ES2965740T3 - Salicilatos para su uso en el tratamiento del cáncer - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a salicilatos para uso en el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Salicilatos para su uso en el tratamiento del cáncer
Campo de la invención
La presente invención se refiere a salicilatos para uso en el tratamiento del cáncer que comprende una determinada pauta posológica.
Antecedentes de la invención
Los salicilatos del ácido acetilsalicílico (DCI: AAS), el ácido 4-aminosalicílico (comúnmente conocido como ácido paminosalicílico, PAS) y el ácido 5-[2,4-difluorofenil]-salicílico (DCI: Diflunisal) son bien conocidos en la técnica y se denominarán AAS, PAS y Diflunisal (a veces abreviado como Diflu), respectivamente, de aquí en adelante.
El documento WO 96/30003 propone el uso de salicilatos y derivados de salicilatos para el control de tejido tumoral que a un pH inferior a 7 se protonan o liberan una sustancia, teniendo el compuesto protonado o la sustancia liberada un efecto destructivo más fuerte sobre las células que el compuesto no protonado o el compuesto antes de la liberación de la sustancia. El documento WO 96/30003 también divulga en general mezclas de dos o más compuestos.
El documento WO 98/58639 se refiere al ataque selectivo de células cancerosas existentes en un entorno extracelular ácido mediante combinaciones de salicilatos que actúan sinérgicamente, tales como Diflunisal-AAS, Diflunisal-PAS o AAS-PAS. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de una pauta posológica mejorada que demuestre excelentes efectos antitumorales en los pacientes.
El documento WO 2005/016354 ofrece la posibilidad de un ataque dirigido a fracciones tumorales básicas mediante la aplicación de Diflunisal solo. Aunque el ataque de Diflunisal solo se limita a las fracciones tumorales ácidas y básicas que existen en situaciones de niveles bajos de albúmina. En órganos con niveles elevados de albúmina de aproximadamente 0,4-0,5 mM, tales como el hígado, falla la actividad del Diflunisal solo debido a la baja carga de Diflunisal en la albúmina.
El documento US 5985927 divulga un medicamento para el control selectivo de tejido tumoral que comprende al menos dos compuestos diferentes que tienen un pH inferior a 7 cuando los compuestos están presentes en forma protonada. Los compuestos se seleccionan entre determinados derivados del ácido benzoico.
El documento US 6395720 se refiere a un método para tratar trastornos carcinomatosos, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de una combinación sinérgica de ácido 2-hidroxi-4-aminobenzoico y ácido acetilsalicílico.
P. C. Elwoodet al.,describen enLancet,2009; 373: 1301-09 que las personas que toman aspirina y fármacos antiinflamatorios no esteroideos relacionados tienen un riesgo reducido de cáncer de intestino grueso.
Otro problema es que los tumores y las metástasis no son atacados por el sistema inmunitario en condiciones fisiológicas, es decir, que coexisten con los tejidos normales.
En la medida en que las fracciones tumorales existen en un medio ácido, la resistencia frente el ataque inmunitario puede explicarse por un principio antiguo realizado por la acidificación del medio extracelular. Según se investigó la dependencia del pH de las acciones de destrucción inmunitaria, resultó que las cuatro acciones de destrucción conocidas del sistema inmunitario dependen del pH y que dejan de producirse a un pH <6,9. Así que una forma sencilla de crear un bloqueo del sistema inmunitario es producir una acidificación en el entorno extracelular de las células cancerosas. (Kreutzet al., Science,1980; 210: 1253-1255. Kreutzet al., Tumor Biol.,1994; 15: 304-310. Kreutzet al., Immunology,2000; 99: 375-384. Kreutzet al., J. Immunother.,2000; 23(2): 196-207 y Kreutzet al., Clinical Immunology, 2000; 96(3): 252-263).
Estos hechos sugieren que las fracciones tumorales existentes en el medio básico deberían ser atacadas por el sistema inmunitario. Sin embargo, esas actividades no se observan; por consiguiente, debe existir otro sistema de defensa (factor de protección) instalado en las células cancerosas.
Por tanto, sería deseable eliminar este "factor de protección" en las células cancerosas.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es resolver los problemas anteriores, en particular para proporcionar un tratamiento más eficaz del cáncer.
Se ha descubierto ahora de manera sorprendente que los problemas anteriores pueden resolverse mediante la administración de AAS, PAS y Diflunisal utilizando una pauta posológica determinada.
Sumario de la invención
Por tanto, la presente invención se refiere a salicilatos para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende la siguiente pauta posológica:
a) administrar a un paciente una dosis inicial de ácido acetilsalicílico (AAS) o ácido 5-[2,4-difluorofenil]-salicílico (Diflunisal) el primer día de tratamiento,
b) administrar al paciente una segunda dosis de al menos dos salicilatos diferentes seleccionados entre: ácido acetilsalicílico (AAS), ácido 4-aminosalicílico (PAS) y ácido 5-[2,4-difluorofenil]-salicílico (Diflunisal) el siguiente día de tratamiento, en donde la dosis de ácido acetilsalicílico no excede los 80 mg/kg de peso corporal del paciente en la etapa b) cuando se administran conjuntamente el ácido acetilsalicílico y el ácido 5-[2,4-difluorofenil]-salicílico.
La expresión "primer día de tratamiento", tal como se usa en el presente documento, describe un periodo de 12 a 24 horas, preferentemente 24 horas, de tratamiento, que consiste en la administración de una dosis inicial ya sea de AAS o de Diflunisal descrita en la etapa a). Debe entenderse que la pauta posológica de la presente invención comienza el primer día de tratamiento. Puede haber, sin embargo, una administración adicional del mismo o de otros principios activos antes del primer día de tratamiento.
La expresión "el siguiente día de tratamiento", tal como se usa en el presente documento, describe un periodo de 24 horas de tratamiento que sigue al primer día de tratamiento, o cualquier día de tratamiento posterior. Es preferente que el siguiente día de tratamiento sea consecutivo al primer día de tratamiento o a cualquier día de tratamiento posterior. De acuerdo con la presente invención, es preferente que la segunda dosis de al menos dos salicilatos diferentes de la etapa b) se administre a un paciente cada uno de al menos tres días consecutivos de tratamiento, tal como al menos seis días consecutivos de tratamiento. Lo más preferente es que la segunda dosis de al menos dos salicilatos diferentes de la etapa b) se administre a un paciente cada uno de los cuatro días consecutivos de tratamiento.
En una realización preferente, la dosis inicial de AAS en la etapa a) es de 40-70 mg/kg, más preferentemente 50 70 mg/kg y lo más preferentemente 50-60 mg/kg de peso corporal del paciente. Tal como se usa en el presente documento, mg/kg significa mg/kg de peso corporal del paciente.
En otra realización de la presente invención, es preferente que la dosis inicial de Diflunisal sea de 20-60 mg/kg, más preferentemente 25-50 mg/kg y lo más preferentemente 35-45 mg/kg de peso corporal del paciente.
Después de administrar al paciente la dosis inicial de AAS o Diflunisal el primer día de tratamiento, es preferente que una dosis de AAS en la etapa b) sea de 30-120 mg/kg, más preferentemente 40-120 mg/kg y lo más preferentemente 60-110 mg/kg de peso corporal del paciente.
Después de administrar al paciente la dosis inicial de AAS o Diflunisal el primer día de tratamiento, es preferente que la dosis de PAS en la etapa b) sea de 100-300 mg/kg, más preferentemente 150-250 mg/kg de peso corporal del paciente.
Después de administrar al paciente la dosis inicial de AAS o Diflunisal el primer día de tratamiento, es preferente que la dosis de Diflunisal en la etapa b) sea de 20-60 mg/kg, más preferentemente 30-45 mg/kg de peso corporal del paciente.
La proliferación de células cancerosas debe exigir un suministro adicional de energía además de la producción de energía de la cadena respiratoria mitocondrial. Esta energía adicional suministrada debería garantizarse mediante una glucólisis. Como consecuencia, se debe observar la exportación de lactato de las células cancerosas.
Esta intercorrelación se puede demostrar mediante mediciones de la exportación de lactato y, en paralelo, mediante mediciones de la proliferación inducida en células cancerosas aisladas de tumores sólidos. El resultado de tales experimentos se muestra en las figuras 1 y 2 en el caso de una línea celular de vejiga RT 112. La inducción de la exportación de lactato y de la proliferación se efectúa con la administración de Diflunisal, con AAS y sus combinaciones. La administración el primer día de tratamiento de Diflunisal o AAS solo produce una estimulación de la exportación de lactato en todo el intervalo de pH, sin embargo, sus combinaciones sólo estimulan a un pH básico. Este diferente comportamiento se debe a la formación de poros, es decir, la muerte celular a pH ácido por parte de las combinaciones. Estas mediciones de exportación de lactato deben correlacionarse con la estimulación de la proliferación. Los ensayos de proliferación efectuados en las mismas condiciones que los efectuados con las mediciones de exportación de lactato confirman el concepto supuesto (Figura 2). La proliferación de las células cancerosas estimuladas muestra el mismo efecto de mejora que el que se observa en el caso de la exportación de lactato.
De acuerdo con la presente invención, se demuestra que esas células proliferadas, después de la estimulación con la dosis inicial de AAS o Diflunisal el primer día de tratamiento, llegan a ser atacadas por el sistema inmunitario. Estos ensayos no se pueden realizar con ratones lampiños que son inmunodeficientes, sino solamente mediante ensayos con pacientes.
Los ensayos con pacientes se concibieron de manera que el primer día de tratamiento se administrara Diflunisal o AAS y los siguientes al menos tres días consecutivos de tratamiento se administraran al menos dos salicilatos diferentes de la etapa b), preferentemente combinaciones de Diflunisal-AAS o AAS-PAS, para la eliminación de las células cancerosas proliferadas ácidas.
En las figuras 3a y 3b se presentan los resultados de dos de dichos ensayos en pacientes. En la figura 3a el ensayo se efectuó en un caso de cáncer de ovario y en la figura 3b en un caso de cáncer de próstata. Una característica típica de tales ensayos de proliferación es que el tercer día después de la estimulación (es decir, después del primer día de tratamiento) comienza a producirse la proliferación. El quinto y sexto día después de la proliferación (es decir, cinco y seis días consecutivos de tratamiento después del primer día de tratamiento), la estimulación del sistema inmunitario ataca las células proliferadas. Este es un comportamiento típico de la actividad de los linfocitos Tc bien conocido en inmunología. Este ataque, sin embargo, debe limitarse a las células cancerosas, las cuales han proliferado en medio básico. El sistema inmunitario no molesta a las células cancerosas proliferadas ácidas, como ya se ha mencionado. Esta es la razón por la cual en las estrategias de terapia contra el cáncer, ya después del primer día de estimulación (es decir, el primer día de tratamiento) se deben administrar el segundo, el tercer y cuarto día de tratamiento al menos dos salicilatos diferentes de la etapa b) para destruir las fracciones de células cancerosas ácidas formadas, tal como se ha hecho con los ejemplos de terapia demostrados.
En la presente invención, la dosis de AAS no excede los 80 mg/kg en la etapa b) cuando el AAS y el Diflunisal se administran como al menos dos salicilatos diferentes de la etapa b) para llegar a ser activos en un medio ácido. Las dosis altas de AAS evitarán que el Diflunisal se una a la membrana de las células cancerosas.
Debe entenderse que la dosis inicial de AAS o Diflunisal que se administra el primer día de tratamiento se puede administrar en fracciones, repartidas a lo largo del primer día de tratamiento, en donde la cantidad total de AAS o Diflunisal se puede administrar como una dosis de bolo individual, o por ejemplo dos, tres, cuatro o cinco fracciones de la dosis inicial a lo largo del primer día de tratamiento. El tiempo entre cada dosis fraccionada separada de AAS o Diflunisal el primer día de tratamiento puede variar entre 1 y 8 horas, más preferentemente entre 1 y 6 horas, y lo más preferentemente es de aproximadamente 6 horas.
En una realización, cuando se administra Diflunisal como dosis inicial de la etapa a), es preferente que se administre el Diflunisal en dos fracciones separadas como una primera dosis fraccionada de 20-35 mg/kg de peso corporal del paciente y luego, al cabo de 4-8 horas, como una segunda dosis fraccionada de 12-20 mg/kg de peso corporal del paciente, más preferentemente como una primera dosis fraccionada de 25-35 mg/kg de peso corporal del paciente y luego, al cabo de aproximadamente 6 horas, como una segunda dosis fraccionada de aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal del paciente.
Al menos dos salicilatos diferentes de la etapa b) se pueden administrar en fracciones, conjuntamente, por separado y/o distribuidas a lo largo del día del tratamiento. Debe entenderse que, las combinaciones de Diflunisal, AAS y PAS se pueden administrar como una dosis total completa conjuntamente en un momento específico, o dichas combinaciones se pueden distribuir individualmente o en combinaciones a lo largo del día de tratamiento. Estas dosis también se pueden separar en dosis fraccionadas, tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis dosis fraccionadas de Diflunisal, AAS y PAS ya sea en combinaciones o individualmente. De acuerdo con la presente invención, existe una cantidad ilimitada de diferentes combinaciones de dosis, fracciones de dosis y tiempo entre las dosis de administración de al menos dos salicilatos diferentes de la etapa b).
En otra realización, el tiempo entre la última administración de una dosis cualquier día de tratamiento y la primera administración de una dosis el siguiente día de tratamiento es de al menos 12 horas, y preferentemente de no más de 24 horas.
En otra realización, un ciclo de tratamiento puede caracterizarse por: la administración de Diflunisal en la etapa a) se repite durante cuatro días consecutivos de tratamiento y la administración de los al menos dos salicilatos diferentes de la etapa b) se repite durante al menos dos días consecutivos de tratamiento. Es preferente que el ciclo de tratamiento se repita al menos tres veces, tal como cinco veces. Lo más preferente es que el ciclo de tratamiento se repita cuatro veces.
Esta posibilidad de que el sistema inmunitario activado elimine las fracciones tumorales básicas en condiciones controladas abre la posibilidad de atacar los tumores hasta su remisión completa. La activación del sistema inmunitario significa en realidad que se elimina el "factor de protección" establecido en las células cancerosas contra el ataque inmunitario, lo que indica que, mediante la proliferación en el entorno básico, las células cancerosas pierden su factor de protección.
Pero durante los ensayos llegó a ser evidente cómo activar artificialmente el sistema inmunitario para que esté preparado para destruir las células cancerosas en un entorno básico. El "factor de protección" también se puede eliminar mediante la administración de dosis elevadas de AAS de 90-120 mg/kg de peso corporal del paciente.
Asimismo, no sólo se eliminó el factor de protección sino que también se detuvo la proliferación.
Este resultado significa que, administrando al menos dos salicilatos diferentes de la etapa b), preferentemente combinaciones de AAS-Diflunisal o AAS-PAS, en caso de que las dosis de AAS se aumenten hasta 90-120 mg/kg de peso corporal del paciente, se detienen las proliferaciones y después del quinto y sexto día (después de administrar la dosis inicial de AAS el primer día de tratamiento), el sistema inmunitario comienza a destruir las células cancerosas liberadas del factor de protección. Los resultados de dos de estos ejemplos de ensayo en casos de cáncer de ovario y de próstata se presentan en las figuras 4a y 4b. Las dosis administradas que proporcionan este efecto son de 90 120 mg/kg de peso corporal del paciente de AAS.
Por lo tanto, todos los tipos de tumores y células cancerosas en el medio ácido y básico se pueden destruir con al menos dos salicilatos diferentes de la etapa b), preferentemente combinaciones de Diflunisal-AAS o AAS-PAS.
Para establecer protocolos de rutina existen dos modos para inducir la proliferación en tumores y metástasis: preferentemente administrando la dosis inicial de AAS de 40-60 mg/kg de peso corporal del paciente o administrando la dosis inicial de Diflunisal en una o dos dosis fraccionadas, en donde la dosis de la primera fracción es a concentraciones bajas de 25-30 mg/kg de peso corporal del paciente y al cabo de aproximadamente 6 horas con una dosis de la segunda fracción de aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal del paciente. Después de esta dosis inicial el primer día de tratamiento, deben seguir tres días consecutivos de terapia con la administración de al menos dos salicilatos diferentes de la etapa b), preferentemente combinaciones de AAS-Diflunisal, para eliminar fracciones tumorales ácidas. En una realización, la dosis inicial el primer día de tratamiento puede ser de AAS seguida de la administración de al menos dos salicilatos diferentes de la etapa b), preferentemente la combinación AAS-PAS, durante dos días consecutivos de tratamiento, más preferentemente al menos tres días consecutivos de tratamiento.
Se cree que la administración de AAS por sí sola por lo general no tiene éxito en la lucha contra las células cancerosas. Tal como se ha destacado ya, la administración de la dosis inicial de AAS el primer día de tratamiento estimula la proliferación de células cancerosas tanto en medio ácido como básico. Las células cancerosas ácidas producidas no pueden ser atacadas posteriormente por el sistema inmunitario, es decir, en consecuencia, los tumores comenzarían a crecer en un medio ácido. Por tanto, como otra realización de la presente invención, si se administra la dosis inicial de AAS el primer día de tratamiento (como estimulante) seguida de tres días consecutivos de tratamiento de al menos dos salicilatos diferentes de la etapa b), preferentemente combinaciones de AAS-Diflunisal, Diflunisal-PAS o AAS-PAS, que se administran para la eliminación de las fracciones tumorales ácidas.
De acuerdo con los criterios expuestos anteriormente, incluido el uso de la activación del sistema inmunitario en condiciones especiales, se ha abierto una posibilidad de atacar los tumores hasta remisión completa ya sea administrando una dosis inicial de AAS el primer día de tratamiento, preferentemente como una dosis en bolo individual, seguido de la administración de al menos dos salicilatos diferentes de la etapa b), preferentemente combinaciones de AAS-PAS; o administrando una dosis inicial de Dilfunisal el primer día de terapia, preferentemente como una dosis en bolo individual, seguido de la administración de al menos dos salicilatos diferentes de la etapa b), preferentemente combinaciones de Diflunisal-AAS.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se describe con más detalle en las figuras y ejemplos.
Figuras:
Figura 1a/ Figura 1b: Mediciones del transporte de lactato (exportación) con la línea celular de cáncer de vejiga RT 112 en presencia de albúmina 0,2 mM (véase Materiales y métodos). Se traza una medición de control, que indica que el flujo de salida del lactato depende del pH. El flujo de salida del lactato cambia cuando se añade AAS, PAS, Diflunisal (figura 1a) y combinaciones de Diflunisal con PAS y AAS (figura 1b). El AAS, PAS y Diflunisal administrados solos aceleran el flujo de salida del lactato en todo el intervalo de pH de 6,5 a 7,4. Las combinaciones de Diflunisal-AAS o Diflunisal-PAS también producen aceleración, pero únicamente a pH > 7,0 en comparación con el control.
Figura 2a/ Figura 2b: Mediciones de la proliferación mediante la incorporación de 3H-timidina en el ADN de células cancerosas RT 112 (véase Materiales y métodos). Controlar la proliferación significa la proliferación sin el ataque de compuestos tóxicos. Los experimentos se llevaron a cabo en presencia de albúmina 0,2 mM. El AAS 1 mM y 2 mM muestra una mejora apreciable de la proliferación en todo el intervalo de proliferación de pH 6,5-7,4 (figura 2a). El Diflunisal inhibe ligeramente la proliferación hasta un pH de 7,1 debido a una deficiente formación de poros, sin embargo, por encima de un pH de 7,1 produce una mejora también (figura 2a). Las combinaciones de Diflunisal con AAS o PAS muestran una detención completa de la proliferación hasta 7,0 (figura 2b). Las combinaciones de AAS-PAS mejoran la proliferación por encima de un pH de 6,8 (figura 2b).
Figura 3a: Ensayo individual de un paciente con un carcinoma de ovario para demostrar la estimulación de la proliferación seguida de una respuesta inmunitaria, mediante la administración de dos días de tratamiento con combinaciones de Diflunisal-PAS. El ensayo comenzó con una dosis oral de 33 mg/kg de Diflunisal por la noche, seguido de la administración de una dosis oral adicional de 33 mg/kg de Diflunisal el siguiente día de tratamiento en paralelo con 300 mg/kg de PAS. La proliferación principal es estimulada por la combinación de Diflunisal-PAS el segundo día de tratamiento. La proliferación ocurre el quinto y sexto día de tratamiento, seguido de la respuesta inmunitaria el séptimo y octavo día de tratamiento.
Figura 3b: Ensayo individual de un paciente con un cáncer de próstata. La inducción de la proliferación es causada por la dosis de Diflunisal de 25 mg/kg el primer día de tratamiento. Los dos días consecutivos de combinaciones de tratamiento de Diflunisal-AAS a 25 mg/kg, se administran respectivamente 60 mg/kg para eliminar la fracción tumoral ácida. La proliferación comienza el tercer día de tratamiento. El ataque inmunitario de los linfocitos Tc se produce el día cinco y el día seis de tratamiento. Se registra el recorrido del marcador PSA del paciente.
Figura 4a: Ensayo individual de un paciente con un carcinoma de ovario mediante la administración de una dosis inicial de AAS (solo en bolo) y la administración de una combinación de AAS-PAS los dos días consecutivos de tratamiento. En este caso no se observa ningún efecto de estimulación pero sí una fuerte respuesta inmunitaria después de cinco días de tratamiento. Se concibe una fase de proliferación en este ensayo para ser cancelada mediante la dosis alta de AAS de > 90 mg/kg. Se registró el recorrido del marcador CA 125 como indicación de la actividad.
Figura 4b: Ensayo individual de un paciente con un cáncer de ovario con la administración de Diflunisal-AAS. El primer día de tratamiento se administra una dosis inicial de Diflunisal oral de 30 mg/kg. Del segundo al quinto día de tratamiento se administraron combinaciones de Diflunisal-AAS en dosis orales de 30 mg/kg y 60 mg/kg respectivamente. El cuarto día de tratamiento, la dosis de AAS aumenta a >90 mg/kg por acumulación diaria y continúa aumentando el quinto día de tratamiento. Después del quinto día de tratamiento, el sistema inmunitario comienza a activarse hasta el duodécimo día de tratamiento. Durante los cinco días de tratamiento se observa una débil acción ácida del Diflunisal-AAS. Se registra el recorrido del marcador CA 125 del paciente.
Ejemplos
Materiales y métodos:
Cultivo de células tumorales:
La línea celular de tumor de vejiga humana RT112 o la línea celular de leucemia mieloide crónica humana K562 se adquirieron en la base de datos y células tumorales del DKFZ (Instituto de patología experimental, Heidelberg, Alemania) o la DSM (Colección alemana de microorganismos y cultivos celulares GmbH, Braunschweig, Alemania) suplementadas con L-glutamina 2 mM (BIOCHROM, Berlín, Alemania), 1 % de NEAE (BIOCHROM), 10 % de suero fetal de ternera inactivado por calor (BIOCHROM), 100 U/ml de penicilina y 50 pg/ml de estreptomicina (BIOCHROM) a 37 °C y 5 % de CO2. Sólo se utilizaron cultivos celulares exentos de micoplasma; esto se comprobó frecuentemente utilizando un kit de detección específico (BOEHRINGER MANNHEIM, Mannheim, Alemania).
Transporte de lactato:
Determinación enzimática cualitativa de lactato en sobrenadantes de células RT112 a 340 nm
Se recogieron las células RT112, se lavaron dos veces y se resuspendieron en medio de cultivo para producir una densidad de 2 x 105/ml. Se sembraron 500 pl/pocillo de la suspensión de células RT112 en placas de microtitulación (BD) de 24 pocillos y se incubaron durante la noche a 37 °C y 5 % C~. El sobrenadante se reemplazó por 450 pl de medio de cultivo con pH ajustado (pH 6,0-7,4) y 50 111 de la solución de sustancias preferentes o 500 111/pocillo de medio de cultivo con pH ajustado solo (control). De nuevo, las células se incubaron durante 24 horas a 37 °C y 5 % de CO2. La medición de lactato en los sobrenadantes a 340 nm (PERKIN-ELMER, Lambda 17. espectrofotómetro UV-VIS, Uberlingen, Alemania) se efectuó según las instrucciones del fabricante (SIGMA DIAGNOSTICS, Deisenhofen, Alemania; Lactato: cuantitativo, determinación enzimática de lactato en sangre entera a 340 nm (Procedimiento n.° 826-UV)).
Proliferación:
Ensayo de incorporación de [3 H]-TdR
La influencia de las moléculas citotóxicas sobre la proliferación de las células tumorales RT112 se cuantificó mediante<la medición de la timidina tritiada ([>3<H]-TdR) incorporada en el ADN celular de las células tumorales mediante recuento>de centelleo líquido (CCL). En resumen, las células RT112 se recogen, se lavan dos veces y se resuspenden en medio de cultivo (2,5 x 105/ml). Se sembraron 100 pl/pocillo de la suspensión de células RT112 en placas de microtitulación de 96 pocillos (BECTON DICKINSON) y se incubaron durante la noche a 37 °C y 5 % de CO<2>. El sobrenadante se reemplazó por 90 pl de medio de cultivo con pH ajustado (pH 6,0-7,4) y 10 pl de la solución de sustancias preferentes o 10 pl/pocillo de medio de cultivo con pH ajustado solo (control). Las células se incubaron durante varios periodos de tiempo a 37 °C y 5 % de CO<2>. Tras ello, las células se lavaron dos veces y se volvieron a incubar en nuevo medio de<cultivo con pH ajustado. Y se pulsaron durante 24 h mediante la adición de 23,125 kBq de [>3<H]-TdR/pocillo (925 kBq/ml,>AMERSHAM, Braunschweig, Alemania). Después de congelar y descongelar, el ADN radiactivo de los cultivos se transfirió a filtros de fibra de vidrio con un recogedor de células automático (PHARMACIA). La radiactividad incorporada se midió en un contador de centelleo líquido (PHARMACIA).
Apoptosis:
Determinación de fragmentos de ADN asociados a histonas citoplasmáticas (mono y oligonucleosomas) después de la muerte celular inducida
La determinación cualitativa y cuantitativain vitrode la apoptosis en las células tumorales RT112 se analizó con un inmunoensayo enzimático fotométrico. En resumen, se recogieron las células RT112, se lavaron dos veces y se<resuspendieron en medio de cultivo para producir una densidad de 2,5 x 10>5</ml. Se sembraron 100 pl/pocillo de la>suspensión de células RT112 en placas de microtitulación de 96 pocillos (BECTON DICKINSON) y se incubaron durante la noche a 37 °C y 5 % de CO<2>. El sobrenadante se reemplazó por 90 pl de medio de cultivo con pH ajustado (pH 6,0-7,4) y 10 pl de sustancias preferentes o 100 pl/pocillo de medio de cultivo con pH ajustado solo (control). De nuevo, las células se incubaron durante varios periodos de tiempo a 37 °C y 5 % de CO<2>. Se descartaron los sobrenadantes de los cultivos de ensayo y se lisaron las células RT 112 en tampón de lisis durante 30 min a temperatura ambiente. La fracción citoplasmática se transfirió a una placa de microtitulación recubierta de estreptavidina y el procedimiento de trabajo para el ELISA se efectuó según las instrucciones del fabricante (BOEHRINGER MANNHEIM).
Claims (13)
1. Salicilatos para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende la siguiente pauta posológica:
a) administrar a un paciente una dosis inicial de ácido acetilsalicílico o ácido 5-[2,4-difluorofenil]-salicílico el primer día de tratamiento,
b) administrar al paciente una segunda dosis de al menos dos salicilatos diferentes seleccionados entre: ácido acetilsalicílico, ácido 4-aminosalicílico y ácido 5-[2,4-difluorofenil]-salicílico el siguiente día de tratamiento, en donde la dosis de ácido acetilsalicílico no excede los 80 mg/kg de peso corporal del paciente en la etapa b) cuando se administran conjuntamente el ácido acetilsalicílico y el ácido 5-[2,4-difluorofenil]-salicílico.
2. Salicilatos para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende la pauta posológica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la segunda dosis se administra a un paciente cada uno de al menos tres días consecutivos de tratamiento.
3. Salicilatos para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende la pauta posológica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis inicial de ácido acetilsalicílico en la etapa a) es de 40-70 mg/kg de peso corporal del paciente.
4. Salicilatos para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende la pauta posológica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis inicial de ácido 5-[2,4-difluorofenil]-salicílico en la etapa a) es de 20-60 mg/kg, de peso corporal del paciente.
5. Salicilatos para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende la pauta posológica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis de ácido acetilsalicílico en la etapa b) es de 30-120 mg/kg de peso corporal del paciente.
6. Salicilatos para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende la pauta posológica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis de ácido 4-aminosalicílico en la etapa b) es de 100-300 mg/kg de peso corporal del paciente.
7. Salicilatos para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende la pauta posológica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis de ácido 5-[2,4-difluorofenil]-salicílico en la etapa b) es de 20 60 mg/kg de peso corporal del paciente.
8. Salicilatos para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende la pauta posológica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis inicial se administra en fracciones repartidas a lo largo del primer día de tratamiento.
9. Salicilatos para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende la pauta posológica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la dosis inicial de ácido 5-[2,4-difluorofenil]-salicílico en la etapa a) se administra en dos fracciones separadas como una primera dosis fraccionada de 20-35 mg/kg de peso corporal del paciente y luego, al cabo de 4-8 horas, como una segunda dosis fraccionada de 12-20 mg/kg de peso corporal del paciente.
10. Salicilatos para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende la pauta posológica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los al menos dos salicilatos diferentes en la etapa b) se administran en fracciones, conjuntamente, por separado y/o distribuidas a lo largo del día del tratamiento.
11. Salicilatos para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende la pauta posológica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tiempo entre la última administración de una dosis cualquier día de tratamiento y la primera administración de una dosis el siguiente día de tratamiento es de al menos 12 horas.
12. Salicilatos para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende la pauta posológica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 a 11, en donde un ciclo de tratamiento secaracteriza por: la administración de ácido 5-[2,4-difluorofenil]-salicílico en la etapa a) se repite durante cuatro días consecutivos de tratamiento y la administración de los al menos dos salicilatos diferentes de la etapa b) se repite durante al menos dos días consecutivos de tratamiento.
13. Salicilatos para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende la pauta posológica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el ciclo de tratamiento se repite al menos 3 veces.
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