CN107011333A - 具有募集抗体并对人体免疫缺陷病毒进入有抑制活性的双功能分子 - Google Patents

具有募集抗体并对人体免疫缺陷病毒进入有抑制活性的双功能分子 Download PDF

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Abstract

本发明涉及治疗HIV感染的新型双功能化合物以及方法。主要指ARM‑HI的双功能小分子，通过正交方式发挥作用，既抑制gp120‑CD4的相互作用，又将抗‑DNP抗体募集到表达gp120的细胞，从而防止细胞感染以及HIV的扩散。本发明显示了ARM‑HI小分子结合到gp‑120，且gp‑120表达细胞与CD4竞争，从而如MT‑2细胞试验显示，降低了病毒的传染性。这种结合导致了三元复合物的形成，其通过将抗‑DNP抗体募集结合到复合物，三元复合物中的抗体促进gp‑120表达细胞的补体依赖型结构。本申请中描述了该化合物及其方法。

Description

具有募集抗体并对人体免疫缺陷病毒进入有抑制活性的双功 能分子
技术领域
本发明涉及双功能分子，其用于通过结合HIV糖蛋白gp 120抑制人体免疫缺陷病毒(HIV)的感染，同时也参与抗体的募集，用于吸引并结合与结合的HIV斗争的抗体。
优先权声明及基金资助
本申请要求序列号为US 61/414,977的临时申请的优先权，题目为“Developmentof Small Molecule Antibody Recruiting Therapeutics for the Treatment of HIV,ARM-HI13Species and Synthetic Route”(用于治疗HIV,ARM-HI13种的小分子抗体募集治疗的开发及合成路线)，申请日2010年11月18日，以及序列号为US 61/522,518的临时申请的优先权，申请日2011年8月11日，题目为“Bifunctional Molecules with Antibody-Recruiting and Entry Inhibitory Activity Against the Human ImmunodeficiencyVirus”(具有募集抗体以及对人体免疫缺陷病毒进入有抑制活性的双功能分子)，所述申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
本发明由美国国立卫生研究院资助完成，批准号：DP22OD002913。政府保留本发明的一些权利。
背景技术
近年来，基于抗体的治疗在人类疾病治疗中成为了重要的工具。(Brekke,O.H.；Sandlie.I.Nat.Rev.Drug Discovery 2003,2,52-62.)如今基于抗体的治疗目的，或是通过阻断病理分子的效应子作用，或是通过靶标细胞表面上的特定抗原表位，以实现免疫介导的破坏。然而，这些方法受到某些限制，包括严重的副作用、口服生物利用度不足以及费用高昂。(Allen.T.M.Nat.Rev.Cancer 2002,2,750-763.)因此，正在寻找这样一种替代的方法，其仍然能利用已经存在于人血液中的抗体的强力的细胞溶解潜力，但能避免许多这些不利因素。
获得性免疫缺陷综合症(AIDS)是一种全球性的流行病，其夺去了许多的生命，并使更多的人因免疫抑制严重衰弱。针对这种疾病疫苗的开发已经做出了巨大的努力，但是没有成功。开发有效疫苗的失败凸显了对这一疾病新的预防和治疗对策的需求。
人免疫系统靶标并破坏外来病原体的能力是针对极多方面的。然而，HIV对于身体的免疫系统来说是难以捉摸的病毒，其在导致AIDS的过程中，具有侵入和破坏人类宿主的免疫反应的进化机制。研究人员最近发现，人免疫系统在与HIV斗争中的一个不足点，同时也是抗体对抗其他病毒更强的地方，在于其结构。
抗体是Y-型的分子，其具有两个抗原表位，包括在两个Y的顶端的抗原识别蛋白。当与一个抗原表位蛋白结合相比，这两个抗原表位允许抗体结合到抗原表面上的两个蛋白，形成更强的键。病毒具有从它们的病毒衣延伸的蛋白，这些蛋白是抗体结合的。
HIV比正常病毒具有更少的的蛋白。这些蛋白分开得更远，而且这种结构的差异相信是抗体的抗原表位不能结合两个不同的HIV表面蛋白的原因(参见Klein等人在2009年美国国家科学院院刊上文章"Examination of the contributions of size and avidityto the neutralization mechanisms of the anti-HIV antibodies b12and 4E10"的摘要)。
HIV还显示出能结合被认为是CD4或T4受体的表面分子，它们出现在易受HIV感染的多种细胞上，包括T淋巴细胞和巨噬细胞。(参见Shaw等人在Science第226期第1165-1171页中，关于HTLV-III的趋性的讨论。)
已有文献公开了募集自然产生的抗癌细胞抗体的一些方法，但没有一个被认为是直接针对HIV的。(参见Carlson,C.；Mowery,P.；Owen,R.；Dykhuizen,E.C.:Kiessling,L.ACS Chem.Biol.2007,2,119-127；Owen.R.；Carlson,C；Xu,J.；Mowery,P.；Fasella,E.；Kiessling,L.ChemBioChem 2007,8,68-82；Popkov.M.:Gonzalez,E.；Sinha,S.；Barbas,C.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2009,106,4378-4383；Popkov,M.；Rader.C；Gonzalez,B.；Sinha.S.；Barbas,C.Intl.J.Cancer 2006,119,1194-1207；(25)Low,P.；Henne,W.；Doorneweerd,D.Acc.Chem.Res.2008,41,120-129；Lu,Y.:You,F.；Vlahov,I.；Westrick.E.；Fan,M.；Low,P.S.；Leamon,C.P.Mol.Pharm.2007,4,695-706.
(27)Rader.C.；Sinha,S.C.；Popkov,M.；Lerner,R.A.；Barbas,C.F.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2003,100,5396-5400),bacteria(Bertozzi,C.R.；Bednarski,M.D.J.Am.Chem.Soc.1992,114,5543-5546；Bertozzi,C.R.；Bednarski.M.D.J.Am.Chem.Soc.1992.114,2242-2245；Li,J.:Zacharek,S.；Chen,X.；Wang,J.Q.:Zhang,W.；Janczuk,A.；Wang,P.G.Bioorg.Med.Chem.1999,7,1549-1558；Krishnamurthy,V.M.；Quinton,L.J.；Estroff.L.A.；Metallo,S.J.；Isaacs,J.M.；Mizgerd,J.P；Whitesides,G.M.Biomaterials 2006,27,3663-3674),and viruses((32)Shokat,K.M.；Schultz,P.G.J.Am.Chem.Soc.1991,113,1861-1862；Naicker,K.P.:Li,H.；Heredia,A.；Song,H.；Wang,L.Org.Biomol.Chem.2004,2,660-664；Perdomo,M.F.:Levi.M.；Ilberg,M.S.；Vahlne,A.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2008,105,6.)
在HIV领域中，大多数的方法依靠基于蛋白或基于肽的抗体靶定设计。例如，Shokat和Schultz(Shokat,K.M.；Schultz,P.G.J.Am.Chem.Soc.1991,113,1861-1862)首先证明了抗-DNP抗体可以重定向到固定的蛋白靶标(gp120和链霉亲和素)，作为治疗HIV的对策。在这方面的最新研究中，采用肽-R-Gal复合物来靶标HIV感染细胞中的人体抗-Gal抗体。(Naicker,K.P.:Li,H.；Heredia,A.；Song,H.；Wang,L.Org.Biomol.Chem.2004,2,660-664；Perdomo,M.F.:Levi.M.；Ilberg,M.S.；Vahlne,A.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2008,105,6.)
这些肽的复合物显示出能有效杀死包膜基因表达(Env-expressing)的细胞，同时，还发现它们表现出一些非特异性的细胞毒性。Bertozzi,C.R.；Bednarski.M.D.在1992年的J.Am.Chem.Soc.第114卷第5543-5546页(Bertozzi,C.R.；Bednarski.M.D.J.Am.Chem.Soc.1992.114,5543-5546.)
现在的研究工作是通过提供治疗HIV感染的组合物，其能改善免疫系统的能力来响应HIV的感染，从而寻找出对付这些缺陷。我们已经发现一种帮助身体募集存在的抗体来攻击HIV的方法。具体地说，我们改进了双功能分子(Corson.T.W.；Aberle,N.；Crews,C.M.ACS Chem.Biol.2008,3,677-692))，其能通过两个不同的机制抑制HIV的致病行为：(1)通过病毒包膜蛋白gp120和人蛋白CD4之间的对抗来干扰病毒的进入，以及(2)通过募集在人血液中的一类高浓度的抗体―抗-二硝基苯基(“抗-DNP”)抗体到HIV病毒的表面和/或HIV感染的细胞表面。
识别DNP抗原表位的抗体估计由1％的循环IgM和0.8％的循环IgG组成。参见：(a)Karjalainen,K.,Makela.O.Eur.J.Immunol.1976,6,88-93.(b)Farah,F.S.Immunology1973,25,217-226.The prevalence of anti-DNP antibodies has been estimated atbetween 18and 90％of humans.See:(c)Ortega,E.；Kostovetzky.M.；Larralde,C.Mol.Immunol.1984,21,883-888.(d)Jormalainen,S.；Makela.O.Eur.J.Immunol.1971,1,471-478。因此，在患有HIV感染的病人体内，施用能募集存在的抗体来攻击HIV的双功能分子可为与HIV感染相关的综合症的有效治疗提供主要成分。
发明内容
本发明涉及具有以下通式的ARM-HII(“Antibody-Recruiting Moleculestargeting HIV Improved”(靶标HIV的改进的募集抗体分子))化合物：
其中，是一抗体结合末端(部分)，其包括能结合到病人体内的抗体(优选DNP基团)的半抗原；
是一连接基团分子，其将ABT化学连接到RY或直接连接到连着RY的吲哚基的碳原子，并且任选地，该连接分子包括连接物(connector)CT，其可以是一化学键或一连接分子；
是一芳香基或杂芳基，优选地，为一单环或双环芳香基或杂芳基；
RY是不存在的，或任选地是取代的芳基或杂芳基，或是O、(CH2)j、NR1、-S-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2或OS(O)2O，(所述芳基或杂芳基也可被这些和/或其他基团取代，和/或这些基团的每个也可将芳基或杂芳基连接到吲哚部分)；
X2是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、-(CH2O)nCOOH、-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选地F或Cl)；
X3是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、-(CH2O)nCOOH、-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN、卤素(F、Cl、Br、I，优选地F或Cl)或本身被任选地取代的单环芳基或杂芳基；
R1是H或C1-C3烷基；
R1和R2每个独立地为H或C1-C6烷基；
i是0或1，优选地是1；
j是1、2或3；
k是0、1、2或3，优选地是0、1或2；
n是0、1、2、3、4、5、6，优选地是0-3；
Y3是H或C1-C3烷基(优选地，布置在手性碳原子所处的平面外或平面中，优选地，在该平面外)；以及
RN是H或C1-C3烷基，其任选地被一个或两个羟基基团或多达三个卤素(优选F)取代，
或它们药学上可接受的盐、对映异构物、溶剂化物或多晶型物。
本发明的其他优选实施例中，根据本发明的化合物可通过以下化学结构表示：
其中，是具有以下化学结构的单环或双环芳基或杂芳基基团：
其中，W是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2O)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN、卤素(F、Cl、Br、I，优选地F或Cl)或本身被任选地取代(特别地，任选被苯甲酰或苄基取代)的单环芳基或杂芳基；
W'是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)或卤素(优选地，F或Cl)；
是具有以下化学结构的基团：
其中，W2是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2O)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN或卤素(优选地F或Cl)；
X是一化学键，或将连接到连接基团的基团，其为-(CH2)nNH-、-(CH2)nNHC(O)-、-(CH2)nO-、-(CH2)m-、-(CH2)nS-、-(CH2)nS(O)-、-(CH2)nSO2-或-(CH2)nNH-C(O)-NH-；
Y是O、S或N-R，其中R是H或C1-C3烷基；
X2是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1或-(CH2O)nC(O)-NR1R2；
R1和R2每个独立地为H或C1-C6烷基；
Y3是H或C1-C3烷基(优选地，布置在手性碳原子所处的平面外或平面中，优选地，在该平面外)；以及
RN是H或C1-C3烷基，其任选地被一个或两个羟基基团或多达三个卤素(优选F)取代；
i是0或1，优选地是1；
m是1、2、3、4或5，优选地是1、2或3，更优选地是1；以及
每个n独立地为0、1、2、3、4、5或6，优选地为0、1、2或3，或
它们药学上可接受的盐、对映异构物、溶剂化物或多晶型物。
如本申请中另作描述的，本发明中使用的优选的双功能化合物包括那些其中RY是任选取代的芳基或杂芳基的化合物，优选地，任选取代的苯基(尤其是C1-C6烷基、羟基、甲醇)、萘基、吡啶基(2-、3-或4-吡啶基)、噻唑基(2-、4-或5-噻唑)、异噻唑基、恶唑基(2-、4-或5-恶唑)、异恶唑基、呋喃基(2-或3-呋喃)或噻吩基(2-或3-噻吩)。所述RY基团优选地，被-NH-、-NHCO-、-O-、-CH2-、-S-或-NHC(O)NH-基团取代，这些基团将RY基团(优选地为芳基或杂芳基)连接到连接基团。优选地，RN是H；优选地，X2是H或OCH3；优选地，X3是H、OCH3或CH3；Y3是H或CH3(外消旋的或对映体)；以及优选地，i是1，或其药学上可接受的盐、对映异构物、溶剂化物或多晶型物。优选的Aryl1基团包括那些出现在下文中表1的基团，包括苯基、邻、间或对甲苯甲酰、邻、间或对乙基苯基、邻、间或对异丙苯基、萘基(优选1-或2-)、邻、间或对苯酚、3,5-二羟基苯基、邻、间或对羟基甲基苯基或2-、3-或4-吡啶基。
根据本发明，化合物中使用优选的基团可由以下化学结构表示(其中包括连接物三唑分子)：
其中，每个n独立地为0、1、2、3、4、5或6，优选地为0、1、2或3。
可使用的其他连接基团和ABT基团在说明书及实施例中有描述。
本发明另外的实施例中，一药物组合物包括有效量的上文描述的双功能化合物，任选地或优选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合。在替代的实施例中，药物组合的组合物包括本申请中描述的有效量的双功能化合物，与至少一种用于治疗HIV的其他试剂组合。
本发明进一步的实施例中，根据本发明的化合物用于治疗和/或降低病人中HIV感染的可能性或HIV的副效应(例如AIDS、ARC和HIV感染发生的继发性相关疾病状态或状况)。治疗和/或降低HIV感染的可能性或HIV癌症的副效应的方法，包括给需要的病人施用有效量的双功能化合物，如本申请中另作描述的，与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合施用，任选地，进一步与至少一种其他的试剂组合，该试剂为一种能有效治疗和/或降低HIV感染的可能性，或一种或多种其继发性的病症或效应的试剂。
本发明还涉及破坏感染了HIV的CD4细胞(HIV+CD4细胞)的实例，这对抑制潜伏的HIV感染变得活跃是有用的。在本发明的这一实施例，在HIV阳性的病人中，HIV+CD4细胞的破坏被用于抑制或更完全地根除HIV感染，和/或降低HIV阳性病人中HIV发生或复发的可能性。
本发明还涉及结合并消除病人体内HIV的方法，如本申请中另作描述的，包括给感染HIV的病人使用有效量的双功能化合物。
因此，本发明展示了独特的非肽类双功能分子，其能通过以上描述的治疗HIV的双功能机制来起作用。
病毒通过附着在细胞膜受体上高度特异的位置来实现影响细胞或组织的向性运动，这在以往鼓励了研究人员寻找能结合到细胞膜的病毒受体位点的时间，并从而阻止特定病毒结合到这些细胞。
特别是，HIV还显示出能结合被认为是CD4或T4受体的表面分子，它们呈现在对HIV感染敏感的多种细胞上，包括T淋巴细胞和巨噬细胞。所述结合通过HIV的包膜蛋白，gp120发生。
本发明的一个目的是提供能减轻AIDS症状的双功能化合物，该双功能化合物通过具有用于结合的第一末端结合到gp120包膜蛋白，所述双功能化合物具有用于攻击已遍及身体循环的抗体的第二抗体募集末端以在抗-DNP抗体和gp120和/或gp120表达细胞之间形成三元复合物，抗体攻击被双功能分子结合的HIV。因此，这些双功能(该术语也包括多功能的)分子在本申请中一般指的是“Antibody-Recruiting Molecules targeting HIVImproved(靶标HIV的改进的募集抗体分子)”或“ARM-HII”。
本发明的ARM-HII分子是“双功能的”，其中，它们具备至少一个病原体结合末端(PBT)和至少一个抗体募集末端(ABT)，由至少一个连接基团和连接物分子连接。所述PBT设计成结合到HIV糖蛋白gp120(病毒膜上的gp120，以及感染的细胞上出现的gp120)。所述ABT设计成结合和/或募集抗体到根据本发明的双功能化合物的结合位置。
本发明的一个实施例中，双功能ARM-HI分子能重新导向抗-半抗原(例如，抗-二硝基苯基或抗-DNP)抗体群体(population)(其代表在人体血液中以高浓度出现的抗体群体(“内源性抗体”)至HIV gp120包膜蛋白的产物上。所述包膜糖蛋白，即gp120和膜结合gp41之间的复合物，是在HIV病毒的表面以及病毒感染的细胞，特别是CD4细胞上表达的。(Miranda.L.R.；Schaefer,B.C:.；Kupfer.A.；Hu,Z.X.；Franzusoff,A.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A,2002,99,8031-8036)。包膜蛋白的gp120成分介导病毒通过结合蛋白CD4进入人类细胞的第一步。
根据本发明，在抗-半抗原(DNP或其他半抗原)抗体、ARM-HI和包膜蛋白表达细胞之间形成三元复合物，其介导这些细胞的补体依赖性破坏。进一步，由于ARM-HI与CD4竞争结合gp120，ARM-HI还抑制活的HIV进入人的T-细胞。因此，ARM-HI通过多种补体机制具有干扰HIV生存的潜能，并且也起到预防的功能。
本发明的ARM-HI化合物是独特的，它们表现为基于分子的非肽类和/或非基于蛋白的抗HIV策略，用于通过互助的分子机制靶标病毒的生命周期，抑制病毒的进入，同时靶标包膜基因表达细胞以用于免疫识别和清除。一般来说，ARM-HI分子从治疗观点上比蛋白具有某些优势，因为它们的低免疫原性倾向、高代谢稳定性、方便的大规模生产以及相对地低耗。基于分子的募集抗体治疗HIV，如ARM-HII，比现有的治疗方法具有更多其他的优点。例如，将HIV感染的细胞和病毒颗粒导向到抗原提呈细胞上的Fcγ受体，增加了病毒抗原在MHC蛋白上的提呈，并有助于抗-HIV的持久免疫性。(参见Lu,Y.:You,F.；Vlahov,I.；Westrick.E.；Fan,M.；Low,P.S.；Leamon,C.P.Mol.Pharm.2007,4,695-706,Rawool,D.B.；Bitsaktsis,C.；Li,Y.；Gosselin,D.R.,Lin,Y.；Kurkure,N.Y.；Metzger,D.W.；Gosselin,E.J.J.Immunol,2008,180,5548-5557.)关键的是，在MT-2或CHO细胞系中，没有观察到响应于本发明ARM-HI分子的非特异性的细胞毒性，这限制了使用该分子治疗遇到严重副作用的可能性。
此外，因为抗-半抗原(抗-DNP)抗体已存在于人血液中，所以，对于ARM-HI的活性不需要预接种。同样，双功能靶标试剂结合抗体应该延长它们的血浆半衰期，从而提高它们的效力。(参见Rader.C.；Sinha,S.C.；Popkov,M.；Lerner,R.A.；Barbas,C.F.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2003,100,5396-5400.)
该分子的解释说明详细描述了支配ARM-HI、gp120和抗-DNP抗体之间协助优化功能的相互作用，以及在更复杂的HIV感染的生物模型中，对该策略的评价。
如上所述，本发明涉及“双功能的”分子，该创新的分子是“双功能的”，它们具备了病原体结合末端(PBT)和抗体募集末端(ABT)，它们通过连接基团连接。所述PBT设计成结合到HIV糖蛋白gp120(病毒膜上的gp120，以及感染的细胞上展示的gp120)。所述ABT设计成结合抗体，并因而重定向内源性抗体，以及因此免疫响应于病原体。这些分子、抗体以及目标病原体之间三元复合物的形成，导致了通过多个机制的定向细胞毒性，包括抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)或补体依赖细胞毒性(CDC)。
本发明涉及药物组合物，其包括上述能抑制HIV进入目标细胞、同时募集抗体攻击HIV或HIV感染细胞的双功能分子，该分子在药学上可接受的载体中。因此，作为本发明的一个方面，我们提供了一种药物组合物，包括本发明的一种双功能化合物与一种药学上可接受的载体或赋形剂组合，适于使用在人类或兽医药物中。这些组合物可出现使用在以传统方式混合一种或多种生理学上可接受的载体和赋形剂中。任选地，该组合物可进一步包含一种或多种其他治疗试剂，如果需要的话，可以是一种不同的抗病毒试剂。
如本申请中另作描述的，本发明的双功能分子化合物可按配方配制成用于口服给药、口腔给药、鼻腔给药、胃肠外给药、局部给药或直肠给药等。
特别地，根据本发明的双功能化合物可按配方配制成用于注射或用于输注，并且可出现在安瓿中的单位剂量形式，或与添加的防腐剂出现在多剂量容器中。该组合物可以是这些形式，在油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液，并且可包含配方试剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，该活性成分可以是粉末形式，用于在使用前与合适的媒介如灭菌无热原水配制。
根据本发明的药物组合物还包含其他活性成分，如抗微生物剂或防腐剂。
该组合物包含0.001-99％的活性材料。
本发明进一步提供配制药物组合物的过程，包括将本发明的双功能分子化合物与一药学上可接受的赋形剂或载体联合。
对于通过注射或输注的给药，本领域技术人员应该理解，公开的药物组合物的剂量和希望的药物浓度可根据具体的用途、病人的情况、年龄、药物耐受性等变化。所以，合适的给药剂量和/或方式的确定是一般从业员的技能，并且没有过度试验，化合物确实可按配方配制，用于人类治疗的给药，例如，使用标准或众所周知的剂量效应方案。
本发明化合物在药物组合物中的量可结合载体材料来制得单剂型，其根据治疗的主体和疾病以及给药的具体方式而变化。优选地，组合物应当配制成包含大约0.05微克到大约750微克之间，甚至更多的活性成分，更优选地，大约1微克到大约600微克活性成分，甚至更优选地，大约10微克到大约500微克活性成分，其可以是单独地或与至少一种其他ARM-HI化合物组合，其用于治疗HIV感染或HIV的副效应(secondary effects)或并发症。
附图说明
图1示出了双功能ARM-HI化合物在gp120和抗体之间形成三元复合物的作用；
图2示出了本发明双功能分子展示出来的双重作用机理；
图3示出了本申请实施例中出现的设计1，其提供了化合物2的合成；
图4示出了本申请实施例中出现的设计2，其提供了化合物9的合成；
图5示出了设计3，其提供了根据本发明合成类似化合物的一般路径；
图6示出了在病毒抑制试验中测试的四种化合物，也在图6中示出了在相同的抑制试验中，根据本发明的双功能分子(C5-呋喃)进行对比。
具体实施方式
以下术语用来描述本发明。在实例中，术语在这里并不具体地定义，而是通过本领域技术人员将该术语应用到描述本发明的其用法的环境中，赋予术语本领域公知的意义。
在提供一范围数值的地方，应当理解为，除非另外清楚地规定，每个居中值是取到下限的单位的十分位(例如在包含碳原子数目的基团的例子中，每个碳原子数目都落入所提供的范围中)，在这个范围的上限和下限之间，以及在这规定的范围中的任意其他规定的值或居中值，都包括在本发明中。可独立地包括在更小的范围中的这些更小范围的上限或下限同样也包括在本发明中，受到任何在所规定的范围中明确排除的限值制约。当所规定的范围包括一个或两个限值时，排除那些包括的限值的范围同样也包括在本发明中。
本申请中使用的术语“化合物”，除另有说明外，指的是本申请中公开的任何特定的化合物，并包括互变异构体、区域异构体(regioisomers)、几何异构体，以及在适用的情况下，它们的旋光异构体(对映异构物)，以及它们药学上可接受的盐和衍生物(包括前药形式)。在该术语使用的背景中，化合物通常指的是单个化合物，但也可包括其他化合物，如立体异构体、区域异构体和/或旋光异构体(包括消旋混合物)以及公开化合物的特定对映异构物或对映异构物富集的混合物(enantiomerically enriched mixtures)。该术语也指化合物的前药形式，其被改性成便于化合物的施用和输送到活性部位。应该注意的是，在描述本发明化合物时，包括许多的取代基、连接基团(linker)和连接物(connector)分子以及同样相关的变形也进行描述。本领域技术人员应当理解，本申请中描述的分子是稳定的分子，如下面大致描述的。
“烷基”指的是包含碳和氢的完全饱和的单价残基，而且它可以是环状的、支链的或直链的。除了其他的，烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丁基、仲丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基乙基、环己基乙基和环己基。优选的烷基是C1-C6或C1-C3烷基基团。
在上下文中，“芳基”或“芳族的”指的是具有单个环(例如，苯或酚)或稠环(例如，萘基、蒽基、菲基等)的取代(在本申请中另作描述)或未取代的单价芳族残基，并且根据本发明，能在环上或化学结构中另外说明的任何温度位置上，结合化合物。在上下文中，芳基的其他实例可包括杂环芳环系统的“杂芳基”基团，其在环(单环)中具有一个或多个氮、氧或硫原子，例如咪唑基、呋喃基(furyl)、吡咯、呋喃基(furanyl)、噻吩(thiene)、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三唑、恶唑或稠环系统，包括如吲哚、喹啉等，如上所述，这些可任选地被取代。在杂芳基中，其被提到包括含氮杂芳基，如吡咯、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、三嗪、四唑、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉、啶、菲罗啉、屈(phenacene)、恶二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫芳香杂环，例如噻吩和苯并噻吩；含氧芳香杂环，例如呋喃、吡喃、环戊吡喃、苯并呋喃和异苯并呋喃；以及包含两个或多个选自氮、硫、氧的杂原子的芳香杂环，例如，包括噻唑、噻二唑、异噻唑、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、异恶唑、呋咱、吩恶嗪、吡唑并恶唑(pyrazoloxazole)、咪唑并噻二唑(imidazothiazole)、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并恶嗪(pyridoxazine)、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶和恶唑。
根据本发明，替代的芳基和杂芳基优选地包括，例如苯基、萘基、吡啶基(2-、3-或4-吡啶基)、噻唑基(2-、4-或5-噻唑)、异噻唑基、恶唑基(2-、4-或5-恶唑)、异恶唑基、呋喃基(2-或3-呋喃)或噻吩基(2-或3-噻吩)。单环和双环芳基和杂芳基在本申请中另作描述。
在替代的实施例中，根据以下化学结构，优选的杂芳基是具有以下化学结构的5-或6-元芳基或杂芳基：
其中，W是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2O)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN、卤素(F、Cl、Br、I，优选地F或Cl)或本身被任选地取代(特别地，任选被苯甲酰或苄基取代)的单环芳基或杂芳基；
W'是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)或卤素(优选地，F或Cl)；以及
Y是O、S或N-R，其中R是H或C1-C3烷基。
在另外的实施例中，根据以下化学结构，优选的芳基或杂芳基包括那些被取代的：
其中，W2是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2O)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2,NO2、CN或卤素(优选地F或Cl)；
X是基团-NH-、-NHC(O)-、-O-、-(CH2)m-、-S-、-S(O)-、SO2-或NH-C(O)-NH-；以及
Y是O、S或N-R，其中R是H或C1-C3烷基。
术语“取代的”应当指在上下文中的碳(或氮)位置取代，羟基、羧基、氰基(C≡N)、硝基(NO2)、卤素(优选地，1、2或3个卤素，特别是在烷基上，特别地，甲基，如三氟甲基)、烷基(优选地，C1-C10，更优选地，C1-C6)，芳基(特别是苯基和取代的苯基，例如苄基或苯甲酰基)、烷氧基(优选地，C1-C6烷基或芳基，包括苯基和取代的苯基)、包括烯烃基酯(alkyleneester)(如连接在烯烃基上，而不是在酯功能的位置上，这个位置优选地由C1-C6烷基或芳基取代)的酯(优选地，C1-C6烷基或芳基)，优选地，C1-C6烷基或芳基、卤素(优选F或Cl)、硝基或胺(包括五元或六元环亚乙基胺(alkylene amine)，进一步包括C1-C6烷基胺或C1-C6二烷基胺，其中的烷基可被一个或两个羟基取代)、氨基，其优选被一个或两个C1-C6烷基取代(包括被一个或两个C1-C6烷基取代的酰胺)，烷醇(优选的，C1-C6烷基或芳基)或烷酸(优选地，C1-C6烷基或芳基)。术语“取代的”也应当指在上下文中使用烷基、烷氧基、卤素、氨基、甲酰胺基(carboxamido)、酮、羧基、酯、酮、硝基、氰基和胺(特别地，包括单-或双-C1-C6烷基取代胺，其任选地被一个或两个羟基取代)。在某些实施例中，取决于取代基使用的上下文，将包括优选的取代基，例如-NH-、-NHC(O)-、-O-、-(CH2)m-(在本申请中另作描述，m和n至少是1)、-S-、-S(O)-、SO2-或–NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(OCH2)nO-(C1-C6烷基、-(OCH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选地，F或Cl)。
根据本发明，化合物中任意可取代的位置在本发明中可被取代，但是，在环上，不多于3个，更优选的不多于2个取代基(在一些情况中，只有1个取代基，或没有取代基)。优选地，术语“未被取代的”应当表示由一个或多个H原子取代。
在上下文中，整个说明书使用的术语“病人”或“对象”是指动物，一般地是哺乳动物，并且优选地是人类，根据本发明提供使用组合物治疗，包括预防性治疗(预防)。对于特定动物，如人类患者或特定性别的患者，如人类男性患者的特定传染病、疾病或病情的治疗，该术语病人指的是特定的动物。根据本发明的化合物对于治疗和/或降低HIV感染的可能性或HIV的副效应，特别地包括AIDS和/或ARC，是有用的。
本申请中使用的术语“有效的”，除非另有规定，用于描述在上下文中，使用化合物或组合物的量能产生或实现预期的结果，该结果是否关系到毒物在对象上的抑制作用，或对对象并发症状、疾病状态(disease states)的治疗，或暴露到毒物的临床表现，在本申请中另作描述。把所有其他有效量或有效浓度术语(包括术语“治疗有效的”)纳入到这个术语中，这些在本发明申请中另作描述。
本申请中使用的“治疗(treat)”、“处理(treating)”和“治疗方法(treatment)”等指的是为处于HIV感染风险或患有HIV感染的病人提供的任何动作，包括通过减轻或抑制HIV滴度，或HIV的至少一个综合症，通过预防或延缓疾病的进展，通过预防或延缓HIV的并发症，包括AIDS或ARC之中的疾病状态或状况的发生，来改善病状。本申请中使用的治疗方法包含预防疾病的治疗方法和治疗性的治疗方法。当使用术语“预防疾病的”时，意为减少上下文中，HIV治疗方法出现的可能性或出现的严重程度的可能性，在本申请中另作描述。
术语“人免疫缺陷病毒”或“HIV”应当用于描述人免疫缺陷病毒1和2(HIV-1和HIV-2)，采用本发明的一种或多种方法可抑制其生长或复制，或治疗其疾病状态。根据本发明可以处理病毒，包括例如，尤其是人免疫缺陷病毒1和2(HIV-1和HIV-2)。术语HIV包括HIV的突变菌株，其包括HIV病毒的“耐药的”或“多重耐药的”菌株，这些菌株已经突变成能抵抗一种或多种临床证明的抗-HIV试剂，这些菌株具体地包括，能抵抗一种或多种NRTI化合物和/或NNRTI化合物的HIV菌株。使用根据本发明的化合物可有效地治疗HIV耐药菌株的实例，除了别的以外包括以下：(有它们的逆转录酶或RT突变来定义)-XXBRU、K65R、Y115F、F116Y、Q151M、M184V、L74V、V75T、4XZT、T215Y、K103N、T215Y/M184V、5705-72、488-101、C910-6、LA1M184V、G910-6L100I、K101E、K103N、V106A、D110E、V179D、Y181C、D185E、D186E、Y188H、G190E、E138K、M41L、D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E、Y181C、K103N、L100I、Y188C/H等等，尤其包括HIV-1分离JR-FL、ADA、HXBc2、SF162和BaL等。
术语“ARC”和“AIDS”指的是人体免疫缺陷病毒引起的免疫系统综合症，其特征是对某些疾病的敏感性，以及与正常T细胞数目相比，T细胞数目降低。按疾病的严重性，HIV从种类1(无病状HIV疾病)到种类2(ARC)，到种类3(AIDS)进展。
种类1的HIV感染的特征是，病人或对象为HIV阳性、无病状(没有症状)并具有不会少于500个CD4细胞。如果病人具有任何在种类2(ARC)或3(AIDS)列出的AIDS界定疾病，那么该病人就不在此种类中。如果病人的T细胞数目曾经下降到500个以下，该病人则被认为属于种类2(ARC)或种类3(AIDS)。
种类2(ARC)感染的特征是以下条件：病人的T细胞下降到500个以下，但没有到200个以下，并且该病人从来没有任何种类3疾病(根据以下列述)，但具有以下界定疾病中的至少一种--
杆菌性血管瘤病
念珠菌病，口咽的(鹅口疮)
念珠菌病，外阴阴道的；持续的、时常发生的或治疗反应差的
宫颈非典型增生(中度或严重)/宫颈原位癌
全身症状，例如发烧(38.5℃)或腹泻持续超过1个月
毛状白斑，口腔
带状疱疹(带状疱疹)，涉及至少两个部位或多于一个皮区
特发性血小板减少性紫癜
李氏杆菌病
盆腔炎，特别地，如果卵管卵巢脓肿使其复杂化
外周神经病变
根据美国政府规定，在种类2ARC中，免疫系统显示一些破坏性的体征，但并不是威胁生命的。
种类3(AIDS)感染的特征是以下条件：T细胞下降到200个以下或者病人具有以下界定疾病中的至少一种--
脑弓形体病
支气管、气管或肺部念珠菌病
念珠菌病，食道的
宫颈癌，侵袭性的**
球孢子菌病，播散性的或肺外的
隐球菌病，肺外的
慢性的肠道隐孢子虫病(持续时间长于1个月)
巨细胞病毒疾病(非肝脏、脾脏或淋巴结)
巨细胞病毒性视网膜炎(伴随失明)
脑病，HIV相关的
单纯性疱疹：慢性溃疡(持续时间长于1个月)；或支气管炎、肺炎或食道炎
组织胞浆菌病，播散性的或肺外的
慢性的肠道等孢球虫病(持续时间长于1个月)
卡波济氏肉瘤
Burkitt淋巴瘤(或同意义的术语)
免疫母细胞性淋巴瘤(或同意义的术语)
脑淋巴瘤，原发性
鸟分枝杆菌复症或堪萨斯分枝杆菌复症，播散性或肺外的
结核分枝杆菌，任何部位(肺部**或肺外的)
分枝杆菌、其他种属或未鉴别的种属，播散性或肺外的
卡氏肺孢子肺炎
肺炎，复发的
进行性多灶性脑白质病
沙门菌性败血病，复发的
由于HIV引起的消瘦综合症
术语“同时给药”或“联合治疗”应当表示至少两种化合物或组合物同时给病人施用，这样，可以在给定时间点上，在病人体内得到两种或多种化合物中的每种的有效量或有效浓度。尽管根据本发明的化合物可以在相同的时间给病人联合施用，但该术语不仅包含在相同的时间，还包含在不同时间施用两种或多种试剂，使得在给定的时间能在对象体内得到所有同时给药的化合物或组合物的有效浓度。在本发明特定优选的实施例中，在本申请中另作描述，一个或多个上述双功能ARM-HI与至少一种其他的抗HIV试剂混合同时给药，以治疗HIV感染。在本发明的特别优选实施例中，化合物的同时给药产生抗HIV活性治疗的协同作用。
术语“其他的抗HIV试剂”应当表示传统的抗HIV试剂(即在本申请中另作描述的非双功能ARM-HI化合物)，其可与根据本发明的ARM-HI化合物联合同时给药到病人，以治疗病人的HIV。这类化合物包括，例如试剂如核苷类反转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和融合抑制剂。这类化合物的实例包括，例如安瑞那韦、阿巴卡韦、醋孟南、阿昔洛韦、AD-439、AD-519、阿德福韦酯、α干扰素、袢霉素、097、AR 177、β-F-ddA、BMS-232623(CGP-73547)、BMS-234475(CGP-61755)、CI-1012、西多福韦、硫酸凝胶多糖、巨细胞病毒免疫球蛋白、更昔洛韦、双脱氧肌苷、DMP-450、依法韦仑(DMP-266)、EL10、泛昔洛韦、FTC、GS 840、HBY097、金丝桃素、重组人干扰素β、干扰素α-n3、茚地那韦、ISIS-2922、KNI-272、拉米夫定(3TC)、洛布卡韦、奈非那韦、奈韦拉平、Novapren、八肽序列的肽T、膦甲酸钠、PNU-140690、普罗布考、RBC-CD4、利托那韦、沙奎那韦、伐昔洛韦、利巴韦林、VX-478、扎西他滨、齐多夫定(AZT)、富马酸替诺福韦酯盐、可比韦、琥珀酸阿巴卡韦、T-20、AS-101、溴匹立明、CL246、EL10、FP-21399、γ-干扰素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、HIV核心颗粒免疫刺激剂、白介素-2(IL-2)、免疫球蛋白静脉注射液、IMREG-1、IMREG-2、依木巯二乙基二硫代氨基甲酸盐、干扰素α-2、甲硫氨酸脑啡肽、MTP-PE(胞壁三肽)、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、Remune、rCD4(重组可溶人CD4-IgG)、rCD4-IgG合成物、重组可溶人CD4、干扰素α-2a、SK&F1-6528、可溶T4、胸腺五肽、肿瘤坏死因子(TNF)、AK602、阿洛夫定、氨多索韦、AMD070、阿扎那韦(锐艾妥)、AVX754(阿普瑞西他滨)、Bevirimat、BI-201、BMS-378806、BMS-488043、BMS-707035、C31G、卡波姆947P、胡桐素A、角叉菜胶、纤维素硫酸酯、蓝藻抗病毒蛋白-N、地瑞那韦、地拉夫定、地达诺新(惠妥滋)、依法韦仑、艾夫他滨、恩曲他滨、福沙那韦(Lexiva)、福齐夫定替酯、GS 9137、GSK-873、140(aplaviroc)、GSK-364735、GW640385(贝卡那韦)、HG0004、HGTV43、INCB9471、KP-1461、洛匹那韦、米非司酮(VGX410)、MK-0518、PPL-100、PRO 140、PRO 542、PRO 2000、Racivir、SCH-D(vicriviroc)、SP01A、SPL7013、TAK-652、替拉那韦(Aptivus)、TNX-355、TMC125(依曲韦林)、UC-781、UK-427、857(马拉韦罗)、丙戊酸、VRX496、扎西他滨、缬更昔洛韦、克林霉素与伯氨喹、氟康唑锭剂、制霉菌素锭剂、依氟鸟氨酸、喷他脒、羟乙磺酸盐、甲氧苄氨嘧啶、磺胺甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim/sulfa)、吡曲克辛、喷他脒羟乙磺酸盐、螺旋霉素、伊曲康唑-R51211、三甲曲沙、道诺霉素、重组人红细胞生成素、重组人生长激素、醋酸甲地孕酮、睾酮、阿地白介素(普留净)、两性霉素B、阿奇霉素(希舒美)、钙羟磷灰石、阿霉素、屈大麻酚、恩替卡韦、依泊亭α、依托泊苷、氟康唑、异烟肼、伊曲康唑(斯皮仁诺)、甲地孕酮、紫杉醇(他克唑)、聚乙二醇干扰素α-2、聚左旋乳酸(Sculptra)、利福布汀(利福布汀)、利福平、生长激素和磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶。本发明中使用的优选的抗HIV化合物包括，例如，3TC(拉米夫定)、AZT(齐多夫定)、(-)-FTC、ddI(地达诺新)、ddC(扎西他滨)、阿巴卡韦(ABC)、替诺福韦(PMPA)、D-D4FC(Reverset)、D4T(司他夫定)、Racivir、L-FddC、L-FD4C、NVP(奈韦拉平)、DLV(地拉夫定)、EFV(依法韦仑)、SQVM(甲磺酸沙奎那韦)、RTV(利托那韦)、IDV(茚地那韦)、SQV(沙奎那韦)、NFV(奈非那韦)、APV(安瑞那韦)、LPV(洛匹那韦)，融合抑制剂如T20等等，fuseon以及它们的混合物。
贯穿说明书使用的术语“药学上可接受的盐”用于描述本申请中化合物的一种或多种盐形式，其为了使化合物在胃肠外输送的盐水中增加溶解度，或为了是化合物在病人的胃肠道的胃液中改善分解和生物利用度。药学上可接受的盐包括那些衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的盐。合适的盐除了衍生自许多制药学领域熟知的其他酸的盐，还包括那些衍生自碱金属，如钾和钠，碱土金属，如钙、镁和铵盐的。尤其优选钠盐和钾盐作为包含根据本发明组合物的羧酸的中和盐。术语“盐”应当表示与根据本发明化合物的使用一致的任何盐。化合物使用在药物适应症中，包括HIV感染的治疗的情况下，术语“盐”应当表示一药学上可接受的盐，符合化合物作为医药试剂的使用。
术语“抗体结合的末端部分”、“抗体结合的末端”或“抗体结合的部分”(根据本发明化合物的通式ABT)是用于描述根据本发明的双功能ARM-HI化合物的部分，其包括能结合病人体内抗体的至少一个小分子或半抗原。术语“半抗原”用于描述一种小分子质量的无机或有机分子，其单独不是抗原性的，但当连接到另一个分子，如载体蛋白(白蛋白等)或本发明的情况下，化合物中的抗体末端时，是抗原性的；以及对抗半抗原(通常，该半抗原结合或复合到载体)的抗体单独与半抗原反应。因为，在许多情况下，抗半抗原(抗-DNP)抗体作为内源性抗体，已经存在于人的血液中，因为它们是天生地变成对抗内源性的半抗原(已经存在于病人体内)，因此，对于ARM-HI的活性不需要预接种。
优选的，抗体结合的末端包含半抗原，其与使用本发明化合物开始治疗之前就存在在病人体内的内源性抗体反应(结合)，并且不需要作为治疗方案的一部分(例如，通过接种或其他方法来提高免疫原性)单独地启动。因此，如下描述，优选的是包含二或三硝基苯基基团的半抗原，或双半乳糖半抗原(Gal-Gal-Z，优选地，Gal-Gal-糖，优选地，Gal-Gal-Glu)。此外，化合物具有以下通式结构：
其中，X”是O、CH2、NR1、S；以及
R1是H、C1-C3烷基或-C(O)(C1-C3)基团；
在本发明中，还可用作半抗原。
此外，一部分具有以下化学结构：
其中，Xb是一化学键、O、CH2、NR1或S也可在本发明中用作半抗原(ABT)。
其他ABT部分包括以下结构：
以上ABT部分的每个氨基酸可进一步被二硝基苯基基团通过X基团取代，X基团例如CH2-、亚砜、砜等等基团，以给出以下ABT部分：
以上结构中，每个分子中(除了第一个以外，其为DNP胺)，DNP可连接到NO2连接的结构上。
本发明使用的二或三硝基苯基半抗原(ABT)部分(优选二硝基苯基或DNP半抗原)可通过以下分子式表示：
其中，Y'是H或NO2(优选H)；
X是O、CH2、NR1、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2或OS(O)2O；以及
R1是H、C1-C3烷基或-C(O)(C1-C3)基团。
通过以下化学式表示(Gal-Gal-Z)半抗原：
其中，X'是CH2、O、N-R1’或S，优选地，O；
R1’是H或C1-C3烷基；以及
Z是一化学键、单糖、二糖、寡糖、糖蛋白或糖脂，优选地，一糖基团，更优选地，选自单糖(包括醛糖和酮糖)以及二糖(包括本申请中描述的那些二糖)的糖基团。单糖醛糖包括单糖，如丙醛糖(D-甘油醛等)、丁醛糖(D-赤藓糖和D-苏阿糖等)、戊醛糖(D-核糖、D-阿拉伯糖、D-木糖、D-来苏糖等)、己醛糖(D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-半乳糖和D-塔罗糖等)，而单糖酮糖包括单糖，如丙酮糖(二羟基丙酮等)、丁酮糖(D-赤藓酮糖等)、戊酮糖(D-核酮糖和D-木酮糖等)、己酮糖(D-阿洛酮糖(psicone)、D-果糖、D-山梨糖、D-塔格糖等)，氨基糖包括胺基半乳糖、唾液酸、N-乙酰氨基葡萄糖等，以及硫代糖(sulfosugars)，包括硫代异鼠李糖(sulfoquinovose)等。本发明中找到的双糖的实例包括蔗糖(任选地，将葡萄糖N-乙酰化)、乳糖(任选地，将半乳糖和/或葡萄糖N-乙酰化)、麦芽糖(任选地，将一个或两个葡萄糖残基N-乙酰化)、海藻糖(任选地，将一个或两个葡萄糖残基N-乙酰化)、纤维二糖(任选地，将一个或两个葡萄糖残基N-乙酰化)、曲二糖(任选地，将一个或两个葡萄糖残基N-乙酰化)、黑曲霉糖(任选地，将一个或两个葡萄糖残基N-乙酰化)、异麦芽糖(任选地，将一个或两个葡萄糖残基N-乙酰化)、β,β-海藻糖(任选地，将一个或两个葡萄糖残基N-乙酰化)、槐糖(任选地，将一个或两个葡萄糖残基N-乙酰化)、昆布二糖(任选地，将一个或两个葡萄糖残基N-乙酰化)、龙胆二糖(任选地，将一个或两个葡萄糖残基N-乙酰化)、松二糖(任选地，将葡萄糖残基N-乙酰化)、麦芽酮糖(任选地，将葡萄糖残基N-乙酰化)、帕拉金糖(任选地，将葡萄糖残基N-乙酰化)、gentiobiluose(任选地，将葡萄糖残基N-乙酰化)、甘露二糖、蜜二糖(任选地，将葡萄糖残基和/或半乳糖残基N-乙酰化)、车前二糖(melibiulose)(任选地，将半乳糖残基N-乙酰化)、芸香糖(任选地，将葡萄糖残基N-乙酰化)、rutinulose和木二糖等等。本发明中使用的寡糖，其中Z能包括以上描述(即，以上描述的任意一个或多个糖单元，以任何顺序，尤其包括如前所述的葡萄糖和/或半乳糖单元)的三个或多个(一直到大约100个)单个糖(糖(saccharide))单元中任何糖，或例如，糖单元大小范围从3个到10-15个的低聚果糖、低聚半乳糖和甘露寡糖。本发明中使用的糖蛋白包括，例如，N-糖基化的或O-糖基化的糖蛋白，包括粘蛋白、胶原蛋白、转铁蛋白、血浆铜蓝蛋白、主要组织相容性复合体蛋白(MHC)、酶、凝集素和选择素、钙联接蛋白、钙网蛋白以及整合蛋白糖蛋白IIb/IIa等等。本发明中使用的糖脂包括，例如，甘油糖脂(半乳糖脂、硫脂)、鞘糖脂，如脑苷脂、半乳糖脑苷脂、葡萄糖脑苷脂(包括glucobicaranateoets)、神经节苷脂、红细胞糖苷脂、硫苷脂、鞘糖脂(glycophosphphingolipids)和糖萼等。
优选地，Z是一化学键(将Gal-Gal双糖连接到连接基团或连接分子)或葡萄糖或葡萄糖胺(尤其是N-乙酰氨基葡萄糖)。
应当注意，Z通过在Gal-Gal的半乳糖上的羟基或氨基，优选羟基，连接到半乳糖残基。一优选的半抗原是Gal-Gal-Glu，通过以下结构表示：
其中，Xs是OH或NHAc。
其他ABT基团包括，例如，以下基团：
其中，XR是O或S；以及
XM是O或S。
应当注意，在本申请中另作描述的，在ABT部分的羧乙基赖氨酸中，一个、两个或三个氮基团可通过连接基团连接到该分子的剩余部分，或者剩余的氮基团的一个或两个通过X基团被取代为二硝基苯基。
术语“病原体结合末端”或“病原体结合末端部分”(“PBT”)是用于描述根据本发明的双功能ARM-HI化合物的部分，该部分包含至少一个小分子或部分可以特异性地结合HIV病毒上的gp120包膜蛋白或感染HIV(HIV+)的所述病人体内的CD4细胞的细胞表面。
本发明中使用的PBT基团(即，将连接基团和以下双功能化学化合物中的ABT连接的化学部分)包括那些具有以下化学结构的下列双功能化合物：
其中，是一抗体结合末端(部分)，其具有能结合到病人体内的抗体(优选DNP基团)的半抗原；
是一连接基团分子，其将ABT化学连接到RY或直接连接到连着RY的吲哚基的碳原子，并且任选地，该连接分子包括连接物CT，其可以是一化学键或一连接分子；
是一芳香基或杂芳基，优选地，为一单环或双环芳香基或杂芳基；
RY是不存在的，或任选地是取代的芳基或杂芳基，或是O、(CH2)j、NR1、-S-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2或OS(O)2O；
X2是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2O)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选地F或Cl)；
X3是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2O)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN、卤素(F、Cl、Br、I，优选地F或Cl)或本身被任选地取代的单环芳基或杂芳基；
R1是H或C1-C3烷基；
R1和R2每个独立地为H或C1-C6烷基；
i是0或1，优选地是1；
j是1、2或3；
k是0、1、2或3，优选地是0、1或2；
n是0、1、2、3、4、5、6，优选地是0-3；
Y3是H或C1-C3烷基(优选地，布置在手性碳原子所处的平面外或平面中，优选地，在该平面外)；以及
RN是H或C1-C3烷基，其任选地被一个或两个羟基基团，或多达三个卤素(优选F)取代；
或它们药学上可接受的盐、对映异构物、溶剂化物或多晶型物。
本发明中使用的优选的PBT基团包括具有以下化学式的那些(即，连接到连接基团和ABT的部分，连接基团和ABT后面连接有X)：
其中，是具有以下化学结构的单环或双环芳基或杂芳基基团：
其中，W是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2O)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN、卤素(F、Cl、Br、I，优选地F或Cl)或本身被任选地取代(特别地，任选被苯甲酰或苄基取代)的单环芳基或杂芳基；
W'是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)或卤素(优选地，F或Cl)；
是具有以下化学结构的基团：
其中，W2是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2O)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN或卤素(优选地F或Cl)；
X是将连接到连接基团的基团，其为-(CH2)nNH-、-(CH2)nNHC(O)-、-(CH2)nO-、-(CH2)m-、-(CH2)nS-、-(CH2)nS(O)-、-(CH2)nSO2-或-(CH2)nNH-C(O)-NH-；
Y是O、S或N-R，其中R是H或C1-C3烷基；
X2是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2O)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2；
R1和R2每个独立地为H或C1-C6烷基；
Y3是H或C1-C3烷基(优选地，布置在手性碳原子所处的平面外或平面中，优选地，在该平面外)；以及
RN是H或C1-C3烷基，其任选地被一个或两个羟基基团，或多达三个卤素(优选F)取代；
i是0或1，优选地是1；以及
m是1、2、3、4或5，优选地是1、2或3，更优选地是1；以及
每个n独立地为0、1、2或3，或
它们药学上可接受的盐、对映异构物、溶剂化物或多晶型物。
术语“连接基团”指的是将抗体结合末端(ABT)部分连接到病原体结合末端(CBT)部分的化学个体，任选地，通过连接物部分(CT)的共价键。该连接基团位于两个分子的活性部分之间，即抗体结合末端(ABT)和病原体结合末端(PBT)之间的长度距离范围，从大约到大约或更长，大约到大约大约到大约大约到大约大约到大约大约到大约大约到大约大约到大约大约到大约大约到大约大约到大约大约到大约等。基于乙二醇单元的连接基团的长度优选是在4个到14个乙二醇之间。如本申请中作另外描述，具有连接基团，ABT部分和PBT部分处于有利的位置，可有利地利用根据本发明的化合物的生物活性，该化合物结合到HIV包膜蛋白gp 120(gp 120)，并吸引内源性抗体到该化合物结合的病毒和/或感染的细胞(例如，HIV感染的CD4细胞)，导致那些病毒和/或细胞的选择性和靶标性(targeted)的死亡。连接基团的成分选择是基于其记载的生物相容性的属性、在水合有机介质中的溶解度以及低的免疫原性/抗原性。如本申请中作另外描述，尽管可以使用许多的连接基团，但因为以下这些分子的化学和生物特性，基于聚乙二醇(PEG)的键合(linkage)、聚丙二醇键合或聚乙二醇-co-聚丙烯低聚物(多达大约100个单元，大约1到100个，大约1到75个，大约1到60个，大约1到50个，大约1到35个，大约1到25个，大约1到20个，大约1到15个，2到10个，大约4到12个，大约1到8个，1到3个，1到4个，2到6个，1到5个等)对于连接基团来说是有利的。优选使用聚乙二醇(PEG)的键合。可替代的优选连接基团包括，例如，如下绘出的聚脯氨酸连接基团和/或胶原连接基团(n是大约1到100，大约1到75，大约1到60，大约1到50，大约1到45，大约1到35，大约1到25，大约1到20，大约1到15，2到10，大约4到12，大约5到10，大约4到6，大约1到8，大约1到6，大约1到5，大约1到4，大约1到3等)。
聚脯氨酸连接基团
或胶原连接基团。
优选的连接基团包括具有以下化学结构的那些：
或具有1个和100个乙二醇单元之间的聚乙二醇或聚乙二醇-co-聚丙烯连接基团；
其中，Ra是H、C1-C3烷基或烷醇或与R3(脯氨酸)形成一环，以及R3是衍生自氨基酸的侧链，其优选地选自由丙氨酸(甲基)、精氨酸(胍基丙烯(propyleneguanidine))、天门冬酰胺(亚甲酰胺(methylenecarboxyamide))、天冬氨酸(乙酸)、半胱氨酸(还原的巯基或氧化的二巯基)、谷氨酰胺(乙基甲酰胺)、谷氨酸(丙酸)、甘氨酸(H)、组氨酸(亚甲基咪唑(methyleneimidazole))、异亮氨酸(1-甲基丙烷)、亮氨酸(2-甲基丙烷)、赖氨酸(丁烯胺)、蛋氨酸(甲基乙基硫醚)、苯丙氨酸(苄基)、脯氨酸(R3与Ra形成一环，并且相邻的氮形成一吡咯烷基团)、羟脯氨酸、丝氨酸(甲醇)、苏氨酸(乙醇，无水乙醇)、色氨酸(亚甲基吲哚)、酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)组成的组；
m(在上下文中)是整数，从1到100，1到75，1到60，1到55，1到50，1到45，1到40，2到35，3到30，1到15，1到10，1到8，1到6，1、2、3、4或5；
n(在上下文中)是整数，从大约1到100，大约1到75，大约1到60，大约1到50，大约1到45，大约1到35，大约1到25，大约1到20，大约1到15，2到10，大约4到12，大约5到10，大约4到6，大约1到8，大约1到6，大约1到5，大约1到4，大约1到3等。或
根据本发明的另一个连接基团包括一聚乙二醇连接基团，其包含从1到1到100，1到75，1到60，1到55，1到50，1到45，1到40，2到35，3到30，1到15，1到10，1到8，1到6,1、2、3、4或5个乙二醇单元，其中，一赖氨酸基团(优选地，在它的羧酸部分)结合其上，该连接基团将一个或两个DNP基团结合到赖氨酸的氨基基团上。其他的连接基团包括结合ABT部分的氨基酸残基(D或L)，具体地，在本申请中另作描述，除氨基酸残基上不同的位置外，结合到DNP。在另一实施例中，在本申请中另作描述，该氨基酸具有从1-15任意个亚甲基基团将氨基和酸基分开，以为ABT部分提供一连接基团。
或另一个连接基团具有以下的化学式：
其中，Z和Z'每个独立地是一化学键、-(CH2)i-O、-(CH2)i-S、-(CH2)i-N-R、
其中，如果出现在Z或Z'中，所述-(CH2)i基团结合到连接物、ABT或CBT；
每个R是H或C1-C3烷基或烷醇基；
每个R2独立地为H或C1-C3烷基；
每个Y独立地为一化学键、O、S或N-R；
每个i独立地为1到100，1到75，1到60，1到55，1到50，1到45，1到40，2到35，3到30，1到15，1到10，1到8，1到6，1、2、3、4或5；
D是
或者
一化学键，条件是Z、Z'和D不同时为化学键；
j为1到100，1到75，1到60，1到55，1到50，1到45，1到40，2到35，3到30，1到15，1到10，1到8，1到6，1、2、3、4或5；
m'为1到100，1到75，1到60，1到55，1到50，1到45，1到40，2到35，3到30，1到15，1到10，1到8，1到6，1、2、3、4或5；
n为1到100，1到75，1到60，1到55，1到50，1到45，1到40，2到35，3到30，1到15，1到10，1到8，1到6，1、2、3、4或5；
X1是O、S、或N-R；以及
R如上所述，或它们药学上的盐。
术语“连接物(connector)”用通式[CT]表示，用于描述任选地包括在本发明的双功能化合物中的化学部分，在本申请中另作描述，其由活化的ABT-连接基团和PTB部分(优选地，也是活化的)，或ABT部分和活化的连接基团-PTB的反应产物形成。该连接物基团是通常的生成部分，其由两个或多个包含活性基团的化学片段容易的缩合形成，活性基团如另作描述那样，能提供连接物基团，以生成根据本发明的双功能或多功能化合物。应当注意的是，连接物与连接基团(linker)是可区分的，区别在于连接物是特定化学反应的结果，使用该化学反应以得到根据本发明的双功能化合物，其中，这些基团的反应产物得到的是可证明为同一的连接物基团或连接物基团的部分，这与连接基团是可区别的，即使在某些情况下，如本申请中另作描述，它们并入了连接基团中。也应当注意的是，一连接物基团可连接多个连接基团，以提供多功能性(即，在相同的分子上有多于一个PBT部分和/或多于一个ABT部分)。应当注意的是，在连接物基团和连接基团的描述之间存在一些重叠，以至于连接物基团实际上包含或形成连接基团的部分，尤其是相对于更普遍的连接物基团，如本申请中另作描述，如酰胺基、氧(乙醚)、硫(硫醚)或胺键、脲或碳酸酯-OC(O)O-基。此外应注意的是，连接物(或连接基团)使用符号表示在这个位置可连接到其他基团，可连接到ABT、连接基团或PBT。当在连接基团或连接物中存在两个或多个这类基团，任何ABT、连接基团或PBT都可结合到这类基团。当没有使用该符号时，连接可发生在部分(moiety)的一个或多个位置。
本发明中使用的常见的连接物基团包括以下化学基团：
其中，X2是O、S、NR4、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2或OS(O)2O；
X3是O、S、NR4；以及
R4是H、C1-C3烷基或烷醇基，或-C(O)(C1-C3)基团；前面提到的三唑基是优选的连接物基团。
如前所讨论的，应当注意上述基团中的每个可进一步连接到将以上两个或多个连接物基团结合到多功能连接物中的化学部分，从而提供复杂的多功能化合物，该多功能化合物中包含多于一个ABT和/或PBT基团。
发明人所做的前期工作涉及鉴定本发明的双功能化合物ARM-HI，从小分子BMS-378806(下文中式1，4-苯甲酰基-1-(2-(4-甲氧基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-3-基)-1,2-二氧乙基)-2-甲基-,(2R)-哌嗪，化学文摘号357263-13-9，分子量406)，一种已知的CD4-gp120相互作用抑制剂。(Wang,et al.J.Med.Chem.2003,46,4236-42396)。
在国际申请PCT/US2010/52344(公开号WO/2011/046946)中有记载，以引用的方式并入本文中，可以在C4甲氧基的碳原子处衍生化式1，其中，可以用多种大取代基取代C4甲氧基的碳原子，(Wang,J,S.；Le,N.；Heredia,A.:Song,H.J.:Redfield,R.:Wang,L.X.Org.Biomol.Chem.2005,3,1781-1786)从而得到能吸引DNP而不会牺牲化合物抑制病毒进入的能力的连接基团。对公开的电脑对接动力学模型(docking model)的分析表明支持这个假设，表明了式1中的C4甲氧基指向复合物的溶剂。参见Kong.R.；Tan,J.；Ma,X.；Chen,W.；Wang.C:.Biochim.Biophys.Acta 2006,1764.766-7728。
因此，根据PCT/US2010/52344的发明(公开号WO/2011/046946)，重新设计式1以包括募集抗-DNP抗体到gp120表达颗粒(感染的细胞或病毒)的能力，增加该组合物对人免疫系统的“能见度”。因此，式4的ARM-HI通过式2和式3化合物的叠氮-炔基环加成作用(Rostovtsev,V.V.；Green,L.G.；Fokin,V.V.；Sharpless,K.B.Angew.Chem.,1nt,Ed.2002,41,2596-2599.C.；Christensen,C.；Meldal,M..J.Org.Chem.2002,67,3057-3064)高产量(总体上38％)的制备，其中，式2和式3化合物从已知的中间体得到。参见Wang,T.；etal.J.Med.Chem.2003,46,4236-4239。
如上所述，包括根据本发明化合物的ARM-HI化合物通过抑制病毒的进入靶标HIV，同时为了免疫识别和清除靶标包膜基因表达细胞。(见图1)在先PCT申请中列举的化合物显示出抑制CD4结合到HIV-1的gp120，并且竞争胜过CD4-gp120的相互作用。在体外和在组织培养中，ARM-HI确定具有募集抗体的能力。最初的ELISA实验证明了抗-DNP抗体在结合到ARM-HI-gp120中的增加属于浓度依赖型，但不结合到单独的gp120。因此，ARM-HI能模板出三元复合物，其也包括gp120和抗DNP抗体。
还确认了该三元组合可形成一复杂的细胞环境，而且ARM-H双功能化合物具有募集抗-DNP抗体到HIV-包膜基因表达的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-gp120细胞)的能力。因此，PCT/US2010/52344(公开号WO/2011/046946)中给出的先前结果有力证明了本发明的ARM-HI双功能试剂能募集抗-半抗原(例如抗-DNP)抗体到表达融合的包膜糖蛋白的细胞上，这取决于该试剂同时结合gp 120和抗-DNP抗体，并且抗-DNP抗体、ARM-HI和活的包膜基因表达细胞形成的三元复合物激活了补体蛋白，并介导细胞死亡。
显而易见地，在缺乏抗-DNP抗体和补体保存血清(绿色数据)的情况下，在细胞缺乏包膜糖蛋白(CHO-WT，黑色数据)的情况下，或者在化合物缺乏DNP基团的情况下，没有观察到细胞的死亡，表明三分子的复合物结构对依赖补体的细胞毒性(CDC)来说是必须的，并且ARM-HI本身对细胞是无毒的。
本发明采用的新颖的方法，并涉及更新颖的组合物的开发，该组合物通过结合gp120包膜蛋白，将大多数病人体内内源性的抗-DNP和其他抗-半抗原抗体募集到HIV，此外还防止HIV结合到CD4和T4细胞，为HIV感染及其相关的综合症提供了新型的组合物和治疗方法。本发明的化合物大体上展现出比PCT/US2010/52344(公开号WO/2011/046946)中公开的化合物具有更高的活性。
以下详细的说明概括若干双功能小分子的设计和合成，它们能重新导向内源性抗-半抗原抗体，特别是包括抗-二硝基苯基(DNP)抗体，选择性地到HIV；以及包括抗体定向的，细胞介导的细胞毒性，这基于最初公布在PCT/US2010/52344(公开号WO/2011/046946)中的化合物获得的结果。
以下化学的合成显示为设计1(图3)和设计2(图4)，用于合成图6中标记为C-5呋喃的化合物，其显示出独特的作为抗-HIV试剂的活性。设计1和设计2的化学合成通用于设计3，图5中，为合成本申请中描述的几乎所有化合物，提供了通用的方法(通过直接或类似的方法)。
通过合成，在本申请中另作描述了羧酸叠氮化合物2(该叠氮化物很容易与炔基形成三唑连接物分子，以将ABT基团连接到PBT基团)的制备。根据设计1，图3，寡核苷酸(环氧乙烷)叠氮化合物1在氢化钠和溴乙酸溶剂(THF)中被改性成化合物2，其包含亲电部分(羧基部分可缩合形成具有氨基的酰胺)和叠氮基，叠氮基能与炔基反应，生成三唑(连接物基团)。
本发明病原体结合末端(PBT)基团被改成以在吲哚双环的碳环上包含芳基基团(ARYL2)。设计2(图4)提供相当容易的从溴代吲哚化合物4合成C-5呋喃，其使取代的呋喃化合物(4)缩合到吲哚环上，如设计2所示，以生成呋喃取代的PTB化合物5。使用二氯甲烷中的三氟乙酸处理化合物5，以生成中间物6，其与羟基叠氮化合物2反应生成化合物7。随后，化合物7与包含炔部分和ABT基团(在设计2中，DNP基团)的化合物在合适的环境反应，生成活性双分子化合物C5-呋喃(见图6，包含PBT基团，其包含通过一连接基团将呋喃基和ABT基团连接)。
以上提供的化学合成以更为概括的方式展示，如前在设计3，图5中所述。在通用的合成中，溴代吲哚化合物首先与乙二酰氯反应，然后与保护在三氟乙酸的哌嗪反应，生成化合物10。芳基取代吲哚部分中溴基可如芳烃1那样引入，通过与包括烯烃基的芳基羟基硼取代的化合物，其中烯烃基被羟基、氨基或巯基取代，从而生成化合物11，化合物11可进一步与羧酸叠氮化合物2反应形成包含叠氮的化合物，其随后进一步与包含乙炔的基团(包含连接基团和ABT基团(DNP))反应，以将炔基缩合到叠氮化合物上，从而形成包含三唑的化合物13。化合物13可进一步与适当取代(羧酸基团能缩合到哌嗪部分的自由氨基(free aminegroup)上)的芳基反应，形成根据本发明的最终生物活性的双功能化合物。正如已经提到的，这种通用的合成方法可用于提供大量的化合物，其能如提到的，容纳多个芳基和多个ABT基团。也可以合成不同的类似物，特别地，包括替代的ABT取代基的本发明实例的化合物。将包含乙炔基的ABT基团(具有或不具有另外的连接基团)与叠氮基团结合是相当容易的，并且叠氮基团和/或乙炔基团的形成通常可用于通过一连接物/连接基团连接ABT基团和PBT基团，如本申请中另外描述的。
因此，在本发明中，分子的PBT部分使用包含叠氮基的连接基团衍生，叠氮基团可以在后续的反应中形成连接物分子。一旦形成衍生物PBT分子，根据本发明的双功能化合物可通过与合适的包含ABT的分子缩合来形成，以生成根据本发明的最终双功能化合物。
通过合适的修改，使用以上合成方法，可容易地合成根据本发明的双功能化合物。这些化合物包含单个PBT部分，该部分连接到包含ABT部分的化合物。
以上设计提供了使用本申请中描述的众所周知的方法示范性的合成根据本发明的化合物，该化合物的类似物具有许多相同的重复，并且是本领域技术人员所能理解的。应当注意，如本申请中另作描述的，实验部分提供了足够多的细节，以允许各种双功能化合物容易合成。这些设计不应被认为是对给出的教导的限制，这些教导提供了本发明的化合物。
转到本发明双功能化合物的生物数据，参考图6，该图显示了在病毒抑制试验中测试的多个化合物。在这个试验中，多个现有技术的化合物的IC50值是针对以下表1中列举的不同的HIV-1分离株确定的。在这个试验中，根据Platt等人在1998年的J.Virol.第72期第2855-64页中的方法，在TZM-b1细胞单轮的病毒感染后，通过HIV Tat诱导的荧光素报告基因表达来测定病毒抑制。出乎意料地，这个生物数据证实了本发明化合物比在吲哚环上不同位置具有连接基团和ABT部分的化合物更具活性，一个意外的结果。
*备注-所有数值单位为nM；dnc＝不收敛
虽然已经给出并描述了特定的类似物，但本发明并不限制于这些特定的类似物，并且功能为抗体募集末端的其他抗体募集化合物落入本发明的范围内，该抗体募集末端通过连接基团连接到将要结合HIV糖蛋白gp120(gp120在病毒膜上，gp120也出现在感染细胞上)的结合末端。如本申请中另作描述的，所有这些化合物能配制成药物组合物，并用在所公开的方法中。
药物组合物包括有效量的根据本发明的至少一种双功能化合物，以及一种或多种有效量的本申请中另作描述的化合物的组合，与一药学有效量的载体、添加剂或赋形剂结合，代表本发明的另一个方面。
本发明的组合物可以传统方式使用一种或多种药学上可接受的载体配制，并还可以控制释放的剂型给药。可用于这些药物组合物的药学上可接受的载体包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物油脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质如醇溶谷蛋白硫酸盐(prolamine sulfate)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明组合物可以口服给药、胃肠外给药、通过雾化吸入、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药或通过植入的贮液囊(reservoir)。本申请中使用的术语“胃肠外给药”包括皮下的、静脉的、肌肉的、关节内的、滑膜内的、胸骨内的、鞘内的、肝内的、病灶内的以及颅内的注射或输注技术。优选地，该组合物通过口服给药、腹膜内给药或静脉给药。
本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性悬液或油性悬液。这些悬浮剂可根据本领域已知的技术，采用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂按配方配制。所述无菌可注射的制剂还可以是无菌可注射的溶剂或悬浮剂，其溶解在无毒的肠道外可接受的稀释剂或溶剂中，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介和溶剂之中，可采用的是水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，方便地，可采用无菌的不挥发油(fixed oil)作为溶剂或悬浮介质。为了此目的，可采用任何无味的不挥发油，包括合成的单-或双甘酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物在可注射制剂的配制中是有用的，同样地，药学上可接受的油，如橄榄油或篦麻油，特别是它们的聚氧乙烯化形式也是有用的。这些油性溶剂或悬液还可包含长链醇稀释剂或分散剂，例如Ph.Helv或类似的醇。
本发明的药物组合物能以任何口服可接受的剂型注射，包括但不限于，胶囊、药片、水性悬液或溶液。药片口服使用的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还通常加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于口服给药的胶囊剂型，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当要求水性悬液用于口服使用时，活性成分结合乳化剂和悬浮剂使用。如果需要，还可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
替代地，本发明药物组合物可以栓剂的形式给药，用于直肠给药。这些组合物可通过将试剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，其中，所述非刺激性赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，并且因此在直肠中融化以释放药物。这类材料包括，可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物还可局部给药。用于这些区域或器官的合适的局部剂型是容易配制的。直肠栓剂剂型(参见以上所述)或合适的灌肠剂剂型对下肠道的局部应用是有作用的。还可使用局部可接受的皮肤贴片。
对于局部应用，药物组合物可以配制成包含悬浮或分散在一种或多种载体中的活性成分的合适软膏剂。在本发明化合物的局部应用中使用的载体包括，但不限于，矿物油、液态石蜡、白凡士林、乙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。在本发明某些优选的实施例中，当在容易病毒感染的区域局部地使用时，局部使用的乳膏或涂剂可预防性地(prophylatically)使用以防止感染。在其他实施例中，根据本发明的化合物可涂布在避孕套的内表面，并在性行为期间用于降低感染的可能性。
可替代地，药物组合物可以配制成包含悬浮或分散在一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分的合适涂剂或软膏。合适的载体包括，但不限于，矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六醇酯蜡、棕榈醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。
在眼睛上使用时，该药物组合物可配制成等渗的pH调整的无菌生理盐水中的微粒化悬浮液，或优选地，等渗的pH调整的无菌生理盐水中的溶液，具有或不具有防腐剂，例如苯扎氯铵。可替代地，在眼睛上使用时，药物组合物可配制成软膏剂，如凡士林。
本发明的药物组合物还可通过鼻腔雾剂给药或吸入给药。根据药物制剂领域熟知的技术配制这些组合物，并且可配制成在生理盐水中的溶液，采用苄醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度，碳氟化合物和/或其他传统增溶剂或分散剂。
本发明化合物在药物组合物中的量可结合载体材料来制得单剂型，其根据治疗的主体和疾病以及给药的具体方式而变化。优选地，组合物应当配制成包含大约0.05微克到大约750微克之间，甚至更多的活性成分，更优选地，大约1微克到大约600微克活性成分，甚至更优选地，大约10微克到大约500微克活性成分，单独地，或与至少一种根据本发明的其他双功能化合物组合，或与其它用于治疗HIV感染或HIV的副效应(secondary effects)或并发症的抗-HIV试剂组合。
还应该理解，对于任何具体的病人，特定的剂量和治疗方案取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药试剂、排泄率、药物组合以及主治医生的判断和治疗的具体疾病或病状的严重性。
患有HIV感染的病人或对象(例如男性人类)能通过给病人(对象)施用一有效量的本发明ARM-HI化合物来治疗，该化合物包括药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，任选地包括药学上可接受的载体或稀释剂，单独地，或与其他已知的抗病毒或药物试剂组合，优选地，该试剂能帮助治疗HIV感染，包括AIDS，或减轻与HIV感染相关的副效应或并发症。这种治疗也能与其他传统的HIV治疗联合执行。
这些化合物能通过任何合适的途径给药，例如，口服给药、胃肠外给药、静脉给药、皮内给药、皮下给药，或局部给药，以液体、软膏、凝胶或固体形式，或通过气雾剂形式。
活性化合物包括在药学上可接受的载体或稀释剂中，其中输送到病人的活性化合物的量为针对希望的适应症的治疗有效量，不会引起待治疗的病人的严重毒性作用。针对本申请中提到的所有病状，活性化合物的优选剂量在以下范围中，从大约10ng/kg到300mg/kg，优选地，每天0.1到100mg/kg，更普遍地，每天0.5到大约25mg/kg接受者/病人体重。一般的局部剂量范围在合适的载体中为0.01-5％wt/wt。
化合物可方便地以任何适当单位的剂型施用，包括但不限于，每单位剂型包含少于1mg、1mg到3000mg，优选地，5到500mg的活性成分。大约25-250mg的口服剂量通常是方便的。
优选地，施用活性成分使得活性化合物的血浆浓度峰值达到大约0.00001-30mM，优选地，大约0.1-30μM。例如，这可通过活性成分的溶液或剂型的静脉注射达到，任选地，在生理盐水中，或水介质中，或活性成分的丸剂给药。为了获得活性试剂有效的血浆浓度，口服给药也是适当的。
活性化合物在药物组合物中的浓度取决于药物的吸收、分散、失活和排泄率，以及本领域技术人员熟知的其他因素。应当注意，剂量数值也随着要减轻的病状的严重性而变化。进一步需要理解的是，对于任何具体的对象、特定的剂量方案应该根据个体需要和管理和监督组合物给药的人的专业判断随时间推移来调整，并且本申请中列举的浓度范围仅仅是示例性的，而并不旨在限制要求保护的组合物的范围或实施。活性成分可一次施用，或分成多个小剂量在不同的时间间隔施用。
一般地，口服组合物包括惰性稀释剂或食用载体。它们可密封在明胶胶囊中，或压成片剂。针对口服治疗给药的目的，活性化合物或其前药衍生物能与赋形剂联合，并以药片、锭剂或胶囊的形式使用。药学上可相容的粘合剂和或佐药材料能包括在组合物部分中。
药片、药丸、胶囊、锭剂等等可包含以下任意成分或类似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；分散剂如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterote；助流剂如胶状二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙香精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述材料外，其可包括液体载体，如脂肪油。此外，剂量单位形式可包括多种其他改变剂量单位的物理形式的材料，例如，涂覆糖、虫胶或肠溶剂。
活性化合物或其药学上可接受的盐能充当酏剂、悬浮剂、糖浆剂、薄糖片、口香糖等的成分来施用。除了活性化合物外，糖浆剂可包含蔗糖作为甜味剂，以及某些防腐剂、色素和着色剂以及增味剂。
活性化合物或其药学上可接受的盐也能与其他不会损害所希望的作用的活性材料，或补充所希望的作用的材料混合，例如其他抗-HIV试剂、抗生素、抗真菌的、抗炎的或抗病毒的化合物。在本发明的某些优选的实施例，如本申请中另作描述的，根据本发明的一种或多种ARM-HI化合物与其他抗-HIV试剂和/或其他生物活性试剂联合给药。
用于胃肠外给药、皮内给药、皮下给药或局部应用的溶剂或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、生理盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油酯、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌试剂，如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲液，如醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐以及用于调整渗透压的试剂，如氯化钠或右旋糖。亲本制剂可密封在安瓿中、一次性注射器中或玻璃或塑料制造的多剂量瓶中。
如果是静脉给药，优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
在一个实施例中，活性化合物与保护化合物防止身体的快速排泄的载体，如缓释剂型，包括埋植剂和微胶囊输送系统。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。对于本领域技术人员来说，制备这些剂型的方法是显而易见的。
脂质体悬浮液也可作为药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，美国专利4,522,811中记载的(该专利以全文的形式引入本专利中)。例如，脂质体剂型可通过在无机溶剂中溶解适当的脂质体(例如硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、硬脂酰基磷脂酰胆碱、花生四烯酰基磷脂酰胆碱(arachadoyl phosphatidyl choline)和胆固醇)，随后蒸发无机溶剂，在容器表面上留下一层薄的干燥脂质。随后将活性化合物的水溶液加入到容器中。然后用手使容器形成漩涡，以使脂质材料从容器侧壁脱落，并分散脂质聚集体，从而形成脂质体悬浮液。
详细的合成信息
材料以及基本资料：除非另有说明，购买的原始材料按收到的原样使用。所有潮湿敏感性的反应都在火焰干燥的玻璃器皿内在惰性、干燥的氮气中进行。使用试剂等级的溶剂进行萃取和快速色谱法(flash chromatography)。使用分析薄层色谱法(TLC，默克硅胶60F-254板)检测反应的进展。使用UV照射，或使用茴香醛(2.5％的对甲氧基苯甲醛，1％的乙酸，3.5％的H2SO4(浓度)在95％乙醇中)炭化，或使用茚三酮(0.3％的茚三酮(w/v))染色来检测板。快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)进行。针对所有色谱分离报告的溶剂组合物都是基于体积/体积(v/v)的。除非另有说明，ELISA和CDC试验进行三个重复，并且重复试验至少三次。I
仪器：1H-NMR光谱在400或500MHz处记录，并且相对于作为内标准的CDCl3(δ7.26)，在δ标尺上以百万分率(ppm)报告。数据报告形式如下：化学位移、多重峰(s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四峰，br＝宽峰，m＝多重峰)、耦合常数和积分。13C-NMR光谱在100或125MHz处记录，并且相对于CDCl3(δ77.00)，在δ标尺上以百万分率(ppm)报告。高分辨率质谱在9.4T Bruker Qe FT-ICR MS(W.M.Keck Facility，耶鲁大学)上记录。分析的超高效液相色谱-质谱联用(UPLS/MS)在Waters UPLC/MS仪器上执行，该仪器配有反相C18柱(微粒大小1.7μm，2.1×50mm)，双大气压力化学电离(API)/电喷雾(ESI)质谱检测器，以及光电二极管阵列检测器。洗脱样品采用线性梯度，在3分钟内，20％乙腈-水→包含0.1％甲酸的100％乙腈，流速0.8ml/min。分析的UPLC/MS数据如下：m/z；保留时间以分钟为单位。高压液相色谱法(HPLC)使用Dynamax Rainin溶剂输送系统，其配有Varian Prostar检测器(Galaxie色谱数据系统版本1.8.505.5)，以及同时在214和254nm处测定吸光度。使用Waters XterraPrep MS C18 7.8×150mm柱，水:乙腈(A:B)梯度，包含0.1％TFA，速率5.0ml/min，对于单个化合物，在下面详细说明。分析的HPLC分析使用Varian C8 4.6×250mm的Microsorb C8柱，流速1.0ml/min流过包含0.1％TFA的水:乙腈(A:B)梯度。除非另外说明，所有基于微量板的试验使用BioTek Synergy 3酶标仪定量，并使用针对Windows的版本为5.00的GraphPadPrism(GraphPad软件，美国加利福利亚圣地亚哥，www.graphpad.com)或KaleidaGraph(Synergy软件)来拟合数据并绘图。
设计1.2的合成。
当量)，接着加入部分氢化钠(0.15g，6.3mmol，3.1当量)。在室温下，氮气中，过夜搅拌该悬浮液。小心加入水(1ml)，然后搅拌5分钟。真空下浓缩反应混合物。加入二氯甲烷，并且用2NHCl和盐水洗涤有机层。采用Na2SO4干燥有机层，并蒸发所有溶剂。获得油的纯6(0.72g，98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.16(s,2H),3.76(s,2H),3.72–3.58(m,20H),3.39(s,2H)。MS(ES+)366[M+H]+,338[M+H-N2]
设计2.从已知的3合成9。
并加入Pd(PPh3)4(6.3mg，0.0055mmol，5mol％)。随后，当LC/MS分析显示反应完成时，对非均相溶液加盖，并在微波反应器中在150℃下加热12分钟。采用旋转蒸发仪清除挥发性的溶剂，并用快速柱色谱法(CombiFlash Automated Chromatographer，12g柱；梯度洗脱从0％甲醇:二氯甲烷到15％甲醇:二氯甲烷，通入30个柱体积))纯化粗物料，得到黄色固体的纯5(52mg，0.088mmol，80％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.26(s,1H),8.11(d,J＝2.6,1H),7.40(bs,5H),6.69(d,J＝8.4,1H),6.52(d,J＝3.2,1H),6.25(d,J＝3.2,1H),5.20(t,J＝6.2,1H),4.30(d,J＝6.4,2H),3.93(s,1H),3.91–3.33(m,8H),1.45(s,9H)。UPLC/MS:(ES+)m/z(M+H)+；Rt＝MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.51–7.33(m,6H),6.64(d,J＝8.3,1H),6.54(d,J＝3.1,1H),6.27(s,1H),3.90(s,3H),3.46(s,8H)。
水MgSO4干燥。过滤溶液，并通过旋转蒸发仪清除挥发性的溶剂。采用快速柱色谱法纯化粗糙的黄橙色产物(CombiFlash Automated Chromatographer，24g柱；梯度洗脱从0％甲醇:二氯甲烷到10％甲醇:二氯甲烷，通入30个柱体积))，得到浅黄色粘稠固体的纯7(360mg，0.088mmol，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.32(s,1H),8.12(d,J＝3.3,1H),8.07(s,1H),7.38(d,J＝8.1,6H),6.67(d,J＝8.4,1H),6.51(d,J＝3.2,1H),6.29(d,J＝3.2,1H),4.52(d,J＝6.2,2H),4.01(s,2H),3.92(s,3H),3.80-3.42(m,28H),3.32–3.25(m,2H)。
130℃加热30分钟。采用旋转蒸发仪清除挥发性的溶剂，并用HPLC(30-50％B，36min；Rt＝27.03分钟)纯化粗糙的产品。相似的部分混合，采用旋转蒸发仪清除挥发性的溶剂，得到黄色粘稠固体9(281mg，0.228mmol，95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.21(s,1H),9.09(d,J＝2.5,1H),8.77(s,1H),8.18(m,3H),7.74(s,1H),7.52–7.34(m,6H),6.92(d,J＝9.5,1H),6.69(d,J＝8.4,1H),6.54(d,J＝3.2,1H),6.32(d,J＝3.1,1H),4.65(s,2H),4.58(d,J＝6.0,2H),4.45(t,J＝4.9,2H),4.08(s,2H),3.94(s,3H),3.83–3.28(m,46H)。HRMS(ES+)calc’d for C58H74N10O20(M+H)m/z 1231.5154，Found 12315178；for(M+Na)+,calc’d1253.4973,found1253.5045。分析的HPLC保留时间＝27.89分钟，在0-60％B下运行36分钟。
设计3.其他类似物的一般途径代表
5mol％)。随后，当LC/MS分析显示反应完成时，对非均相溶液加盖，并在微波反应器中加热15分钟至150℃。采用旋转蒸发仪清除挥发性的溶剂，并用快速柱色谱法(CombiFlashAutomated Chromatographer，24g的柱；梯度洗脱从0％甲醇:二氯甲烷到15％甲醇:二氯甲烷，通入30个柱体积))纯化粗物料，得到棕色固体的纯11(225mg，0.467mmol，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.23(s,1H),8.09(s,1H),7.33(d,J＝8.2,1H),6.63(d,J＝8.2,1H),6.48(d,J＝3.2,1H),6.23(d,J＝3.2,1H),5.36(s,1H),4.29(s,2H),3.90(brs,5H),3.64(brs,2H),3.18(brs,2H),3.09(brs,2H),1.43(s,9H)。
(CombiFlash Automated Chromatographer，24g柱；使用5个柱体积的二氯甲烷冲洗，然后梯度洗脱从0％甲醇:二氯甲烷到5％甲醇:二氯甲烷，通入20个柱体积))纯化粗物料，得到黄色固体的纯12(400mg，0.567mmol，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.25(s,1H),8.12(d,J＝3.1,1H),7.76(brs,2H),7.55(brs,2H),7.42(m,3H),7.31(brs,2H),6.70(d,J＝8.3,1H),6.54(d,J＝3.1,1H),6.26(d,J＝3.1,1H),5.11(m,1H),4.52(d,J＝6.2,2H),4.32(d,J＝6.4,2H),4.24(brs,1H),3.94(s,3H),3.42(m,8H),1.47(s,9H)。
1H),7.70(s,2H),7.48(s,2H),7.34(s,2H),7.16(d,J＝7.5,1H),6.52(d,J＝8.1,1H),6.46(s,1H),6.40(s,1H),4.46(d,J＝4.4,2H),4.20(s,2H),3.82(s,3H),3.61–3.11(m,8H)。
Chromatographer，24g柱；使用5个柱体积的二氯甲烷冲洗，然后梯度洗脱从0％甲醇:二氯甲烷到5％甲醇:二氯甲烷，通入20个柱体积))纯化获得的粗物料，得到黄色残留物的纯14(380mg，0.44mmol，86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.27(s,1H),8.12(d,J＝3.2,1H),7.91(t,J＝6.1,1H),7.75(brs,2H),7.55(brs,2H),7.46-7.26(m,5H),6.69(d,J＝8.3,1H),6.52(d,J＝3.2,1H),6.30(d,J＝3.2,1H),4.51(m,4H),4.23(brs,1H),4.04(s,2H),3.94(s,3H),3.75–3.26(m,24H)。
0.265mmol，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.25(s,1H),8.10(s,1H),7.97(s,1H),7.38(d,J＝8.3,1H),6.67(d,J＝8.4,1H),6.50(d,J＝3.2,1H),6.29(d,J＝3.2,1H),4.50(d,J＝6.2,2H),4.02(s,2H),3.94(s,3H),3.83–3.72(m,2H),3.70–3.46(m,14H),3.34–3.25(m,2H),3.17–3.05(m,2H),3.05–2.96(m,2H),2.96–2.82(m,2H)。
色谱法(CombiFlash Automated Chromatographer，12g柱；梯度洗脱从0％甲醇:二氯甲烷到40％甲醇:二氯甲烷，通入140个柱体积))纯化粗糙的产品，得到黄色残留物的16(255mg，0.246mmol，98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.25(s,1H),9.06(d,J＝2.5,1H),8.75(brs,1H),8.19(d,J＝9.5,1H),8.10(s,1H),7.92(brs,1H),7.66(s,1H),7.37(d,J＝8.3,1H),6.89(d,J＝9.5,1H),6.67(d,J＝8.3,1H),6.51(d,J＝3.2,1H),6.28(d,J＝3.1,1H),4.62(brs,2H),4.49(d,J＝6.1,2H),4.43(t,J＝5.0,2H),4.04(s,3H),3.95(brs,4H),3.91-3.41(m,34H),3.13(m,3H)。
将芳基羧酸连接到(16)的一般合成步骤--见表1。
向溶解在二氯甲烷(1ml)中的16(10mg，0.01mmol)加入芳基羧酸(0.018mmol，1.8当量)、EDC HCl(3.5mg，0.018mmol，1.8当量)、HOBT(3.0mg，0.019mmol，1.9当量)，以及二异丙基乙胺(10μl)。所得溶液在室温、氮气中搅拌，直到LC/MS显示反应完成(5-14小时)。所得溶液使用二氯甲烷(5ml)稀释，然后用饱和的碳酸氢钠(5ml)和氯化铵(5ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中去掉挥发性物质。使用HPLC纯化粗产品。
连接产物(18)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.28(s,1H),9.07(s,1H),8.76(s,1H),8.20(d,J＝9.4,1H),8.11(s,1H),7.97(s,1H),7.67(brs,1H),7.43–7.30(m,2H),7.22–7.09(m,3H),6.90(d,J＝9.5,1H),6.76–6.63(m,1H),6.52(brs,1H),6.29(brs,1H),4.63(s,2H),4.47(m,4H),4.05(s,3H),3.96–3.33(m,40H),2.32(d,J＝11.8,3H)(备注：关于苯甲酰-哌嗪键构型异构现象的峰加宽效应)。
连接产物(19)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.20(s,1H),9.06(d,J＝2.6,1H),8.74(s,1H),8.20(d,J＝6.9,1H),8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.67(s,1H),7.39(d,J＝8.3,1H),7.33–7.27(m,2H),7.21–7.13(m,1H),6.89(d,J＝9.5,1H),6.68(d,J＝8.3,1H),6.52(d,J＝3.2,1H),6.30(d,J＝3.2,1H),4.63(s,2H),4.50(m,2H),4.43(m,2H),4.07(s,2H),3.95(s,3H),3.78–3.42(m,38H),2.38(s,3H)。
连接产物(20)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.25(s,1H),9.07(d,J＝2.5,1H),8.75(s,1H),8.20(dd,J＝2.3,9.4,1H),8.12(s,1H),7.99(s,1H),7.67(s,1H),7.39(d,J＝8.3,1H),7.32(m,1H),7.23(m,2H),6.90(d,J＝9.5,1H),6.68(d,J＝8.4,1H),6.52(d,J＝3.1,1H),6.29(d,J＝3.0,1H),4.62(s,2H),4.49(d,J＝5.9,2H),4.44(m,2H),4.06(s,2H),3.95(s,3H),3.89-3.49(m,38H),2.38(s,3H)。
连接产物(21)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.21(s,1H),9.05(d,J＝2.5,1H),8.74(s,1H),8.19(d,J＝9.5,1H),8.11(m,2H),7.63(s,1H),7.36(m,4H),7.24–7.18(m,1H),6.88(d,J＝9.5,1H),6.68(d,J＝8.3,1H),6.52(d,J＝3.1,1H),6.30(d,J＝3.1,1H),4.59(s,2H),4.52–4.24(m,8H),4.08(s,2H),3.94(s,3H),3.85–3.33(m,34H),2.68(m,2H),1.24(t,J＝7.4,3H)。
连接产物(22)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),9.05(d,J＝2.5,1H),8.74(s,1H),8.24–8.09(m,3H),7.67(s,1H),7.37(m,3H),7.29(brs,1H),6.88(d,J＝9.5,1H),6.69(d,J＝8.4,1H),6.53(d,J＝3.1,1H),6.31(d,J＝3.1,1H),4.60(s,2H),4.50(d,J＝5.8,2H),4.41(d,J＝4.7,2H),4.10(brs,2H),3.94(s,3H),3.77-3.42(m,38H),3.04–2.79(m,1H),1.25(d,J＝6.5,6H)。
连接产物(23)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.08(s,1H),9.05(d,J＝2.6,1H),8.73(s,1H),8.19(dd,J＝2.6,9.5,1H),8.13(brs,2H),7.92(m,4H),7.71(s,1H),7.57(s,2H),7.49(d,J＝8.1,1H),7.40(d,J＝8.3,1H),6.88(d,J＝9.5,1H),6.70(d,J＝8.1,1H),6.54(d,J＝3.1,1H),6.33(d,J＝3.2,1H),4.63(s,2H),4.52(s,2H),4.42(s,2H),4.11(s,2H),3.95(s,3H),3.77(d,J＝5.1,4H),3.74-3.45(m,34H)。
连接产物(24)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.27(s,1H),9.07(d,J＝2.7,1H),8.75(s,1H),8.20(dd,J＝2.6,9.5,1H),8.12(d,J＝3.2,1H),7.91(s,1H),7.66(s,1H),7.39(d,J＝8.3,1H),7.37–7.32(m,1H),7.24(d,J＝1.4,1H),7.02(d,J＝8.2,1H),6.88(m,2H),6.69(d,J＝8.4,1H),6.52(d,J＝3.3,1H),6.29(d,J＝3.2,1H),4.61(s,2H),4.49(d,J＝6.1,2H),4.43(m,2H),4.06(s,3H),3.95-3.50(m,40H),2.01(s,1H)。
连接产物(25)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.22(s,1H),9.06(d,J＝2.6,1H),8.74(s,1H),8.19(d,J＝9.5,1H),8.08(d,J＝3.3,1H),8.03–7.89(brs,1H),7.70–7.49(m,1H),7.39(d,J＝8.3,1H),7.25-7.2(m,1H),6.91-6.87(m,3H),6.68(d,J＝8.4,1H),6.53(d,J＝3.3,1H),6.31(d,J＝3.2,1H),4.57(s,2H),4.49(d,J＝6.2,2H),4.45–4.25(m,2H),4.07(s,2H),3.94(s,3H),3.83–3.39(m,38H),2.01(s,1H)。
连接产物(26)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.17(s,1H),9.03(d,J＝2.4,1H),8.73(s,1H),8.17(d,J＝9.5,1H),8.09(brs,2H),7.63(s,1H),7.38(d,J＝8.3,1H),7.31–7.27(m,1H),6.88-6.82(m,3H),6.68(d,J＝8.3,1H),6.52(d,J＝2.9,1H),6.31(d,J＝2.8,1H),4.57(s,2H),4.49(d,J＝4.9,2H),4.44-4.22(m,2H),4.08(s,2H),3.93(s,3H),3.83–3.43(m,38H)。
连接产物(27)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.18(s,1H),8.97(d,J＝2.3,1H),8.69(s,1H),8.12(d,J＝9.5,1H),8.00(m,2H),7.64(brs,1H),7.33(d,J＝7.6,1H),6.83(d,J＝9.6,1H),6.62(d,J＝8.0,1H),6.50(brs,1H),6.47-6.31(m,3H),6.28(brs,1H),4.57(brs,2H),4.48(brs,2H),4.43–4.31(m,2H),4.04(brs,2H),3.88(s,3H),3.79–3.35(m,38H)。
连接产物(28)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.23(s,1H),9.06(s,1H),8.75(s,1H),8.19(d,J＝9.5,1H),8.11(brs,2H),7.60(s,1H),7.40(m,5H),6.89(d,J＝9.5,1H),6.68(d,J＝8.4,1H),6.52(s,1H),6.30(s,1H),4.74(s,2H),4.57(s,2H),4.49(s,2H),4.40(s,2H),4.09(s,2H),3.95(s,3H),3.86–3.30(m,38H),1.25(s,1H)。
连接产物(29)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.23(s,1H),9.06(s,1H),8.75(s,1H),8.70–8.49(m,1H),8.20(d,J＝9.2,1H),8.13(brs,1H),8.03(brs,1H),7.88(brs,1H),7.71(brs,1H),7.63(brs,1H),7.38(m,2H),6.89(d,J＝9.5,1H),6.68(brs,1H),6.52(brs,1H),6.30(brs,1H),4.59(brs,2H),4.48(brs,2H),4.41(brs,2H),4.08(brs,2H),3.95(s,3H),3.92–3.12(m,38H),2.00(s,3H)。
连接产物(30)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.28(s,1H),9.03(d,J＝2.6,1H),8.73(m,3H),8.16(m,2H),8.08(s,1H),8.01(m,1H),7.60(brs,1H),7.50(s,1H),7.36(d,J＝8.3,1H),6.86(d,J＝9.5,1H),6.67(d,J＝8.4,1H),6.50(d,J＝3.3,1H),6.28(d,J＝3.3,1H),4.53–4.42(m,4H),4.35(brs,2H),4.09(brs,2H),3.94(s,3H),3.79–3.39(m,38H)。
连接产物(31)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.20(s,1H),9.01(s,1H),8.90(s,2H),8.73(s,1H),8.17(s,2H),8.09(s,1H),7.70(s,2H),7.54(s,1H),7.38(s,1H),6.86(brs,1H),6.69(brs,1H),6.52(brs,1H),6.30(brs,1H),4.50(m,4H),4.38(brs,2H),4.11(brs,2H),3.99–3.46(m,41H)。
表1：多种采用市场上可买到的相应芳基羧酸通过描述的一般方法合成的化合物。所有活性单位为μM。
总结
本发明通过提供主要指ARM-HI的双功能小分子，达到了针对HIV感染新疗法的策略需要，该分子通过正交方式发挥作用--既抑制gp120-CD4的相互作用，又将抗-DNP抗体募集到表达gp120的细胞--以防止细胞感染以及HIV的扩散。证明了：根据本发明的ARM-HI分子大体上表现出比先前公开的ARM-H化合物更高的活性。
本申请的抗病毒方法与其他小分子、蛋白和基于疫苗的抗HIV对策相比具有独特的优势。
虽然人类的免疫反应已经被证明能形成中和的抗-gp120抗体，病毒在其周围不能有效地变异，但是基于疫苗诱导人类宿主体内的这些抗体的方法还未被证明是成功的。理论上，虽然HIV病毒在人类宿主中变异异常迅速，但是，由于其为了保留感染性必须保留CD4结合活性，模仿CD4识别部分的募集抗体的小分子，如本发明的ARM-HI小分子，具有充当中和的抗-gp120抗体相同功能角色的希望。此外，由于是小分子，这些材料很具备超过基于蛋白的治疗的实质性优势，包括低免疫原性倾向、高代谢稳定性、方便的大规模生产以及相对地低耗。
这些现象表明对于病毒在体内失活，细胞免疫反应是必须的，而本发明的双功能小分子已经显示出直接靶标gp120表达颗粒到巨噬细胞和嗜中性白血球。
这个抗病毒治疗的方法作为预防措施也是理想的，因为该双功能化合物没有显著的副作用，这是由于仅当病毒存在时，其才具有活性。
所有本申请中引用的发明、发明申请以及公布文件和电子可用的材料(包括，例如提交到如GenBank和RefSeq中的核酸序列，以及提交到如SwissProt、PIR、PRF、PDB中的氨基酸序列，以及GenBank和RefSeq中注释的编码区域翻译蛋白)以参考的形式并入本文。任何以参考形式并入的材料与原始申请说明书中列举的材料之间的不一致应当以原始申请说明书为准。仅对理解的清楚性作出前面详述的说明和实施例。此处可理解为没有其他不必要的限制。本发明并不限于显示和描述的确切细节，对于本领域技术人员来说显而易见的变形将包括在由以下权利要求定义的范围中。
除非特别说明，所有标题是为了读者的方便，并且不应当用于限制标题下文本的意思。

Claims (45)

1.一种具有以下化学结构的化合物：
其中，是一抗体结合末端(部分)，包括能结合到病人体内抗体的半抗原，其是包含以下化学结构的部分：
其中(在上下文中)，X是O、CH2、NR1、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2或OS(O)2O；以及R1是H、C1-C3烷基基团或-C(O)(C1-C3)基团；
其中，所述的DNP基团任选地通过X基团连接到所述氨基酸部分；
其中(在上下文中)，X是CH2、S(O)、(SO)2、-S(O)2O、-OS(O)2或OS(O)2O；
Y’是H或NO2；
Xs是OH或NHAc；
XR是O或S；
XM是O或S；
X’是CH2、O、N-R1’或S；
R1’是H或C1-C3烷基；
Z是一化学键、单糖、双糖、寡糖、糖蛋白或糖脂；
Xs是OH或NHAc；
Xb是一化学键、O、CH2、NR1或S；
X”是O、CH2、NR1；及
其中，R1与上文相同；
是一连接基团分子，其将ABT化学连接到RY或直接连接到连着RY的吲哚基的碳原子，并且任选地，该连接分子包括连接物CT，其可以是一化学键或一连接分子；所述的连接基团选自以下组成的组：
一聚乙二醇(PEG)连接基团、一聚丙二醇连接基团或一聚乙二醇-co-聚丙烯连接基团，每个包括1至100个乙醇单元；
其中，n(在上下文中)是1至100；
连接基团包含以下化学结构：
其中，Ra是H、C1-C3烷基或烷醇或与R3(脯氨酸)形成一环，以及R3是衍生自氨基酸的侧链，其优选地选自由丙氨酸(甲基)、精氨酸(胍基丙烯)、天门冬酰胺(亚甲酰胺)、天冬氨酸(乙酸)、半胱氨酸(巯基，还原的或氧化的二巯基)、谷氨酰胺(乙基甲酰胺)、谷氨酸(丙酸)、甘氨酸(H)、组氨酸(亚甲基咪唑)、异亮氨酸(1-甲基丙烷)、亮氨酸(2-甲基丙烷)、赖氨酸(丁烯胺)、蛋氨酸(甲基乙基硫醚)、苯丙氨酸(苄基)、脯氨酸(R3与Ra形成一环，并且相邻的氮形成一吡咯烷基团)、羟脯氨酸、丝氨酸(甲醇)、苏氨酸(乙醇，无水乙醇)、色氨酸(亚甲基吲哚)、酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)组成的组；
m(在上下文中)是整数，从1到100；
n(在上下文中)是整数，从1到100；
一连接基团包括一聚乙二醇连接基团，其包含从1到1到100个乙二醇单元；一赖氨酸基团结合在其上，该连接基团将一个或两个DNP基团结合到赖氨酸的氨基基团上；
一连接基团包括结合ABT部分的氨基酸残基(D或L)；
连接基团包括一氨基酸，该氨基酸具有从1-15任意个亚甲基基团将氨基和酸基分开，以提供一连接基团；
连接基团具有以下的化学式
其中，Z和Z'每个独立地是一化学键、-(CH2)i-O、-(CH2)i-S、-(CH2)i-N-R，
其中，如果出现在Z或Z'中，所述-(CH2)i基团结合到连接物、ABT或PBT；
每个R是H或C1-C3烷基或烷醇基；
每个R2独立地为H或C1-C3烷基；
每个Y独立地为一化学键、O、S或N-R；
每个i独立地为1到100；
D是
-(CH2)m'-；
一化学键，条件是Z、Z'和D不同时为化学键；
j为1到100；
m'为1到100；
n为1到100；
X1是O、S、或N-R；以及
R如上文所描述，或它们药学上的盐；
及其中，连接物是酰胺基、氧(乙醚)、硫(硫醚)或胺键、脲或碳酸酯-OC(O)O-基或包含以下化学式结构的基团：
其中，X2是O、S、NR4、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2或OS(O)2O；
X3是O、S、NR4；以及
R4是H、C1-C3烷基或烷醇基，或-C(O)(C1-C3)基团；
是一芳基或杂芳基；
RY是任选取代的杂芳基或任选取代的芳基，其中所述的任选取代的杂芳基和任选取代的芳基选自由咪唑基、呋喃基(furyl)、吡咯、呋喃基(furanyl)、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三唑、恶唑、吲哚、喹啉、吡啶酮、吡嗪、吡唑、三嗪、四唑、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、嘌呤、吲唑、异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉、啶、菲罗啉、屈(phenacene)、恶二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶、噻吩、苯并噻吩、呋喃、吡喃、环戊吡喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、噻二唑、异噻唑、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、异恶唑、呋咱、吩恶嗪、吡唑并恶唑、咪唑并噻二唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并恶嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶、苯基、萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻唑基、2-噻唑、4-噻唑、5-噻唑、异噻唑基、恶唑基、2-恶唑、4-恶唑、5-恶唑、异恶唑基、呋喃基、2-呋喃、3-呋喃、噻吩基、2-噻吩、3-噻吩、单环和双环芳基、苄基、蒽(anthracenyl)和菲(phenanthrenyl)；
X2是-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nNR1R2、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、-(CH2O)nCOOH、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN或卤素；
X3是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNR1R2、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、-(CH2O)nCOOH、-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN、卤素或单环芳基或杂芳基基团；
R1是H或C1-C3烷基；
R1和R2每个独立地为H或C1-C6烷基；
i是0或1；
j是1、2或3；
k是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4、5、6；
Y3是H或C1-C3烷基；以及
RN是H或C1-C3烷基，其任选地被一个或两个羟基基团或多达三个卤素取代，
或它们药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下化学式：
其中，是具有以下化学结构的单环或双环芳基或杂芳基基团：
其中，W是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2O)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN、卤素或本身被任选地取代的单环芳基或杂芳基；
W'是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)或卤素；
是具有以下化学结构的基团：
其中，W2是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2O)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN或卤素；
X是将连接到连接基团的基团，其为-(CH2)nNH-、-(CH2)nNHC(O)-、-(CH2)nO-、-(CH2)m-、-(CH2)nS-、-(CH2)nS(O)-、-(CH2)nSO2-或-(CH2)nNH-C(O)-NH-；
Y是O、S或N-R，其中R是H或C1-C3烷基；
X2是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2O)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2；
R1和R2每个独立地为H或C1-C6烷基；
Y3是H或C1-C3烷基；以及
RN是H或C1-C3烷基，其任选地被一个或两个羟基基团或多达三个卤素取代；
i是0或1；以及
m是1、2、3、4或5；以及
每个n独立地为0、1、2或3；
是如上文权利要求1所述的一抗体结合末端(部分)；以及
是将连接到如上文权利要求1所述的X的连接基团分子；或
它们药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下化学式：
其中，是具有以下化学结构的单环或双环芳基或杂芳基基团：
其中，W是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH，任选地，取代的C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNR1R2,、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、-(CH2O)nCOOH、-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN、卤素或任选地，本身被取代的单环芳基或杂芳基基团；
W'是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)或卤素；
是具有以下化学结构的基团：
其中，W2是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH，任选地，取代的C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNR1R2、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、-(CH2O)nCOOH、-(OCH2O)n-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN或卤素；
X是一化学键，或将连接到的基团，其为-(CH2)nNH-、-(CH2)nNHC(O)-、-(CH2)nO-、-(CH2)m-、-(CH2)nS-、-(CH2)nS(O)-、-(CH2)nSO2-或-(CH2)nNH-C(O)-NH-；
Y是O、S或N-R，其中R是H或C1-C3烷基；
R1和R2每个独立地为H或C1-C6烷基；
Y3是H或CH3；
是将通过X连接到所述二硝基苯基氨基基团的连接基团；
m是1、2、3、4、4或5；以及
每个n独立地为0、1、2、3、4、5或6，或
它们药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中RY是一任选取代的芳基或杂芳基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中RY是任选取代的苯基、萘基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、呋喃基、四唑基或苯硫基。
6.根据权利要求1和3-5中任一项所述的化合物，其中所述ARYL基团是一任选取代的苯基或喹啉基、异喹啉基、酞嗪基或喹唑啉基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述RY基团被-NH-、-NHCO-、-O-、-CH2-、-S-或-NHC(O)nH-取代，它们将RY基团连接到连接基团。
8.根据权利要求1、4、5或7中任一项所述的化合物，其中，RN是H；X2是H或OCH3；X3是H、OCH3或CH3或NO2；Y3是H或CH3；以及k和i每个是1，或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，Y3是CH3基团，并且所述CH3基团布置在平面外。
10.根据权利要求1、4、5或7中任一项所述的化合物，其中RY是任选取代的呋喃基或四唑基。
11.根据权利要求2或3所述的化合物，其中是
基团。
12.根据权利要求1、4、5或7中任一项所述的化合物，其中所述连接基团包含具有1到8个乙二醇单元或具有以下化学式的基团的聚乙二醇：
其中，每个n独立地为0、1、2、3、4、5或6。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述聚乙二醇连接基团具有1到6个乙二醇单元。
14.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述基团是
其中，每个n单独地为0、1、2、3、4、5或6，或者是具有1到8个乙二醇单元的聚乙二醇连接基团，并且ABT是
15.根据权利要求2或3所述的化合物，其中所述基团选自由苯基、邻、间或对甲苯甲酰、邻、间或对乙基苯基、邻、间或对异丙苯基、萘基、邻、间或对苯酚、3,5-二羟基苯基、邻、间或对羟基甲基苯基或2-、3-或4-吡啶基组成的组。
16.根据权利要求1、4、5或7中任一项所述的化合物，其中所述基团选自由苯基、邻、间或对甲苯甲酰、邻、间或对乙基苯基、邻、间或对异丙苯基、萘基、邻、间或对苯酚、3,5-二羟基苯基、邻、间或对羟基甲基苯基或2-、3-或4-吡啶基组成的组。
17.根据权利要求1、4、5或7中任一项所述的化合物，其中，RY是C1-C6烷基、羟基或甲醇取代的苯基，一任选取代的呋喃基或四唑基。
18.根据权利要求1-5或7中任一项所述的化合物，其中，ABT包括具有以下化学式的部分：
其中，Y'是H或NO2；
X是O、CH2、NR1、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2或OS(O)2O；
R1是H、C1-C3烷基基团或-C(O)(C1-C3)基团；
Xs是OH或NHAc；
XR是O或S；
XM是O或S；
X'是CH2、O、N-R1’或S；
R1’是H或C1-C3烷基；
Z是一化学键、单糖、双醣、寡糖、糖蛋白或糖脂；
Xs是OH或NHAc；
Xb是一化学键O、CH2、NR1或S；
X”是O、CH2、NR1；以及
R1是H、C1-C3烷基基团或-C(O)(C1-C3)基团。
19.根据权利要求1-5、7或18中任一项所述的化合物，其中所述ABT部分包含二硝基苯基基团。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中X'是O或N-R1’，以及R1’是H。
21.根据权利要求18或20所述的化合物，其中X'是O。
22.根据权利要求1-5、7或18中任一项所述的化合物，其中，ABT包括具有以下化学式的部分：
其中，Y'是H或NO2；以及
X是O、CH2、NR1、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2或OS(O)2O；及
XR是O或S。
23.根据权利要求1-5和7中任一项所述的化合物，其中所述连接基团是
其中，Ra是H、C1-C3烷基或烷醇或与R3形成环，并且R3是由氨基酸延伸的侧链，其选自由由丙氨酸(甲基)、精氨酸(胍基丙烯)、天门冬酰胺(亚甲酰胺)、天冬氨酸(乙酸)、半胱氨酸(巯基，还原的或氧化的二巯基)、谷氨酰胺(乙基甲酰胺)、谷氨酸(丙酸)、甘氨酸(H)、组氨酸(亚甲基咪唑)、异亮氨酸(1-甲基丙烷)、亮氨酸(2-甲基丙烷)、赖氨酸(丁烯胺)、蛋氨酸(甲基乙基硫醚)、苯丙氨酸(苄基)、脯氨酸(R3与Ra形成一环，并且相邻的氮形成一吡咯烷基团)、羟脯氨酸、丝氨酸(甲醇)、苏氨酸(乙醇，无水乙醇)、色氨酸(亚甲基吲哚)、酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)组成的组；以及
m是从1到15的整数。
24.根据权利要求1-5和7中任一项所述的化合物，其中所述连接基团是
并且，n为1、2、3、4、5或6。
25.根据权利要求1-5和7中任一项所述的化合物，其中所述连接基团是氨基酸连接基团，或聚丙二醇，或具有1到15个乙二醇单元之间的聚丙烯-聚乙二醇连接基团。
26.根据权利要求1-5和7中任一项所述的化合物，其中，所述连接基团是根据化学式的化合物：
其中Z和Z'每个独立地为一化学键、-(CH2)i-O、-(CH2)i-S、-(CH2)i-N-R、
其中，如果出现在Z或Z'中，所述-(CH2)i基团结合到连接物、ABT或CBT；
每个R是H或C1-C3烷基或烷醇基；
每个R2独立地为H或C1-C3烷基；
每个Y独立地为一化学键、O、S或N-R；
每个i独立地为1到50；
D是
-(CH2)m'-；
一化学键，条件是Z、Z'和D不同时为化学键；
j是1到100；
m'是1到100；
n是1到100；
X1是O、S、或N-R；以及
R如上文所描述，或是它们药学上的盐，
或它们药学上可接受的盐。
27.根据权利要求1-5和7中任一项所述的化合物，其中所述ABT部分是选自由具有以下结构的部分组成的组：
其中，所述DNP基团是
其中，Y’是H，以及所述DNP基团通过X基团连接到所述氨基酸部分，
其中，X是CH2、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2或OS(O)2O；以及
所述XR是O或S。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中所述ABT基团是
29.根据权利要求2所述的化合物，其中X2是H或OCH3；
是
W是H或NO2；
是
Y是O；
X是-(CH2)nNH-、-(CH2)nNHC(O)-、-(CH2)nO-、-(CH2)m-、-(CH2)nS-、-(CH2)nS(O)-、-(CH2)nSO2-或-(CH2)nNH-C(O)-NH-基团；
RN是H；
Y3是H或布置在平面外的CH3基团；
ABT是
是包含具有1到8个乙二醇单元的聚乙二醇的连接基团；
i是1；
m是1、2、3、4或5；
每个n独立地为0、1、2、3、4、5或6，或
它们药学上可接受的盐。
30.一种药物组合物，包括有效量的根据权利要求1-29中任一项的双功能化合物，其与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合。
31.根据权利要求30述的组合物，其中所述组合物进一步包括一有效量的其他的抗-HIV试剂。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述其他的抗-HIV试剂选自由核苷类反转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和融合抑制剂组成的组。
33.根据权利要求31所述的组合物，其中所述其他的抗-HIV试剂选自由安瑞那韦、阿巴卡韦、醋孟南、阿昔洛韦、AD-439、AD-519、阿德福韦酯、α干扰素、袢霉素、097、AR 177、β-F-ddA、BMS-232623、BMS-234475、CI-1012、西多福韦、硫酸凝胶多糖、巨细胞病毒免疫球蛋白、更昔洛韦、双脱氧肌苷、DMP-450、依法韦仑、EL10、泛昔洛韦、FTC、GS 840、HBY097、金丝桃素、重组人干扰素β、干扰素α-n3、茚地那韦、ISIS-2922、KNI-272、拉米夫定(3TC)、洛布卡韦、奈非那韦、奈韦拉平、Novapren、八肽序列的肽T、膦甲酸钠、PNU-140690、普罗布考、RBC-CD4、利托那韦、沙奎那韦、伐昔洛韦、利巴韦林、VX-478、扎西他滨、齐多夫定(ATZ)、富马酸替诺福韦酯盐、可比韦、琥珀酸阿巴卡韦、T-20、AS-101、溴匹立明、CL246、EL10、FP-21399、γ-干扰素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、HIV核心颗粒免疫刺激剂、白介素-2(IL-2)、免疫球蛋白静脉注射液、IMREG-1、IMREG-2、依木巯二乙基二硫代氨基甲酸盐、干扰素α-2、甲硫氨酸脑啡肽、MTP-PE(胞壁三肽)、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、Remune、rCD4(重组可溶人CD4-IgG)、rCD4-IgG合成物、重组可溶人CD4、干扰素α-2a、SK&F1-6528、可溶T4、胸腺五肽、肿瘤坏死因子(TNF)、AK602、阿洛夫定、氨多索韦、AMD070、阿扎那韦(锐艾妥)、AVX745(阿普瑞西他滨)、Bevirimat、BI-201、BMS-378806、BMS-488043、BMS-707035、C31G、卡波姆947P、胡桐素A、角叉菜胶、纤维素硫酸酯、蓝藻抗病毒蛋白-N、地瑞那韦、地拉夫定、地达诺新(慧妥滋)、依法韦仑、艾夫他滨、恩曲他滨、福沙那韦(Lexiva)福齐夫定替酯、、GS9137、aplaviroc、GSK-364735、贝卡那韦、HG0004、HGTV43、INCB9471、KP-1461、洛匹那韦、米非司酮、MK-0518、PPL-100、PRO 140、PRO 542、PRO 2000、Racivir、vicriviroc、SP01A、SPL7013、TAK-652、替拉那韦(Aptivus)、TNX-355、依曲韦林、UC-781、马拉韦罗、丙戊酸、VRX496、扎西他滨、缬更昔洛韦、克林霉素与伯氨喹、氟康唑锭剂、制霉菌素锭剂、依氟鸟氨酸、喷他脒、羟乙磺酸盐、甲氧苄氨嘧啶、磺胺甲氧苄氨嘧啶、吡曲克辛、喷他脒羟乙磺酸盐、螺旋霉素、伊曲康唑-R51211、三甲曲沙、道诺霉素、重组人红细胞生成素、重组人生长激素、醋酸甲地孕酮、睾酮、阿地白介素(普流净)、两性霉素B、阿奇霉素(希舒美)、钙羟磷灰石、阿霉素、屈大麻酚、恩替卡韦、依泊亭α、依托泊苷、氟康唑、异烟肼、伊曲康唑(斯皮仁诺)、甲地孕酮、紫杉醇(他克唑)、聚乙二醇干扰素α-2、聚左旋乳酸、利福布汀、利福平、生长激素和磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶组成的组。
34.根据权利要求31所述的组合物，其中所述其他的抗-HIV试剂选自由3TC(拉米夫定)、AZT(齐多夫定)、(-)-FTC(地达诺新)、ddC(扎西他滨)、阿巴卡韦(ABC)、替诺福韦(PMPA)、D-D4FC(Reverset)、D4T(司他夫定)、Racivir、L-Fddc、L-FD4C、NVP(奈韦拉平)、DLV(地拉夫定)、EFV(依法韦仑)、SQVM(甲磺酸沙奎那韦)、RTV(利托那韦)、IDV(茚地那韦)、SQV(沙奎那韦)、NFV(奈非那韦)、AVP(安瑞那韦)、LPV(洛匹那韦)、T20、fuseon以及它们的混合物组成的组。
35.根据权利要求30-34中任一项所述的组合物，所述组合物是以口服剂量的形式。
36.根据权利要求30-34中任一项所述的组合物，所述组合物是以胃肠外剂量的形式。
37.根据权利要求30-34中任一项所述的组合物，所述组合物是以局部给药剂量的形式。
38.根据权利要求36所述的组合物，所述肠胃外给药剂量形式是静脉给药剂量形式。
39.根据权利要求30-38中任一项所述的组合物在制备用于治疗或预防患者中HIV感染的药物中的用途，其中，在所述组合物中的活性化合物抑制HIV通过结合到靶标细胞的gp120包膜蛋白来进入细胞中，并且募集抗体形成三元复合物，用来攻击结合的HIV，导致HIV和/或细胞死亡。
40.根据权利要39所述的用途，其中所述药物配制成用于局部使用，在所述病人具有HIV感染风险的区域局部地施用所述药物。
41.根据权利要求1-29所述化合物在药剂制造中的用途，所述药剂用于治疗HIV感染的病人。
42.根据权利要求1-29所述化合物在药剂制造中的用途，所述药剂用于降低处于HIV感染风险的病人将染上HIV感染的可能性。
43.根据权利要求1-29所述化合物在药剂制造中的用途，所述药剂用于降低感染HIV的病人的AIDS或ARC的可能性。
44.根据权利要求1-29所述化合物在药剂制造中的用途，所述药剂用于降低或消除感染HIV的病人体内感染HIV感染的CD细胞。
45.根据权利要求1-29所述化合物在药剂制造中的用途，所述药剂用于抑制或消除有需要的病人中的HIV。
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