultante corresponda a uno de los 20 aminoácidos estándar de origen natural, aminometilcarbonilamino sustituido en el grupo metilo de forma que el grupo acilo resultante corresponda a uno de los 20 aminoácidos estándar de origen natural; carboxi, alquilcarbonilo inferior, benzoilo, piridincarbonilo, pirimidincarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, aminocarbonilo, en donde el amino es no sustituido o sustituido por un grupo hidroxi o amino o uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior o alcoxialquilo inferior; tetrazolilo, ciano, halógeno o nitro; o en donde dos sustituyentes en posición orto entre sí forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno y/o uno o dos átomos de nitrógeno, en donde los átomos de nitrógeno están opcionalmente sustituidos por alquilo inferior, alcoxialquilo inferior o alquilcarbonilo inferior.
En una realización particular, la composición comprende carbonato de calcio, ácido láctico y la manosa o el análogo de esta, preferiblemente, D-manosa.
En otra realización particular, la composición comprende lactato de potasio, ácido láctico y la manosa o el análogo de esta, preferiblemente, D-manosa.
En una realización particular adicional, la composición comprende carbonato de calcio, ácido cítrico y manosa o el análogo de esta, preferiblemente, D-manosa.
En otra realización particular, la composición comprende lactato de potasio, ácido cítrico y manosa o el análogo de esta, preferiblemente, D-manosa.
En una realización, se mezclan 0,5 g de carbonato de calcio y 2 g de D-manosa para formar una unidad de primera dosificación respectiva. Se mezclan 0,5 g de ácido láctico y 2 g de D-manosa para formar una unidad de segunda dosificación respectiva. Alternativamente, 1 g de carbonato de calcio y 2 g de D-manosa se mezclan para formar una unidad de primera dosificación respectiva y 1 g de ácido láctico y 2 g de D-manosa se mezclan para formar una unidad de segunda dosificación respectiva, o 1 g de carbonato de calcio y 3 g de D-manosa s mezclan para formar una unidad de primera dosificación respectiva y 1 g de ácido láctico y 3 g de D-manosa se mezclan para formar una unidad de segunda dosificación respectiva.
En otra realización, se mezclan 0,5 g de carbonato de calcio y 2 g de D-manosa para formar una unidad de primera dosificación respectiva. Se mezclan 0,5 g de ácido cítrico y 2 g de D-manosa para formar una unidad de segunda dosificación respectiva. Alternativamente, 1 g de carbonato de calcio y 2 g de D-manosa se mezclan para formar una unidad de primera dosificación respectiva y 1 g de ácido cítrico y 2 g de D-manosa se mezclan para formar una unidad de segunda dosificación respectiva, o 1 g de carbonato de calcio y 3 g de D-manosa se mezclan para formar una unidad de primera dosificación respectiva y 1 g de ácido cítrico y 3 g de D-manosa se mezclan para formar una unidad de segunda dosificación respectiva.
En una realización adicional, 0,5 g de lactato de potasio y 2 g de D-manosa se mezclan para formar una unidad de primera dosificación respectiva. Se mezclan 0,5 g de ácido láctico y 2 g de D-manosa para formar una unidad de segunda dosificación respectiva. Alternativamente, 1 g de lactato de potasio y 2 g de D-manosa se mezclan para formar una unidad de primera dosificación respectiva y 1 g de ácido láctico y 2 g de D-manosa se mezclan para formar una unidad de segunda dosificación respectiva, o 1 g de lactato de potasio y 3 g de D-manosa se mezclan para formar una unidad de primera dosificación respectiva y 1 g de ácido láctico y 3 g de D-manosa se mezclan para formar una unidad de segunda dosificación respectiva.
En otra realización, se mezclan 0,5 g de lactato de potasio y 2 g de D-manosa para formar una unidad de primera dosificación respectiva. Se mezclan 0,5 g de ácido cítrico y 2 g de D-manosa para formar una unidad de segunda dosificación respectiva. Alternativamente, 1 g de lactato de potasio y 2 g de D-manosa se mezclan para formar una unidad de primera dosificación respectiva y 1 g de ácido cítrico y 2 g de D-manosa se mezclan para formar una unidad de segunda dosificación respectiva, o 1 g de lactato de potasio y 3 g de D-manosa se mezclan para formar una unidad de primera dosificación respectiva y 1 g de ácido cítrico y 3 g de D-manosa se mezclan para formar una unidad de segunda dosificación respectiva.
En una realización, las unidades de primera y segunda dosificación según cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente se administran de forma alternada al paciente durante un período de cuatro a siete días, un total de tres o cinco veces por día.
Además, es posible tener un protocolo de administración con una cantidad diferente de unidades de dosificación para períodos de tratamiento diferentes, ver, por ejemplo, las Tablas 2 y 3. Por ejemplo, las unidades de primera y segunda dosificación según cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente podrían administrarse de forma alternada al paciente durante un período de cuatro a siete días, un total de cinco veces por día. Después de eso, las unidades de primera y segunda dosificación según cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente podrían administrarse de forma alternada al paciente un total de tres veces por día. Esta última administración con tres veces por día podría realizarse durante un período de tiempo más largo, tal como una o más semanas, uno o más meses o, de hecho, un tratamiento durante toda la vida.
Por lo tanto, las presentes realizaciones pueden usarse para tratar a un paciente que padece ITU o al menos reducir los síntomas de ITU o inhibir ITU en el paciente. Las presentes realizaciones pueden usarse, además, para prevenir ITU en un paciente que tiene el riesgo de padecer ITU, tal como un paciente que tiene un catéter urinario y/o un paciente que padece un trastorno del tracto urinario, tal como hombres con próstata agrandada o mujeres con prolapso.
El paciente es, preferiblemente, un paciente humano. Sin embargo, la composición de las realizaciones puede usarse también en el ámbito veterinario para tratar o prevenir ITU en animales y, particularmente, mamíferos. Los ejemplos no limitativos de esos mamíferos incluyen caballo, vaca, cerdo, gato, perro, conejo, conejillo de indias, rata y ratones.
Los datos experimentales, como se presentan en la presente descripción, muestran que las composiciones de las realizaciones son capaces de inducir pérdida de resistencia a antibióticos en una cepa bacteriana resistente a antibióticos. Por lo tanto, la cepa bacteriana resistente a antibióticos se vuelve susceptible a antibióticos o sensible a antibióticos después de la exposición a la composición.
En consecuencia, en una realización, el paciente sufre de ITU ocasionada por una cepa bacteriana resistente a antibióticos, preferiblemente una cepa de Escherichia coli resistente a antibióticos.
Una posible causa de esta pérdida de resistencia a antibióticos es el estrés al que se expone la cepa bacteriana debido a la exposición alterna a un pH básico y un pH ácido. Por lo tanto, se cree que esta pérdida de resistencia a antibióticos en este aspecto se debe principalmente a la alternación del pH causada por el agente para aumentar el pH y el agente para disminuir el pH. Esto significa que esta característica inesperada de la composición probablemente es independiente de la manosa o del análogo de esta.
Un aspecto adicional de las realizaciones se refiere a una composición que comprende un agente para aumentar el pH, un agente para disminuir el pH y manosa o un análogo de esta, para usar en la inducción de la pérdida de resistencia a antibióticos en una cepa de Escherichia coli resistente a antibióticos que ha infectado a un paciente, en donde un patrón de administración de la composición comprende administrar de forma alternada el agente para aumentar el pH y el agente para disminuir el pH y administrar la manosa o el análogo de esta al paciente.
En una realización, la cepa de Escherichia coli resistente a antibióticos es una cepa de Escherichia coli resistente a antibióticos que causa infección del tracto urinario en el paciente.
Experimentos
Ejemplo 1
Cuatro mujeres (entre las edades de 60 y 70 años) con ITU recurrente (ITU 1-2 veces al mes) fueron tratadas según una realización de la invención. Antes del tratamiento, se analizó la orina de las cuatro mujeres con el uso de tiras de prueba de bacterias (NITRISTIC®, RAERAD Products, Suecia) siguiendo las instrucciones del fabricante. Todas las mujeres mostraron bacterias en la orina (tiras que indicaban rojo en lugar de azul). A las mujeres se les dio una composición con 1 g de carbonato de calcio (pH-KALK, pH Balans AB, Suecia) junto con 2 g de D-manosa (DM, BECKMAN-KENKO GMBH, Alemania) o 1 g de ácido cítrico (SANTA MARIA AB, Suecia) junto con 2 g de D-manosa (DM, BECKMAN-KENKO GMBH, Alemania) y estas composiciones se tomaron en un patrón de administración alternante 5 veces por día (ver Tabla 1 para más detalles). El tratamiento duró 4 días y después del tratamiento completo las cuatro mujeres mostraron niveles indetectables de bacterias en la orina mediante el uso de las mismas tiras de prueba de bacterias que las utilizadas antes del inicio del tratamiento (tiras que mostraban color azul).
Tabla 1 - Protocolo de administración
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Ejemplo 2
Una mujer en silla de ruedas (62 años de edad), con ITU recurrente (ITU cada semana) fue tratada según una realización de la invención. Antes del tratamiento, se analizó la orina de la mujer con el uso de tiras de prueba de bacterias (NITRISTIC®, RAERAD Products, Suecia) siguiendo las instrucciones del fabricante. La mujer mostró bacterias en la orina (tiras que indicaban rojo en lugar de azul). A la mujer se le dio una composición con 1 g de carbonato de calcio (pH-KALK, pH Balans AB, Suecia) junto con 2 g de D-manosa (DM, BECKMAN-KENKO GMBH, Alemania) o 1 g de ácido cítrico (SANTA MARIA AB, Suecia) junto con 2 g de D-manosa (DM, BECKMAN-KENKO GMBH, Alemania). Las composiciones se tomaron en un patrón de administración alternante 5 veces al día (ver Tabla 2 para más detalles). El tratamiento inicial duró 4 días. Al finalizar el tratamiento inicial, la mujer mostró niveles indetectables de bacterias en la orina utilizando las mismas tiras de prueba de bacterias que las utilizadas antes del inicio del tratamiento (tiras que mostraban color azul). Después del tratamiento inicial, la mujer continuó con el tratamiento para prevenir la ITU según la Tabla 2 alternando el pH tres veces al día durante cinco meses. La mujer no tuvo ninguna ITU durante los cinco meses. Tras interrumpir el tratamiento, la mujer volvió a padacer ITU en el transcurso de 3 semanas.
Tabla 2 - Protocolo de administración
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Ejemplo 3
Cuatro mujeres (edades 46, 56, 34 y 83 años) con ITU recurrente (ITU 4-6 veces al año) fueron tratadas según una realización de la invención. Antes del tratamiento, se analizó la orina de las cuatro mujeres con el uso de tiras de prueba de bacterias (NITRISTIC®, RAERAD Products, Suecia) siguiendo las instrucciones del fabricante. Todas las mujeres mostraron bacterias en la orina (tiras que indicaban rojo en lugar de azul). Además, la orina se cultivó y los resultados de laboratorio mostraron presencia de bacterias de E. coli por encima de 100000 cfu/ml (CFU = unidades formadoras de colonias).
A las mujeres se les dio una composición con 1 g de carbonato de calcio (pH-KALK, pH Balans AB, Suecia) junto con 2 g de D-manosa (DM, BECKMAN-KENKO GMBH, Alemania) o 1 g de ácido cítrico (SANTA MARIA AB, Suecia) junto con 2 g de D-manosa (DM, BECKMAN-KENKO GMBH, Alemania) y estas composiciones se tomaron en un patrón de administración alternante 5 veces por día (ver Tabla 3 para más detalles). El tratamiento duró 7 días y después del tratamiento completo las cuatro mujeres mostraron niveles indetectables de bacterias en la orina mediante el uso de las mismas tiras de prueba de bacterias que las utilizadas antes del inicio del tratamiento (tiras que muestran color azul). Además, la orina se analizó mediante cultivo, confirmando la ausencia de E. coli.
Tabla 3 - Protocolo de administración
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Ejemplo 4
Una mujer de 35 años de edad recibió antibióticos (SELEXID) dos veces contra ITU sin resultados evidentes. El informe de laboratorio mostró bacterias de E. coli resistentes en la orina (por encima de 100000 cfu/ml). Antes del tratamiento, se analizó la orina con el uso de tiras de prueba de bacterias (NITRISTIC®, RAERAD Products, Suecia) siguiendo las instrucciones del fabricante. Las tiras de análisis mostraron bacterias en la orina (tiras que indican rojo en lugar de azul).
A continuación, la mujer fue tratada de conformidad con una realización de la invención (ver la Tabla 4 para más detalles). Después de 7 días de tratamiento, el recuento de bacterias fue aún mayor que 100000 cfu/ml, pero esta vez el informe de laboratorio mostró que las bacterias de E. coli se habían vuelto sensibles al antibiótico. El tratamiento se repitió durante otros 7 días, después de lo cual el informe de laboratorio mostró menos de 100000 cfu/ml de E. coli y la mujer no tuvo síntomas de ITU. Además, las tiras de prueba de bacterias fueron negativas.
Tabla 4 - Protocolo de administración
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Las realizaciones descritas anteriormente deben entenderse como unos pocos ejemplos ilustrativos de la presente invención. Será evidente para los expertos en la técnica que pueden realizarse diversas modificaciones, combinaciones y cambios en las realizaciones sin abandonar el ámbito de la invención. En particular, pueden combinarse diferentes soluciones parciales en las diferentes realizaciones en otras configuraciones, cuando sea técnicamente posible. El ámbito de la presente invención queda definido, sin embargo, por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Una composición que comprende un agente para aumentar el pH, un agente para disminuir el pH y mañosa o un análogo de esta para usar en el tratamiento, la inhibición o la prevención de infección del tracto urinario en un paciente, en donde el patrón de administración de dicha composición comprende administrar de forma alternada dicho agente para aumentar el pH y dicho agente para disminuir el pH a dicho paciente y administrar dicha manosa o dicho análogo de esta a dicho paciente, en donde dicho análogo de manosa es manitol;
    dicho agente para aumentar el pH se selecciona de un grupo que consiste en un carbonato, preferiblemente seleccionado de un grupo que consiste en bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, o una mezcla de estos; un lactato seleccionado preferiblemente de un grupo que consiste en lactato de sodio, lactato de potasio y lactato de calcio, o una mezcla de estos; un hidróxido, preferiblemente seleccionado de un grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio e hidróxido de berilio, o una mezcla de estos; una amina, preferiblemente metilamina; una amida, preferiblemente acetazolamida; una sal de amonio, preferiblemente cloruro de amonio; amonio; alanina; y piridina; y
    dicho agente para disminuir el pH se selecciona de un grupo que consiste en ácido cítrico; un ácido carboxílico saturado de cadena lineal, seleccionado preferiblemente de un grupo que consiste en ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico y ácido valérico o una mezcla de estos; ácido láctico; ácido ascórbico; ácido tartárico, ácido mandélico, ácido acetilsalicílico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido carbónico, ácido maleico, clorhidrato, ácido hipocloroso, un hipoclorito, tal como hipoclorito de sodio, clorito de potasio o hipoclorito de calcio.
  2. 2. La composición para usar según la reivindicación 1, en donde dicha composición comprende:
    una composición parcial para aumentar el pH que comprende dicho agente para aumentar el pH y dicha manosa o dicho análogo de esta; y
    una composición parcial para disminuir el pH que comprende dicho agente para disminuir el pH y dicha manosa o dicho análogo de esta, en donde dicho patrón de administración comprende administrar de forma alternada dicha composición parcial para aumentar el pH y dicha composición parcial para disminuir el pH a dicho paciente.
  3. 3. La composición para usar según la reivindicación 2, en donde dicha composición comprende:
    unidades de primera dosificación que comprenden dicha composición parcial para aumentar el pH; y
    unidades de segunda dosificación que comprenden dicha composición parcial para disminuir el pH, en donde dicho patrón de administración comprende administrar de forma alternada una unidad de primera dosificación y una unidad de segunda dosificación a dicho paciente comenzando con dicha unidad de primera dosificación o con dicha unidad de segunda dosificación.
  4. 4. La composición para usar según la reivindicación 3, en donde
    cada unidad de primera dosificación comprende de 0,1 a 2 g, preferiblemente de 0,5 a 1,5 g y, con mayor preferencia 1 g de dicho agente para aumentar el pH y de 0,5 a 4 g, preferiblemente de 1,5 a 3,5 g y, con mayor preferencia, 2 g de dicha manosa o dicho análogo de esta; y
    cada unidad de segunda dosificación comprende de 0,1 a 2 g, preferiblemente de 0,5 a 1,5 g y, con mayor preferencia 1 g de dicho agente para disminuir el pH y de 0,5 a 4 g, preferiblemente de 1,5 a 3,5 g y, con mayor preferencia 2 g de dicha manosa o dicho análogo de esta.
  5. 5. La composición para usar según la reivindicación 3 o 4, en donde
    dichas unidades de primera dosificación son sobrecitos que comprenden dicha composición parcial para aumentar el pH como una mezcla en polvo de dicho agente para aumentar el pH y dicha manosa o dicho análogo de esta;
    dichas unidades de segunda dosificación son sobrecitos que comprenden dicha composición parcial para disminuir el pH como una mezcla en polvo de dicho agente para disminuir el pH y dicha manosa o dicho análogo de esta;
    teniendo cada sobrecito un número respectivo que especifica un orden de administración según dicho patrón de administración.
  6. 6. La composición para usar según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde
    dichas unidades de primera dosificación tienen un primer color o diseño; y
    dichas unidades de segunda dosificación tienen un segundo color o diseño diferente de dicho primer color o diseño.
  7. 7. La composición para usar según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en donde dicho patrón de administración comprende administrar una composición parcial a dicho paciente 3-7 veces al día, preferiblemente 3 o 5 veces al día, en donde cada segunda composición parcial administrada es una composición parcial para aumentar el pH y las otras composiciones parciales administradas son una respectiva composición parcial para disminuir el pH.
  8. 8. La composición para usar según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en donde dicho patrón de administración comprende administrar una composición parcial a dicho paciente 3-7 veces al día, preferiblemente 3 o 5 veces al día, durante 2-10 días, en donde cada segunda composición parcial administrada es una composición parcial para aumentar el pH y las otras composiciones parciales administradas son una respectiva composición parcial para disminuir el pH.
  9. 9. La composición para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho agente para aumentar el pH es para administrar a dicho paciente a una dosificación de 0,1 a 20 g por día, preferiblemente de 1 a 3 g por día, dicho agente para disminuir el pH es para administrar a dicho paciente a una dosificación de 0,1 a 20 g por día, preferiblemente de 1 a 3 g por día, y dicha manosa o dicho análogo de esta es para administrar a dicho paciente a una dosificación de 0,1 a 50 g por día, preferiblemente de 6 a 15 g por día.
  10. 10. La composición para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde dicha composición comprende carbonato de calcio, ácido láctico y dicha manosa o dicho análogo de estos.
  11. 11. La composición para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde dicho paciente padece infección del tracto urinario causada por una cepa bacteriana resistente a antibióticos, preferiblemente una cepa de Escherichia coli resistente a antibióticos.
  12. 12. Una composición que comprende un agente para aumentar el pH y un agente para disminuir el pH y manosa o un análogo de esta para usar en la inducción de la pérdida de resistencia a antibióticos en una cepa de Escherichia coli resistente a antibióticos que ha infectado a un paciente, en donde el patrón de administración de dicha composición comprende administrar de forma alternada dicho agente para aumentar el pH y dicho agente para disminuir el pH a dicho paciente y administrar dicha manosa o dicho análogo de esta a dicho paciente, en donde
    dicho análogo de manosa es manitol;
    dicho agente para aumentar el pH se selecciona de un grupo que consiste en un carbonato, preferiblemente seleccionado de un grupo que consiste en bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, o una mezcla de estos; un lactato seleccionado preferiblemente de un grupo que consiste en lactato de sodio, lactato de potasio y lactato de calcio, o una mezcla de estos; un hidróxido, preferiblemente seleccionado de un grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio e hidróxido de berilio, o una mezcla de estos; una amina, preferiblemente metilamina; una amida, preferiblemente acetazolamida; una sal de amonio, preferiblemente cloruro de amonio; amonio; alanina; y piridina; y
    dicho agente para disminuir el pH se selecciona de un grupo que consiste en ácido cítrico; un ácido carboxílico saturado de cadena lineal seleccionado, preferiblemente, de un grupo que consiste en ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico y ácido valérico o una mezcla de estos; ácido láctico; ácido ascórbico; ácido tartárico, ácido mandélico, ácido acetilsalicílico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido carbónico, ácido maleico, clorhidrato, ácido hipocloroso, un hipoclorito, tal como hipoclorito de sodio, clorito de potasio o hipoclorito de calcio.
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