CN107033109B - 一种1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法 - Google Patents

一种1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1‑(四氢呋喃‑2‑基)乙酮的制备方法，属于医药技术和化学领域，其步骤为：以四氢呋喃甲酸为原料，与丙二酸环异丙酯在缩合剂、碱和有机溶剂体系中进行缩合反应，然后在酸催化下进行水解反应，得到目标产品；本发明的方法，不需要使用格氏试剂和氯化亚砜等安全隐患大、腐蚀性强的试剂，不需要高温高压苛刻的反应条件，安全环保压力小；采用缩合剂+碱的体系，在室温条件下一锅法制备中间体，解决了现有技术中分步反应带来的步骤长、能耗高、pH值难以控制等问题，后处理操作简单，副产物少且容易除去，溶剂可回收套用，在保证产品化学纯度98%以上的情况下，收率提高到90%以上。

Description

一种1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术和化学领域，特别涉及一种1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法。
背景技术
头孢维星钠(Cefovecin Sodium，1)是第三代头孢菌素类广谱抗菌药，2006年6月首次得到欧盟批准适用于犬和猫，对革兰氏阳性菌、阴性菌和螺旋体有特效。该药具有吸收迅速、持续时间长、生物利用度高等特点，临床上已被广泛应用于预防和治疗猫、狗、非洲虎狮的皮肤和软组织脓肿感染、泌尿道感染。
(S)-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮(2)，是合成药物头孢维星钠的重要中间体。它与其光学对映体(R)-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮(3)以及消旋体1-(四氢呋喃-2-基)乙酮(4)，也可以用于新型碳青霉烯类抗菌药的合成。
现有文献报道的1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的合成主要有以下两类方法：
方法1：格氏反应法。文献美国专利US2003114693、日本专利JP2004067610、精细化 工中间体，2015, 45(1)，39-41，报道以四氢呋喃-2-甲酸（R、S或消旋体）为起始原料，经酯化、氨解、脱水得到四氢呋喃-2-甲腈，然后与甲基氯化镁进行格氏反应得到1-(四氢呋喃-2-基)乙酮。合成路线如下：
该方法反应步骤冗长，得到的粗产品纯度较低，需要进一步的成盐纯化，并且格氏反应需要在绝对无水条件下进行，操作难度较大，难于进行工业化放大。
方法2：催化氢化法。专利文献WO2007084391公开了一种以1-呋喃基乙酮为原料，钯炭催化氢化制备1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的方法。合成路线为：
该方法收率达到100%，但原料1-呋喃基乙酮价格昂贵，反应需要在高压条件下进行，安全隐患大，不利于实现工业化。
方法3：缩合法。专利文献CN105566257，以四氢呋喃-2-甲酸为原料，与氯化亚砜反应得到酰氯，再与丙二酸环异丙酯缩合、水解得到1-(四氢呋喃-2-基)乙酮。专利文献CN105669606，则用N’N-羰基二咪唑替代酰氯活化羧基，再与丙二酸环异丙酯缩合、水解，得到1-(四氢呋喃-2-基)乙酮。合成路线通常为：
该方法总收率70%，产品纯度98%，但活化羧基与缩合反应分步进行，并且都需要低温条件，步骤长、能耗高。前者还存在氯化亚砜腐蚀性强、污染大，过量的氯化亚砜难以蒸馏除净、溶剂不能回收套用的问题，而后者低温反应时由于副产物咪唑大量析出，造成搅拌困难，且咪唑不易除去，以及对pH控制要求高，工业化操作难度大。
因此，在保证产品收率和纯度的情况下，开发新的、操作简便、安全环保、成本低廉、适合工业化制备1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的方法，具有重大社会和经济意义。
发明内容
本发明的发明目的在于：提供一种新的1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，以解决上述问题。
本发明采用的技术方案是这样的：一种1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，具体步骤为：
(1)以四氢呋喃甲酸5为原料，与丙二酸环异丙酯在缩合剂、碱和有机溶剂体系中进行缩合反应，得到化合物6；
(2) 由步骤(1)得到的化合物6，在酸催化下进行水解反应，然后经萃取、浓缩、蒸馏，得到目标产品1-(四氢呋喃-2-基)乙酮4；
所述化合物5、化合物6以及反应方程式如下所示：
其中，所述的四氢呋喃甲酸5为S-四氢呋喃甲酸、R-四氢呋喃甲酸或消旋体四氢呋喃甲酸，产品1-(四氢呋喃-2-基)乙酮4也可以为S-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮2或R-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮3。
作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述缩合剂为DCC (二环己基碳二亚胺，7)、EDCI (1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，8)、DIC (N,N’-二异丙基碳二亚胺，9)、HATU (2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，10)、HBTU (O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，11)、PyBOP (六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，12)中的一种，各缩合剂的结构式如下所示：
作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述碱为DMAP(二甲氨基吡啶)、DIPEA(二异丙基乙胺)、4-PPY(4-吡咯烷基吡啶)、N-甲基吗啉、哌啶、吡啶、三乙胺中的一种。
作为进一步优选的技术方案，所述碱为DIPEA或三乙胺，可使反应更快，收率更高。
作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氧六环、异丙醚中的一种。
作为进一步优选的技术方案，所述有机溶剂为二氯甲烷，可使收率更高。
作为优选的技术方案，步骤(1)中，四氢呋喃甲酸与缩合剂的摩尔配比为1:1.2 ~1:5.0。
作为进一步优选的技术方案，四氢呋喃甲酸与缩合剂的摩尔配比为1:1.2。较少的缩合剂的用量，使后处理更容易除掉过量的缩合剂，减少三废排放。
作为优选的技术方案，步骤(2)中，所述的酸为无机酸或有机酸，其中无机酸为磷酸或盐酸，有机酸为乙酸或对甲苯磺酸。
作为优选的技术方案，步骤(2)中，水解反应的温度为20~100℃。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
(1) 本发明制备1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的方法，不需要使用格氏试剂试剂和氯化亚砜等安全隐患大、腐蚀性强的试剂，不需要高温高压苛刻的反应条件，安全环保压力小；
(2) 本发明采用缩合剂+碱的体系，在室温条件下一锅法制备中间体6，解决了现有技术中分步反应带来的步骤长、能耗高、pH值难以控制等问题；
(3) 与现有技术相比，本发明制备1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的方法，后处理操作简单，副产物少且容易除去，溶剂可回收套用，在保证产品化学纯度98%以上的情况下，收率提高到90%以上；
(4) 本发明制备1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的方法，经过了实际工业化生产验证，质量稳定，条件温和，操作安全，“三废”污染小，工艺重现性好，制备成本低，是一种工业化制备1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的理想方法。
具体实施方式
下面对本发明作详细的说明。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
一种1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，具体步骤为：
于1500L干燥反应釜中依次加入四氢呋喃甲酸50kg、二氯甲烷500kg，DMAP 79kg，EDCI 124kg，丙二酸环异丙酯74kg，保持室温搅拌反应， GC监控反应，约5小时左右反应完全；然后分别用1mol/L盐酸溶液850kg、纯水500kg萃取一次。合并水相，用二氯甲烷萃取三次，每次350kg，合并有机相，加入无水硫酸钠39kg干燥，抽滤，滤液于40℃减压浓缩至干，得到黄色固体112kg，即化合物6；
向化合物6中加入水80kg，乙酸8kg，搅拌加热至60~70℃，并保温反应3小时，过程中不断有气体生成。然后降温至室温，加入二氯甲烷150kg稀释反应液，滴加质量百分比8%碳酸氢钠溶液调pH=6~7；静置，分层，水相用二氯甲烷萃取两次，每次150kg。合并有机相，加入无水硫酸钠11kg干燥，抽滤，滤液于40℃减压浓缩至干，然后升高温度至70~80℃减压蒸馏，收集37~42℃馏分，即1-(四氢呋喃-2-基)乙酮，共46kg，GC纯度98.3%，摩尔收率93.9%。所得产物氢谱数据：1H-NMR(300MHz, CDCl3), δ(ppm): 4.18~4.13(m, 1H), 3.83~3.76(m,2H), 2.05(s, 3H), 1.74~2.03(m, 4H). 13C-NMR(75MHz, CDCl3), δ(ppm): 210.2,83.3, 77.0, 69.0, 28.7, 25.5。
实施例2：
一种1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，具体步骤为：
于2500L干燥反应釜中依次加入四氢呋喃甲酸50kg、乙腈500kg，三乙胺87kg，HATU196kg，丙二酸环异丙酯74kg，保持室温搅拌反应，GC监控反应，约4小时左右反应完全。垫硅藻土抽滤，滤液于40℃减压浓缩至干，得到黄色固体97kg，即化合物6；
向化合物6中加入水80kg，乙酸8kg，搅拌加热至50~60℃，并保温反应4小时，过程中不断有气体生成。然后降温至室温，加入二氯甲烷150kg稀释反应液，滴加8%碳酸氢钠溶液调pH=6~7；静置，分层，水相用二氯甲烷萃取两次，每次150kg。合并有机相，加入无水硫酸钠11kg干燥，抽滤，滤液于40℃减压浓缩至干，然后升高温度至70~80℃减压蒸馏，收集37~42℃馏分，即1-(四氢呋喃-2-基)乙酮，共47kg，GC纯度98.2%，摩尔收率95.9%。
实施例3：
一种S-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，具体步骤为：
于2500L干燥反应釜中依次加入S-四氢呋喃甲酸50kg、异丙醚500kg，DIPEA115kg，DCC 115kg，丙二酸环异丙酯74kg，保持室温搅拌反应， GC监控反应，约4小时左右反应完全，抽滤，滤液分别用1mol/L盐酸溶液850kg、纯水500g萃取一次，合并水相，用异丙醚萃取三次，每次300kg。合并有机相，加入无水硫酸镁48kg干燥，抽滤，滤液于40℃减压浓缩至干，得到黄色固体112kg，即化合物6；
向化合物6中加入水80kg，乙酸8kg，搅拌加热至40~50℃，并保温反应6小时，过程中不断有气体生成。然后降温至室温，加入二氯甲烷150kg稀释反应液，滴加8%碳酸氢钠溶液调pH=6~7，静置，分层，水相用二氯甲烷萃取两次，每次150kg，合并有机相，加入无水硫酸钠11kg干燥，抽滤，滤液于40℃减压浓缩至干，然后升高温度至70~80℃减压蒸馏，收集48~52℃馏分，即S-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮，共46kg，GC纯度98.5%，摩尔收率93.9%。
实施例4：
一种R-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，具体步骤为：
于2500L干燥反应釜中依次加入R-四氢呋喃甲酸50kg、N,N-二甲基甲酰胺500kg，4-吡咯烷基吡啶96kg，DIC 82kg，丙二酸环异丙酯74kg，保持室温搅拌反应， GC监控反应，约6小时左右反应完全，抽滤，滤液减压浓缩至干，然后加入1mol/L盐酸溶液850kg和500kg二氯甲烷，搅拌均匀后，静置，分层，水相用二氯甲烷萃取两次，每次300kg。合并有机相，加入无水硫酸镁40kg干燥，抽滤，滤液于40℃减压浓缩至干，得到黄色固体109kg，即化合物6；
向化合物6中加入水80kg，乙酸8kg，搅拌加热至40~50℃，并保温反应6小时，然后降温至室温，加入二氯甲烷150kg稀释反应液，滴加8%碳酸氢钠溶液调pH=6~7；静置，分层，水相用二氯甲烷萃取两次，每次150kg。合并有机相，加入无水硫酸钠11kg干燥，抽滤，滤液于40℃减压浓缩至干，然后升高温度至70~80℃减压蒸馏，收集47~51℃馏分，即R-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮，共45kg，GC纯度98.4%，摩尔收率91.8%。

Claims (10)

1.一种1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
(1)以四氢呋喃甲酸（5）为原料，与丙二酸环异丙酯在缩合剂、碱和有机溶剂体系中进行缩合反应，得到化合物（6）；
(2) 由步骤(1)得到的化合物（6），在酸催化下进行水解反应，然后经萃取、浓缩、蒸馏，得到目标产品1-(四氢呋喃-2-基)乙酮（4）；
所述化合物5、化合物6以及反应方程式如下所示：
；
其中，所述的四氢呋喃甲酸（5）为S-四氢呋喃甲酸、所得的产品为S-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮（2）；或所述的四氢呋喃甲酸（5）为R-四氢呋喃甲酸、所得的产品为R-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮（3）；或所述的四氢呋喃甲酸（5）为消旋体四氢呋喃甲酸、所得的产品为1-(四氢呋喃-2-基)乙酮（4）。
2.根据权利要求1所述的1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缩合剂为DCC、EDCI、DIC、HATU、HBTU、PyBOP中的一种。
3.根据权利要求1所述的1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱为二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、哌啶、吡啶、三乙胺中的一种。
4.根据权利要求3所述的1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，其特征在于，所述碱为DIPEA或三乙胺。
5.根据权利要求1所述的1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氧六环、异丙醚中的一种。
6.根据权利要求5所述的1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，四氢呋喃甲酸与缩合剂的摩尔配比为1:1.2 -1:5.0。
8.根据权利要求7所述的1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，其特征在于，四氢呋喃甲酸与缩合剂的摩尔配比为1:1.2。
9.根据权利要求1所述的1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的酸为无机酸或有机酸，其中无机酸为磷酸或盐酸，有机酸为乙酸或对甲苯磺酸。
10.根据权利要求1所述的1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，水解反应的温度为20-100℃。
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