CN107024526A - 一种测定人体尿液中微量元素的试剂盒 - Google Patents

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黎庆
陈文举
张�荣
熊婵
李大为
马庆伟
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/62—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating the ionisation of gases, e.g. aerosols; by investigating electric discharges, e.g. emission of cathode

Abstract

本发明提供测定人体尿液中微量元素的方法及配套试剂盒，包括稀释液、含21种微量元素的标准溶液、质控品、内标储备液等。该试剂盒所需样品的前处理简单，成本低廉、准确度和精密度高及稳定性好，适合于临床高通量样本的检测。本发明可用于检测人体尿液营养元素和有毒元素含量、监督环境、职业金属暴露、检测环境微量毒素污染、检测微量兴奋剂成分、人体或尸体的法医毒物检测。

Description

一种测定人体尿液中微量元素的试剂盒
技术领域
本发明属于生物检测技术领域，涉及一种利用电感耦合等离子体质谱法检测尿液中21种微量元素的试剂盒。
背景技术
人体微量元素占人体体重的0.05％左右，其在生化过程中起着关键性的作用。微量元素参与组织，细胞和亚细胞的功能结构，其中包括体液和细胞机制的免疫调控，神经传导，肌肉收缩，膜电位法则，线粒体活性和酶的反应等。从某种意义上来说，微量元素比维生素等其它非营养素对基体更为重要，机体本身能制造维生素，而微量元素必须取决于外界环境，机体本身无法制造。如必需微量元素与人体内的健康和平衡有密切关系。其中铁(Fe)、铜(Cu)、硒(Se)、锌(Zn)和锰(Mn)等是金属酶的必需成分，在各种酶系统中其催化作用；某些元素是激素或维生素的必需组成成分，如含碘的甲状腺素以及铬是胰岛素的辅因子等；铜(Cu)、锌(Zn)、锰(Mn)和钴(Co)等又参与核酸的形成等。
微量元素在人体中的作用具有二重性，当它们的摄入过量、不足、不平衡或缺乏都会不同程度地引起人体生理的异常或疾病发生。研究表明，机体内含铁Fe、铜Cu、锌Zn总量减少时，均可减弱免疫能力，助长细菌感染，而且感染后的死亡率亦较高等；当部分微量元素(重金属元素)超过一定浓度时，可引起急性中毒或在人体内畜积产生长久的毒害作用。尤其随现今工业的发展，金属污染涉及到了人类活动的各个领域，当各金属元素浓度超过一定生物接触限值时即可引起中毒。研究表明，人体毒物或毒物代谢物的含量测定，是临床上证实毒物中毒的最关键的客观依据，生物材料中有毒物质的增高能说明毒物在体内的过度吸收。因此准确、快速的微量元素分析及检测结果的医学评价，对人体疾病诊断和环境、职业健康研究的生物监测提供有力依据。
此外，在扫毒禁毒中，对于各类新型毒品的微量元素的检测已经成为扫毒禁毒工作中的重点，而对于司法实践工作中，以无机元素毒物投毒和自杀等案件也时有发生，例如在法医学鉴定中，需要准确、快速对中毒原因和中毒程度作出判断，但无机元素目标物的不确定性以及毒物种类的广泛性，导致元素检测存在一定的复杂性，且不同元素的急性中毒可能会出现相似的症状。另外，在体内兴奋剂的检测工作中，由于各种新型兴奋剂具有的代谢快、残留低、难检测的特点，对于超时的代谢后的兴奋剂的微量成分的检测，也一直成为体育界反兴奋剂工作的研究热点。因此，除了疾病诊断和环境、职业病等健康监测工作中，在司法、执法工作以及其他领域中(如反兴奋剂工作)中进行准确、快速的无机元素分析及检测结果，对了解事实真相具有重要意义。
人体元素分析涉及的生物检材中最常用的是血液和尿液，但血液采集有痛感，不适合儿童；且采血操作复杂，需要专门医务人员经过培训才能完成操作；血液中的蛋白质、无机盐、胆固醇等有机物含量高，给待检元素的准确测量带来极大干扰。相比而言，尿液具有易收集、样品量大、无创、易于保存且可连续监测的特点，更加方便作为指示人体微量元素或微量毒素或兴奋剂含量的样本，已经广泛用于体内毒品或兴奋剂的检测工作中。研究表明，尿中铅Pb、镉Cr、锰Mn等的浓度可以反映体内重金属排出情况，间接反映在机体内的吸收量，是人体排泄及吸收重金属的重要监测指标，也反映了尿滞留于膀胱期间待测微 量元素在血浆中的平均浓度。某些元素，如Se、Zn和Mn，作为必需微量元素检测时常用血液，而中毒或服用毒品情况下，则常用尿液来检测。一般来说，尿液中某一元素由适度到高的含量情况可以反映慢性长期元素照射或受照射后药物治疗延迟情况。
微量元素分析常用的方法有原子吸收光谱法(AAS)、原子荧光光谱法(AFS)、电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-AES)等。临床上检测微量元素应用较多的方法主要为原子吸收光谱法。又如行业标准尿铅、尿镉、尿铬、尿镍等的测定也采用原子吸收光谱法(WS/T18-1996、WS/T34-1996、WS/T37-1996、WS/T44-1996)。AAS、AFS、GF-AAS分析时间长，一次只能检测1-2种元素，准确性和线性范围不能涵盖所有的临床元素浓度和易受到基体干扰。ICP-MS是近年发展较快的一种检测技术，其以电感耦合等离子体为离子源，用质量分析器筛选特定质荷比的离子，最后经检测器可对多种微量元素同时进行分析，具有灵敏度高、线性范围广、可进行多元素同时检测及样品需用量少等特点，目前已广泛应用于石油、环境、生物、食品等领域。表1为常见微量元素检测方法的特点比较。
表1几种不同微量元素检测方法的特点比较
尿液中的微量元素分析经常作为疾病诊断和环境、职业健康、毒品或兴奋剂研究的生物监测手段。但是由于尿液中微量元素的含量很低，多数元素在ng/L～μg/L级别，由于尿液中含有尿素、尿酸等有机质及无机盐成分极高，导致较强的基体效应和物理效应，因此，在临床上建立一套准确检测尿液微量元素的方法具有重要意义。ICP-MS法检测生物检材中的微量元素，需要首先对样品进行前处理，样品前处理有助于减少基体干扰，提高测量准确度。但样品的前处理，既要防止待测痕量组分因挥发逸出或生成难溶化合物或吸附于器壁不易洗脱等原因造成的损失，又要防止各种可能的玷污，还要使最终得到的样品溶液能满足测定条件的要求。主要前处理方法有湿法消解法及直接稀释法。
湿法消解法是用消解液在加热条件下破坏样品中的有机物或还原性物质的方法。湿法消解法中应用较为广泛的是微波消解，在高温高压下将样品彻底消解，使样品基质中有机物分子破裂，使其转化为澄清透明液体，将大分子转化为无机元素形式存在。现行国家标准方法对尿样中元素测定前处理多采用酸消解方法，但微波消解的过程中，由于要重复使用石英管或者特氟龙试管，两次消解之间容易引入污染，使微量元素的检测结果偏高。而且在消解过程中，需高温加热，尿样存在元素损失的可能性。但是同时应用微波消解对尿样进行处理，过程繁琐，虽然消解时间短，但消解完成后，冷却时间较长，不利于对大样本量的样品检测，也令实验的不确定度大大增加。
直接稀释法是用稀释剂稀释样品的前处理方法。通过对尿样进行直接稀释，可以很好避免消解过程中引入的干扰，同时我们采用了较合适的稀释倍数，能够一定程度的抑制基体效应。而且，直接稀释法操作简单，短时间内可处理大量样品，能够尽量减少由于前处理过程引起的元素损失，处理样本效率明显提高。
目前还未有关于尿液检测微量元素的报道，仅有关于人体全血、血清、尿液、乳汁中7-9种微量元素的检测，即Cu、Zn、Ca、Mg、Fe、K、Na、Pb、Cd，且Pb、Cd还需分开检测。样品检测流程分为3个试剂盒：检测试剂、校准溶液、质控品。由于血液、尿液和乳汁等样品来源不同，其内含物有机物差异巨大，各种有机物对微量元素的干扰各不相同，因此对于各检测样本的收集和前处理方法也比较复杂，处理时间较长。检测一类样品时需要同时购买三类试剂盒，增大采购难度。因此有必要开发一种将检测试剂、校准溶液、质控品归于一体且对尿样前处理方法进行标准化及一体化的定量检测试剂盒，且一次性能检测21种微量元素，操作更加简洁快速，能够实现临床大通量样本的检测。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种定量检测尿样微量元素的试剂盒和检测方法以及制备方法，可用于同时检测人体尿液中21种微量元素(钙Ca、镁Mg、钒V、铬Cr、铁Fe、锰Mn、钴Co、镍Ni、铜Cu、锌Zn、砷As、硒Se、钼Mo、镉Cd、锡Sn、锑Sb、碘I、钡Ba、铊Tl、汞Hg、铅Pb)。其中，所述21种元素，既包括人体生长的必需元素(如钙，镁，铬，锰，铁，钴，锌，硒，铜，钼，碘)，也包括对人体有害的毒素元素(如砷，镉，汞，铊，铅)，还包括成为人体必需的潜在微量元素(如钒，镍，锡，锑，钡)。该试剂盒所需样品用量少，前处理简单，检测周期短、准确度和精密度高、检测稳定性好，适合于高通量样本的检测。
因此，本发明第一目的是提供一种定量检测尿样21种微量元素的试剂盒，包括：标准溶液、稀释液、内标储备液、质控品，其中：
(1)标准溶液由含有7点标准曲线浓度的21种元素标准溶液混合而成：对于元素Ca和Mg的组，7点标准曲线的浓度为0.02、0.1、0.5、1、5、10、20mg/L；对于元素Fe、Cu、Zn、Se、I的组，7点标准曲线的浓度分别为0.1、0.5、2.5、5、25、50、100μg/L；对于Mn、Ni、Sn、V、Cr、Co、As、Cd、Mo、Ba、T1、Sb、Hg、Pb的组，7点标准曲线的浓度分别为0.01、0.05、0.25、0.5、2.5、5、10μg/L，然后将含有上述1-7点所对应的21种元素分别混合成独立的1管混合液，由此得到7管独立的标准溶液混合液，每管均含有21种元素，另设1管稀释液作为空白管；
(2)稀释液为2％(v/v)硝酸溶液；
(3)内标储备液用2％的硝酸稀释内标元素而成，其中内标元素为锗Ge,铟In,铑Rh，元素浓度为100μg/L；
(4)质控品由低浓度和高浓度尿液质控品组成，其中高浓度尿液质控品由21种元素的国家标准物质和尿比重正常的尿液配制而成。
在一个实施方案中，所述质控品的配制方法如下：收集尿比重在1.01～1.03的正常人尿，将尿液进行反复冻融3次，离心后取上清，并将上清尿液均分为2份，一份作为低浓度质控品，另一份通过上述含21种微量元素的混合标准溶液进行加标得到高浓度尿液质控品，将两种尿液质控品通过国家认证的检测单位进行定值，最后将定值后的质控品冷冻干燥和灭菌后低温保存。
在一个实施方案中，所述方法还包含用于承载大批量样品的微孔平板。在一个具体实施方案中，所述 平板是24孔板。在另一具体实施方案中，所述试剂盒是通过电感耦合等离子质谱系统定量检测尿样21种微量元素的试剂盒。
在另一实施方案中，目标定量离子质量数及条件包括：镁Mg质量数为24或25、钙Ca质量数为43或44、铁Fe质量数为54或57、铜Cu质量数为63或65、锌Zn质量数为64或66、硒Se质量数为78或80、钒V质量数为51、铬Cr质量数为52或53、锰Mn质量数为55、钴Co质量数为59、镍Ni质量数为60、砷As质量数为75、钼Mo质量数为95、96或97、镉Cd质量数为111、锡Sn质量数为118、锑Sb质量数为121或123、钡Ba质量数为137、汞Hg质量数为201、铊Tl质量数为205、铅Pb质量数为206、207、208；选择各内标元素质量数为锗72Ge、铟115In、铑103Rh。
本发明第二目的是提供一种利用上述检测试剂盒来检测人体尿液中21种元素的方法，步骤包括：
(1)收集中段尿液经离心取尿液上清，分别取2例1mL尿液上清，加入1mL内标储备液，用稀释液定容至10mL；
(2)取高、低浓度尿液质控品，分别加入4mL超纯水复溶，轻轻混匀溶解，避免产生气泡；另取高、低浓度各3份1mL质控品，加入1mL内标储备液，用稀释液定容至10mL。
(3)对混合标准溶液和所述样品待测液用ICP-MS进行检测，用调谐液对仪器进行优化后，采用全定量模式、谱图扫描方式、同位素离子扫描方式，由ICP-MS依次对混合元素标准溶液和样品待测液进行定量检测，；
(4)检测结果的定量分析，根据混合元素标准溶液中待测元素信号和内标元素信号比值和混合元素标准溶液中待测元素的浓度绘制标准曲线，利用样品中待测元素信号和内标信号的比值定量样品中待测元素的含量。
在一个实施方案中，目标定量离子质量数及条件包括：镁Mg质量数为24或25、钙Ca质量数为43或44、铁Fe质量数为54或57、铜Cu质量数为63或65、锌Zn质量数为64或66、硒Se质量数为78或82、钒V质量数为51、铬Cr质量数为52或53、锰Mn质量数为55、钴Co质量数为59、镍Ni质量数为60、砷As质量数为75、钼Mo质量数为95、96或97、镉Cd质量数为111、锡Sn质量数为118、锑Sb质量数为121或123、钡Ba质量数为137、汞Hg质量数为201、铊Tl质量数为205、铅Pb质量数为206、207、208；选择各内标元素质量数为锗72Ge、铟115In、铑103Rh。
在另一实施方案中，所述步骤1-2为检测过程中的尿液前处理过程。
在其他实施方案中，所述检测方法用于检测环境微量毒素污染、检测微量兴奋剂成分、人体或尸体的法医毒物检测。
本发明第三目的提供一种制备上述定量检测尿样21种微量元素的试剂盒的方法，步骤包括：
(1)配制微量元素的标准溶液
碘酸钾使用前将样品放在称量瓶内，在105-110℃下干燥2h，冷却至室温，再进行称量，用稀释液配制成浓度为1000mg/L的标准溶液；
将铁Fe、铜Cu、锌Zn、硒Se、碘酸钾KIO3的单元素标准液等量混合稀释成浓度为10mg/L，得到标准溶液储备液①；
将钒V,铬Cr,锰Mn,钴Co,镍Ni,砷As,钼Mo,镉Cd,锡Sn,锑Sb,钡Ba,汞Hg,铊Tl,铅Pb元素的单元素标准液等量混合稀释成1mg/L，得到标准溶液储备液②；
其中，除I之外的其他元素的单元素标准液或单标液起始浓度均为1000mg/L；
(2)配制中标液
将上述标准溶液储备液①和②及钙、镁单元素标准液配成混合中标液，中标液各元素浓度为：Ca、Mg：40mg/L；Fe、Cu、Zn、Se、I：200μg/L；V、Cr、Mn、Co、Ni、Cd、Sn、Sb、Hg、Tl、Pb、Ba、As、Mo、Sr：20μg/L；
(3)配制3组7点标准曲线的标准溶液：
在7个试剂瓶或试管中，分别加入中标液0mL、0.002mL、0.01mL、0.05mL、0.25mL、1.25mL、2.5mL、5mL，余量用稀释液补足至9mL
(4)配制内标储备液
将内标元素铟In,锗Ge,铑Rh三种元素的单元素标准液稀释液配制成浓度为100μg/L，得到内标储备液，其中三种单元素标准液或单标液起始浓度均为1000mg/L。
(5)配制尿液质控品
收集尿比重在1.01～1.03的正常人尿，将尿液进行反复冻融3次，离心后取上清，并将上清尿液均分为2份，一份作为低浓度质控品，另一份通过上述含21种微量元素的混合标准溶液进行加标得到高浓度尿液质控品，将两种尿液质控品通过国家认证的检测单位进行定值，最后将定值后的质控品冷冻干燥和灭菌后低温保存。
(6)配制稀释液
将原硝酸10mL，加入超纯水定容至500mL，混匀即得稀释液；
(7)产品包装
将所制备的标准溶液、稀释液、内标储备液、质控品独立包装后，灭菌包装成试剂盒，并于低温保存。
在一个实施方案中，所述方法还包含用于承载大批量样品的微孔平板。在一个具体实施方案中，所述平板是24孔板，可乘装2mL样品溶液。
本发明第四目的是提供上述试剂盒或上述方法所制备的试剂盒，用于检测尿液中微量元素的用途。
在一个实施方案中，所述用途是人体尿液营养元素和有毒元素含量、监督环境、职业金属暴露、检测环境微量毒素污染、检测微量兴奋剂成分、人体或尸体的法医毒物检测。
有益效果
(1)建立了一种适用于ICP-MS检测尿液中微量元素的灵敏、特异的前处理试剂盒，受尿液中其他成分的干扰较少。
(2)检出限低：本发明在Clin-ICP-QMS-I的检测平台上，定量限在ppt-ppb级别，其中Mg≤50ppb，Ca≤50ppb，V≤50ppt，Cr≤30ppt，Mn≤80ppt，Fe≤100ppt，Co≤60ppt，Ni≤100ppt，Cu≤70ppt，Zn≤100ppt，As≤100ppt，Se≤80ppt，Mo≤30ppt Cd≤50ppt，Sn≤50ppt，Sb≤50ppt，I≤5ppb，Ba≤30ppt，Hg≤10ppt，Tl≤10ppt，Pb≤10ppt。
(3)快速：质量扫描快速，分析速度快，运行周期短，通量高，可在2min内完成1例尿样中21种微量元素的检测。
(4)样品分析的通量高，处理方法快速、简洁，减小了因操作人员带来的随机误差等。
(5)HNO3作为稀释剂，其作用是稳定溶液中的元素。不同体积浓度的硝酸对于尿液中一些元素响应值表现不稳定。实验研究发现，用1％HNO3为稀释剂，同一批次内一些元素响应值表现不稳定，其在实验过程中选用5％HNO3作为稀释剂。本实验通过分析对1％，2％，5％，10％硝酸溶液分别作为稀释剂，其检出限结果表明，选择5％，10％的硝酸下，大部分元素的检出限明显较1％，2％硝酸的高；当这些硝酸溶液分别来稀释尿液时，2％硝酸下各元素检测值的稳定性较1％，5％，10％硝酸的更好，因此选择2％硝酸作为稀释剂。(参见实施例3，表5)。
(6)本发明通过实验验证了尿液不同稀释倍数下的测定值及稳定性，结果发现：尿液稀释倍数为10倍，明显优于稀释5倍、20倍(参见实施例4，表6)，由此改进了检测方法，检测结果准确且稳定性高。
原理与定义
术语“ICP-MS”是将电感耦合等离子体作为离子源的一种无机多元素分析技术，通常情况下，氩气流由高能的射频能量激发形成等离子体，而被检测的样品通过水溶液的气溶胶的形式进入等离子体中，进行去溶剂化、汽化解离和电离。部分等离子体进入真空系统中，其中的正离子被按照质荷比进行分离。电感耦合等离子体质谱通常情况下是由样品引入系统、离子源、接口部分、离子聚焦系统、质量分析器、检测系统这几部分组成，此外，仪器中还配备真空系统、供电系统以及用于仪器控制与数据处理的计算机系统。
术语“检测试剂盒”，其应当具有以下规格：①物理性状：产品拥有24人份/盒，48人份/盒及96人份/盒3种规格。②产品包装清洁，无污渍，密封良好，内外包装浓度标识相符，内容物齐全，构造完整。③最低检出限：用5份国家参考品或经国家参考品标化的企业参考品中的最低检出限样品检测，阳性反应不得少于3份(≥3/5)。④精确度：用国家参考品或经国家参考品标化的企业参考品中的精密性参考品检测，平行检测20人份，检测结果应与标定值一致，标准偏差应处于标定范围以内。⑤重复性：用国家参考品或经国家参考品标化的企业参考品中的精密性参考品平行检测20人份，检测结果应一致，日间变异系数小于10％。⑥稳定性：取同一批号的产品，37℃放置20天，对最低检出限、精确度、重复性进行检验，检测结果应符合要求。
术语“元素”指具有相同的核电荷数(即核内质子数)的一类原子的总称。在人体中，同一元素存在着不同质子数的情况，例如C12、C14。本发明中对于检测元素同位素的选择，参考以下2个标准：
1.选择相对丰度较高的同位素
2.选择相对干扰(氧化物，多原子等质谱干扰)较小的同位素
以Se元素为例，Se存在同位素77、78、80、82，相对丰度较高的是78和80两个同位素，而80同位素存在Ar双原子的干扰，会严重影响检测结果，因此，选择78同位素作为检测对象。
附图说明
图1为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中镁(Mg)的标准曲线。
图2为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中钙(Ca)的标准曲线。
图3为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中钒(V)的标准曲线。
图4为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中铬(Cr)的标准曲线。
图5为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中锰(Mn)的标准曲线。
图6为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中铁(Fe)的标准曲线。
图7为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中钴(Co)的标准曲线。
图8为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中镍(Ni)的标准曲线。
图9为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中铜(Cu)的标准曲线。
图10为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中锌(Zn)的标准曲线。
图11为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中砷(As)的标准曲线。
图12为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中硒(Se)的标准曲线。
图13为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中钼(Mo)的标准曲线。
图14为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中镉(Cd)的标准曲线。
图15为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中锡(Sn)的标准曲线。
图16为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中锑(Sb)的标准曲线。
图17为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中碘(I)的标准曲线。
图18为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中钡(Ba)的标准曲线。
图19为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中汞(Hg)的标准曲线。
图20为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中铊(Tl)的标准曲线。
图21为电感耦合等离子体质谱法测定人体尿液中微量元素方法中铅(Pb)的标准曲线。
图22为尿液前处理流程图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的实施方式作进一步详细描述。以下实例用于说明本发明，但不能用来限制本发明的范围。
实施例一、尿液收集及前处理
尿液前处理流程如图22所示。
实施例二、尿液微量元素测定试剂盒的制备
1、稀释液的配制
原硝酸10mL，加入超纯水定容至500mL，混匀即得稀释液。
2、混合标准溶液的配制，见表1。
(1)标准物质：单标液钙、镁、铁、铜、锌、硒、铝、钒、铬、锰、钴、镍、砷、钼、镉、锡、锑、钡、汞、铊、铅(1000mg/L,国家有色金属及电子材料分析测试中心)；碘酸钾(1000mg/L,国家标准物质研究中心)。
(2)配制中标液：稀释液、超纯水、21种单元素的标准溶液，见表2。
表1 标准溶液的配制方法
表2 中标液的配制方法
Stock solution 1 Stock solution 2-1 Ca,Mg 2％HNO3 总重量
混合中标液 2g 2g 4g*2 88g 100g
中标液各元素浓度:
Ca,Mg：40mg/L；
Fe,Cu,Zn,Se,I：200μg/L；
V,Cr,Mn,Co,Ni,Cd,Sn,Sb,Hg,Tl,Pb,Ba,As,Mo,Sr：20μg/L。
(3)目标浓度标准溶液的配制，见表3。
表3 目标浓度标准溶液的配制
3、质控品的制备
收集正常人尿(经检测尿比重在1.01～1.03)共2L，将尿液进行反复冻融3次(冻融条件：-20、-80℃冻存至少1d，室温2h解冻，再次放入冰箱)，经8000r/min,10min后离心，取上清；将上清尿液均分为2瓶；第一瓶尿液预备为低浓度质控品，第二瓶尿液采用含21种微量元素的混标液对基体尿液进行加标，用磁力搅拌器充分搅拌30min。将两个浓度梯度下的尿样经至少两家有国家认证的检测单位进行定值。将定值后的尿液至离心管中至20mL/管，然后冷冻干燥(-70℃预冷冻过夜，置于冷冻干燥机中干燥3～4d)。样品冻干后立即盖紧瓶盖。用60Coγ射线辐射灭菌，然后于4℃下保存。
实施例三、稀释液中硝酸体积浓度对于检测结果的影响
1仪器及工作参数
本文采用Clin-ICP-QMS-I进行元素分析，仪器的基本参数设置如表4所示。
表4 Clin-ICP-QMS-I的仪器条件
参数 设置
RF功率 1450w
冷却气 14L/min
辅助气 0.95L/min
雾化气 1.05L/min
泵速 30rpm
雾化室温度 2℃
采样深度 3.68mm
扫描模式 跳峰
通道数 3
驻留时间 10ms
扫描次数 10
由于碰撞反应池对于减少干扰，提高检测限有明显帮助。因此，对于钙Ca、镁Mg、锡Sn、锑Sb、碘I、钡Ba、汞201Hg、铊205Tl、铅208Pb，采用标准模式；对于铁Fe、铜Cu、锌Zn、硒Se、钒V、铬Cr、锰Mn、钴Co、镍Ni、砷As、钼Mo、镉Cd，采用碰撞池模式(He模式)。
2样品处理
(1)按照实施案例一的方法对收集的随机中段尿进行前处理。
(2)配制体积浓度分别为1％，2％，5％，10％的硝酸溶液作为样品空白，然后分别用这些不同硝酸浓度的试剂空白稀释尿液上清至10倍，最后加入内标储备液，至内标终浓度为10ppb。样品空白重复11次作批内测定，计算其均值X和标准差SD，以均值加3倍标准差为检出限。样品检测重复3次。各体积浓度下的检出限及稳定性如表5所示。
表5 各硝酸体积浓度下各元素的检出限及尿液检测的稳定性
HNO3作为稀释剂，其作用是稳定溶液中的元素。不同体积浓度的硝酸对于尿液中一些元素响应值表现不稳定，张素静等发现(血液和尿液中34种元素检测方法及其应用研究，苏州大学硕士论文，2013,5)用1％HNO3为稀释剂，同一批次内一些元素响应值表现不稳定，其在实验过程中选用5％HNO3作为稀释剂。本实验通过分析对1％，2％，5％，10％硝酸溶液分别作为稀释剂，其检出限结果表明，选择5％，10％的硝酸下大部分元素的检出限明显较1％，2％的硝酸高；当这些硝酸溶液分别作为稀释剂来稀释尿液时，2％硝酸下各元素检测值的稳定性较1％，5％，10％硝酸的更好，因此选择2％硝酸作为稀释剂。
实施例四、尿液稀释倍数对于检测结果的影响
收集随机尿液，按照实施案例一中的处理方法对尿液进行前处理，采用2％硝酸对尿液进行5倍，10倍，20倍稀释，分别与方法检出限比较，判断稀释倍数对检测结果的影响，结果见表6。
表6 尿液不同稀释倍数下的测定值及稳定性
注：“ND”表示未检出；“-”表示不存在。
表中检测限为尿液分别稀释20倍，10倍和5倍后的检出限。
本实验通过对尿液进行5倍、10倍、20倍稀释，根据结果得出，稀释20倍时，有7种元素的检测值低于方法检出限，而10倍和5倍情况下只有3-5种元素的检测值低于检出限；当尿液稀释5倍和10倍时各元素检测值的稳定性无明显差别，但尿液中含有的无机盐成分高，约占1.1％；尿液稀释倍数越大，基质干扰就会越小，因此选择的尿液稀释倍数为10倍。
实施例五、健康人尿液中21种微量元素的检测
1溶液配制
稀释液、内标储备液、混合标准溶液和质控品的配制方法参见实施案例二。
2仪器及工作参数
仪器及其工作参数参考实施案例三。
3样品检测
(1)样品的前处理，参考实施案例一。
(2)检测结果的定量分析，根据混合元素标准溶液中待测元素信号和内标信号的比值和混合元素标准溶液中待测元素的浓度绘制标准曲线，标准曲线的线性需要满足R≥0.999，各元素的标准曲线见(图1-图21)。利用样品中待测元素信号和内标信号的比值定量样品中待测元素的含量。
实施例六、各元素检测方法的检出限
根据上述所列的仪器条件和方法，空白溶液为2％硝酸，连续测量11次空白溶液，4个平行样，以其3倍标准偏差作为该方法的检出限，见表7。
表7 各元素的方法检出限
待测元素 25Mg 44Ca 54Fe 65Cu 66Zn 78Se 51V
单位 ppm ppm ppb ppb ppb ppb ppb
检出限 0.041 0.053 1.113 0.178 0.158 0.126 0.048
待测元素 52Cr 55Mn 59Co 60Ni 75As 95Mo 111Cd
单位 ppb ppb ppb ppb ppb ppb ppb
检出限 0.031 0.049 0.056 0.255 0.083 0.030 0.033
待测元素 118Sn 121Sb 127I 137Ba 202Hg 205Tl 208Pb
单位 ppb ppb ppb ppb ppb ppb ppb
检出限 0.046 0.032 1.153 0.023 0.075 0.002 0.010
实施例七、检测方法的精密度测定
1质控品配制
质控品1为SRM 2670a Toxic Elements in Freeze-Dried Urine，按照说明书要求用移液器准确吸取20mL超纯水于瓶中，静置30min，待其中固体完全溶解后，轻轻摇晃分装，保存于-20℃冰箱中，在稳定期内使用。质控品2为自配尿液。
已知本底值的尿液中加入待测元素的标准溶液作为待测样本，测定各元素的测量准确度。
2试验方法
(1)批内精密度：以质控品一作为检测样本，重复测定20次，计算其均值X，标准差SD和变异系数CV。
(2)批间精密度：测定20个不同批次样品的数据，计算其均值X、标准差SD和变异系数CV。
3精密度实验结果，见表8。
表8 精密度实验变异系数CV结果
待测元素 25Mg 44Ca 54Fe 65Cu 66Zn 82Se 51V
批内精密度％ 3.1 2.1 4.9 2.4 2.8 7.9 5.6
批间精密度％ 4.5 14 9.1 4.8 3.5 2.2 6.0
待测元素 52Cr 55Mn 59Co 60Ni 75As 95Mo 111Cd
批内精密度％ 5.9 1.7 2.5 3.0 2.2 1.7 8.8
批间精密度％ 5.1 10.8 5.5 5.8 10.3 1.6 1.5
待测元素 118Sn 121Sb 127I 137Ba 202Hg 205Tl 208Pb
批内精密度％ 5.3 6.4 8.7 9.4 7.7 2.2 2.6
批间精密度％ 3.0 3.2 15.3 3.9 6.8 8.2 3.2
实验结果显示，本发明检测方法批内精密度范围在1.7-9.4％，批间精密度范围在1.5％-15.3％，本发明测定方法检测精密度高。
实施例八、健康人尿液的检测
根据上述所列的仪器条件和方法，测定了50例健康人尿液中微量元素含量(标比重正常)，结果见表9。
表9 尿液中21种微量元素的检测结果
注：“ND”表示未检出。
“---”表示数据未显示。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种定量检测尿样21种微量元素的试剂盒，包括：标准溶液、稀释液、内标储备液、质控品，其中：
(1)标准溶液由含有7点标准曲线浓度的21种元素标准溶液混合而成：对于元素Ca和Mg的组，7点标准曲线的浓度为0.02、0.1、0.5、1、5、10、20mg/L；对于元素Fe、Cu、Zn、Se、I的组，7点标准曲线的浓度分别为0.1、0.5、2.5、5、25、50、100μg/L；对于Mn、Ni、Sn、V、Cr、Co、As、Cd、Mo、Ba、T1、Sb、Hg、Pb的组，7点标准曲线的浓度分别为0.01、0.05、0.25、0.5、2.5、5、10μg/L，然后将含有上述1-7点所对应的21种元素分别混合成独立的1管混合液，由此得到7管独立的标准溶液混合液，每管均含有21种元素，另设1管稀释液作为空白管；
(2)稀释液为2％(v/v)硝酸溶液；
(3)内标储备液用2％的硝酸稀释内标元素而成，其中内标元素为锗Ge,铟In,铑Rh，元素浓度为100μg/L；
(4)质控品由低浓度和高浓度尿液质控品组成，其中收集尿比重正常的人尿离心上清液作为低浓度尿液质控品，高浓度尿液质控品由21种元素的国家标准物质和尿比重正常的尿液配制而成。
2.权利要求1的试剂盒，其中所述质控品的配制方法如下：收集尿比重在1.01～1.03的正常人尿，将尿液进行反复冻融3次，离心后取上清，并将上清尿液均分为2份，一份作为低浓度质控品，另一份通过上述含21种微量元素的混合标准溶液进行加标得到高浓度尿液质控品，将两种尿液质控品通过国家认证的检测单位进行定值，最后将定值后的质控品冷冻干燥和灭菌后低温保存。
3.权利要求1或2的试剂盒，其中试剂盒包含用于承载大批量样品的微孔平板，所述试剂盒是通过电感耦合等离子质谱或Clin-ICPMS-Ⅰ系统定量检测尿样21种微量元素的试剂盒。
4.权利要求3的试剂盒，其中所述试剂盒是通过电感耦合等离子质谱系统定量检测尿样21种微量元素的试剂盒，并且选择各待测元素质量数为钙Ca、镁Mg、铁Fe、铜Cu、锌Zn、硒Se、钒V、铬Cr、锰Mn、钴Co、镍Ni、砷As、钼Mo、镉Cd、锡Sn、锑Sb、碘I、钡Ba、汞Hg、铊Tl、铅Pb；选择各内标元素质量数为锗Ge、铟In、铑Rh。
5.通过权利要求1-4的试剂盒来检测人体尿液中21种元素的方法，步骤包括：
(1)收集中段尿液经离心取尿液上清，分别取2例1mL尿液上清，加入1mL内标储备液，用稀释液定容至10mL；
(2)取高、低浓度尿液质控品，分别加入4mL超纯水复溶，轻轻混匀溶解，避免产生气泡；另取高、低浓度各3份1mL质控品，加入1mL内标储备液，用稀释液定容至10mL；
(3)对混合标准溶液和所述样品待测液用ICP-MS进行检测，用调谐液对仪器进行优化后，采用全定量模式、谱图扫描方式、同位素离子扫描方式，由ICP-MS依次对混合元素标准溶液和样品待测液进行定量检测，对于钙Ca、镁Mg、锡Sn、锑Sb、碘I、钡Ba、汞201Hg、铊205Tl、铅208Pb，采用标准模式；对于铁Fe、铜Cu、锌Zn、硒Se、钒V、铬Cr、锰Mn、钴Co、镍Ni、砷As、钼Mo、镉Cd，采用碰撞池模式(He模式)；
(4)检测结果的定量分析，根据混合元素标准溶液中待测元素信号和内标元素信号比值和混合元素标准溶液中待测元素的浓度绘制标准曲线，利用样品中待测元素信号和内标信号的比值定量样品中待测元素的含量。
6.权利要求5的方法，其中所述步骤1-2为检测过程中的尿液前处理过程。
7.一种制备上述定量检测尿样21种微量元素的试剂盒的方法，步骤包括：
(1)配制微量元素的标准溶液
碘酸钾使用前将样品放在称量瓶内，在105-110℃下干燥2h，冷却至室温，再进行称量，用稀释液配制成浓度为1000mg/L的标准溶液；
将铁Fe、铜Cu、锌Zn、硒Se、碘酸钾KIO3的单元素标准液等量混合稀释成浓度为10mg/L，得到标准溶液储备液①；
将钒V,铬Cr,锰Mn,钴Co,镍Ni,砷As,钼Mo,镉Cd,锡Sn,锑Sb,钡Ba,汞Hg,铊Tl,铅Pb元素的单元素标准液等量混合稀释成1mg/L，得到标准溶液储备液②；
其中，除碘I之外的其他元素的单元素标准液或单标液起始浓度均为1000mg/L；
(2)配制中标液
将上述标准溶液储备液①和②及钙、镁单元素标准液配成混合中标液，中标液各元素浓度为：Ca、Mg：40mg/L；Fe、Cu、Zn、Se、I：200μg/L；V、Cr、Mn、Co、Ni、Cd、Sn、Sb、Hg、Tl、Pb、Ba、As、Mo、Sr：20μg/L；
(3)配制3组7点标准曲线的标准溶液：
在7个试剂瓶或试管中，分别加入中标液0mL、0.002mL、0.01mL、0.05mL、0.25mL、1.25mL、2.5mL、5mL，余量用稀释液补足至9mL。
(4)配制内标储备液
将内标元素铟In,锗Ge,铑Rh三种元素的单元素标准液稀释液配制成浓度为100μg/L，得到内标储备液，其中三种单元素标准液或单标液起始浓度均为1000mg/L。
(5)配制尿液质控品
收集尿比重在1.01～1.03的正常人尿，将尿液进行反复冻融3次，离心后取上清，并将上清尿液均分为2份，一份作为低浓度质控品，另一份通过上述含21种微量元素的混合标准溶液进行加标得到高浓度尿液质控品，将两种尿液质控品通过国家认证的检测单位进行定值，最后将定值后的质控品冷冻干燥和灭菌后低温保存。
(6)配制稀释液
将原硝酸10mL，加入超纯水定容至500mL，混匀即得稀释液；
(7)产品包装
将所制备的标准溶液、稀释液、内标储备液、质控品独立包装后，灭菌包装成试剂盒，并于低温保存。
8.权利要求7的方法，所述方法还包含用于承载大批量样品的微孔平板。
9.通过权利要求1-4的试剂盒或权利要求5-8所制备的试剂盒，用于检测尿液中微量元素的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述用途是检测人体尿液营养元素和有毒元素含量、监督环境、职业金属暴露、检测环境微量毒素污染、检测微量兴奋剂成分、人体或尸体的法医毒物检测。
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