CN106999539A - 腹水的治疗 - Google Patents

Abstract

通过经连续输注施用多肽药物特利加压素治疗腹水患者的方法。所述患者包括那些腹水状况尚未发展成肝肾综合征(HRS)的患者。施用可用连续输注泵实现。

Description

腹水的治疗

相关申请

本申请要求于2016年4月12日提交的第62/321,558号美国临时专利申请、于2015年12月15日提交的第62/267,510号美国临时专利申请、于2015年6月30日提交的第62/186,638号美国临时专利申请的权益，其中每个的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及通过施用多肽药物特利加压素(terlipressin)治疗腹水患者的方法。

背景技术

腹水是晚期肝硬化的常见且危及生命的并发症，在诊断两年内有40％的预期死亡率。到目前为止，美国FDA尚未批准任何专门治疗腹水的治疗，尽管一些药物(例如，利尿剂)在非核准标示之外使用(off-label used)具有有限和暂时的功效。研究已显示，对患有1型肝肾综合征(HRS)的住院患者每4至6小时静脉内(IV)注射特利加压素可以挽救他们的生命。HRS是肾衰竭的开始，并且经常发生在患有已变得难以用利尿剂治疗的腹水的患者中。此外，调查性研究已显示，每4至6小时静脉内注射特利加压素结合利尿剂可解决住院患者的顽固性腹水并减少对大量腹腔放液术(通过针抽取腹水)的需要。然而，这些间歇性的高剂量IV注射(通常单剂1或2mg)具有副作用的高风险。对住院HRS患者的最近研究表明，连续输注特利加压素可获得与间歇性注射相似的疗效，且具有更好的安全性。然而，迄今为止还没有发表过使用连续低剂量输注特利加压素来控制患有肝硬化的非住院患者的腹水的研究。

因此，发明人已确定本领域需要在门诊患者基础上治疗腹水患者的方法，该方法可能避免或延迟因HRS或其它危及生命的并发症而住院治疗的需要。

发明内容

在一个方面，本公开涉及治疗被诊断患有由肝硬化引起的腹水的患者的方法。该方法包括施用作为连续输注的特利加压素或其盐。患者的状况可能尚未发展成HRS。

在另一方面，本公开涉及在腹水患者中在穿刺过程中减少腹水体积的方法。该方法包括施用作为连续输注的特利加压素或其盐。

仍在另一方面，本公开涉及减少腹水患者每月穿刺过程次数的方法。该方法包括施用作为连续输注的特利加压素或其盐。

更进一步，本公开涉及改善腹水患者肾功能的方法。该方法包括施用作为连续输注的特利加压素或其盐。在多个方面，肾功能的改善包括以下中的一种或多种：血清肌酐浓度的降低，血浆钠浓度的增加，尿钠排泄量的增加和血清中脲浓度的降低。

本公开还涉及纠正腹水患者低钠血症的方法。该方法包括向患者施用作为连续输注的特利加压素或其盐。

在另一方面，本公开涉及改善患有因丙型肝炎引起的肝硬化的腹水患者的健康状态的方法。该方法包括组合施用丙型肝炎抗病毒药物与施用作为连续输注的特利加压素或其盐。

在另一方面，本公开涉及改善腹水患者终末期肝病(MELD)模型评分的方法。该方法包括施用作为连续输注的特利加压素或其盐。

在本发明的每个方面中，患者的状况可能尚未发展成HRS。同时，特利加压素的剂量可在每天约1.0mg至约12.0mg范围内，并且特利加压素剂量可在治疗过程中逐渐升高。此外，特利加压素可施用约1天至约12个月的时间。并且，连续性特利加压素可用便携式输注泵(ambulatory infusion pump)施用。

具体实施方式

特利加压素是一种合成加压素，其在美国以外的许多国家被批准用于治疗危及生命的肝硬化并发症，包括肝肾综合征(HRS)和食管出血(EVB)。其使用被限制于医院环境，因为其半衰期短(26分钟)(Nilsson等，1990)，这使得其施用必须通常每4至6小时作为静脉推注进行。此外，特利加压素可在多达40％的患者中引起副作用。严重的副作用包括心肌梗死、心律失常和肠梗塞，这在多达10％的患者中会需要治疗中断(Angeli，2011)。实际上，由于快速血管收缩性质，IV推注给药的特利加压素必须谨慎用于患有重度哮喘、重度高血压、晚期动脉粥样硬化、心律失常和冠状动脉功能不全的患者。

在一个方面，本公开涉及施用特利加压素或其盐用于治疗患有由例如晚期肝硬化引起的腹水的患者。这些患者通常是非住院的(或非卧床的)，并且可以包括其状况尚未发展成2型HRS(非卧床HRS患者)或1型HRS(需要住院)的患者。治疗包括通过泵装置(通常为便携式移动泵)连续输注特利加压素数小时乃至数天、数周或数月。对于大多数患者来说，治疗在门诊患者基础上可有效减少或解决腹水疾病。

显示1型肝肾综合征(HRS-1)的肝硬化患者已经用连续施用的特利加压素安全地治疗。剂量范围为每24小时2.0-12.0mg(Angeli等，2009：2-12mg/24h；Gerbes，2009：起始剂量3mg/天；Robertson等，2014：3mg/天；Ding，2013：4mg/天；Cavallin 2015：3-12mg/天)。然而，这些研究都没有评估或报告特利加压素输注对腹水负担的影响或连续输注特利加压素对状况尚未发展成HRS的患者的影响。

便携式泵通常用于经由导管将肠胃外药物直接输注到血流中以增加功效和/或降低毒性。已发现这比一些需要使用缓慢推注IV注射来向住院的肝肾综合征(HRS)患者和食管出血(EVB)患者施用特利加压素的被批准的特利加压素药物治疗更安全。因此，在本公开的一个方面，特利加压素以如下给药速率通过泵连续施用：每24小时约0.5mg至约20mg，更具体地，例如，每24小时约1mg至约12mg，更具体地，例如，每24小时约5mg至约15mg，或例如，每24小时约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg。施用可持续通常至少约一天，并且可根据需要持续约12个月或更长时间以使患者过渡到可进行移植。例如，施用可持续约1天、2天、3天、4天、5天、6天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、六个月、九个月或十二个月。在一些情况中，特利加压素的剂量在治疗期间逐渐升高。例如，患者可以2mg/天开始治疗，并在治疗期间增加至3mg/天或直至12mg/天。

因此，在多个方面，本公开涉及治疗被诊断患有由肝硬化引起的腹水的患者的方法。所述方法可改善腹水患者的肾功能，并减少患者穿刺过程中的腹水体积。仍然更进一步，所述方法可用于降低自发性细菌性腹膜炎的风险，改善腹水患者终末期肝病模型(MELD)评分，和/或纠正腹水患者的低钠血症。在另一方面，本文所公开的方法可与丙型肝炎抗病毒药物组合使用以改善患有因丙型肝炎引起的肝硬化的腹水患者的健康状态。在每种情况下，用连续输注泵施用特利加压素或其盐。在这些方面的每个中，患者的腹水状况可能尚未发展成肝肾综合征。

此外，疾病的存在、进展或改善的确定可通过测量以下中的一个或多个来确定：血清肌酐浓度、血浆钠浓度、尿钠排泄量和血清脲浓度。例如，指示疾病状况改善的肾功能改善包括以下的一种或多种：疾病的血清肌酐浓度的降低、血浆钠浓度的增加、尿钠排泄量的增加、血清脲浓度的降低。

使用便携式泵递送连续输注的特利加压素将避免对患者住院的需要，并且使得这样的治疗可用于绝大多数尚未住院治疗通常与晚期腹水相伴的如下严重并发症的腹水患者：诸如穿刺后的循环功能障碍、HRS、EVB、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎和其他危及生命的病症。

实施例

提供以下内容仅用于示例目的，并非旨在限制上文以广义术语描述的公开的范围。

实施例1：用连续输注泵特利加压素治疗治疗腹水

15名受试者被证患有因肝硬化所致的腹水，但并非1型或2型HRS，他们将经由便携式输注泵施用连续低剂量(每24小时从2.0至3.0mg逐渐升高)的特利加压素。期望这些患者在1天至28天的治疗过程中经历腹水严重性和腹水液累积的减少。与治疗开始前的28天周期相比，还期望该方法在28天时间内减少去除腹水液所需的穿刺过程的次数，并且一些患者应当完全避免穿刺。另外，在开始连续输注泵特利加压素治疗后抽取的平均液体量应当显著小于开始治疗之前。此外，可安全地实现患者健康状态的改善，而没有严重的副作用。因此，连续输注泵(CIP)特利加压素代表了对于尚未卧床(尚未被施用住院治疗)并且尚未发展成1型或2型HRS的这些重病患者的可能的挽救生命的解决方案。

实施例2：用连续输注泵特利加压素治疗治疗腹水

对用连续输注特利加压素治疗的6名HRS患者进行腹水改善评估。所有6例患者均有利尿剂顽固性或难治性腹水(6例中有5例伴有低钠血症)。在治疗之前、期间和之后评价患者的以下参数：每月的穿刺过程的次数，去除的腹水的体积，体重，血清钠，尿钠排泄量，血清肌酐，血清脲，以及利尿剂是否包括在疗程中。六个患者中没有一个具有所有参数的完整数据集。连续输注特利加压素对每个参数的影响示于表1-7中。

治疗期间的穿刺频率和液体体积减少

每月穿刺过程的平均次数从开始连续输注治疗之前的三次降至治疗期间的两次，并且去除的平均月腹水液体积减少了55％。

表1

--表示无数据

治疗期间的体重减少

每名患者的平均体重，腹腔中的腹水液聚积近似减少了11％或9kg(约19.8磅)。

表2

--表示无数据

利尿剂需求对腹水的效果

在治疗期间，六位患者中的四位没有使用利尿剂而看到腹水的改善。

表3

F＝速尿灵；A＝抗醛甾酮药；--表示无数据

治疗期间尿钠排泄量的增加

观察到的腹水和肾功能的改善进一步被以下支持：排泄到尿中的钠显著增加。在开始连续输注特利加压素治疗之前和之后记录的六位患者中的三位的数据表明，平均尿钠从7增加到127mEq/24h。

表4

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血浆钠的改善

使用连续输注特利加压素的治疗在两名患者中纠正了严重低钠血症：血浆Na在患者#4中增加了15％，在患者#6中增加19了％。重要的是，在治疗停止后，血浆钠在患者#6中保持正常(可获得两个患者中一个的“治疗后”数据)。

表5

--表示无数据

治疗期间血液脲的减少

患者血清中的脲浓度在所有患者中降低，总体平均为45％。这种脲清除率的增加表示肾功能改善。

表6

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血清肌酐的降低

代谢废产物血清肌酐水平为肾脏健康的指示。对于接受治疗的患者组，观察到血清肌酐水平平均降低47％。这与血清脲的减少相一致，表明肾功能的改善，有助于减轻腹水严重程度。

表7

--表示无数据

本公开中引用的所有参考文件通过引用并入本文。

Nilsson,G.et al.,1990.Nilsson G,Lindblom P,OhlPharmacokinetics ofTerlipressin After Single i.v.Doses to Healthy Volunteers.Drugs UnderExperimental and Clinical Research,Volume 16,pp.307-314.

Angeli,P.,2011.Terlipressin for Hepatorenal Syndrome:Novel Strategiesand Future Perspectives.Frontiers of Gastrointestinal Research,Volume 28,pp.189-197.

Angeli,P.et al.,2009.Terlipressin Given as Continous IntravenousInfusion Versus Terlipressin Given as Intravenous Boluses in the Treatment ofType 1Hepatorenal Syndrome(HRS)in Patients with Cirrhosis.Journal ofHepatology,50(Supplement 1),p.S73.

Gerbes AL,Huber E,Gülberg V.2009Terlipressin for hepatorenalsyndrome:continuous infusion as an alternative to i.v.bolusadministration.2009Gastroenterology.137(3):1179；author reply 1179-81

Ding,C.et al.,2013.Hemodynamic effects of continuous versus bolusinfusion of terlipressin for portal hypertension:A randomizedcomparison.Journal of Gastroenterology and Hepatology,28(7),pp.1242-1246.

Robertson,M.et al.,2014.Continuous outpatient terlipressin infusionfor hepatorenal syndrome as a bridge to successful livertransplantation.Hepatology Mar 2014.Hepatology,Volume March,pp.1-2.

Cavallin M,et.al.,2015Terlipressin Plus Albumin Versus Midodrine andOctreotide Plus Albumin in the Treatment of Hepatorenal Syndrome:A RandomizedTrial.Hepatology,2015(in press)

Fimiani,B.et al.,2011.The Use of Terlipressin in Cirrhotic Patientswith Refractory Ascites and Normal Renal Function:A MulticentricStudy.European Journal of Internal Medicine,Volume 22,pp.587-590.

Krag,A.et al.,2007.Telipressin Improves Renal Function in Patientswith Cirrhosis and Ascites Without Hepatorenal Syndrome.Hepatology,46(6),pp.1863-1871.

虽然本文已经描述了本公开的多种具体实施方式，但是应当理解，本公开不限于那些明确的实施方式，并且本领域技术人员可以在不脱离本公开的范围和精神引入多种改变或修改。

Claims (17)

1.治疗被诊断患有因肝硬化引起的腹水的患者的方法，所述方法包括施用作为连续输注的特利加压素或其盐。

2.在腹水患者中在穿刺过程中减少腹水体积的方法，所述方法包括施用作为连续输注的特利加压素或其盐。

3.在腹水患者中减少每月穿刺过程的次数的方法，所述方法包括施用作为连续输注的特利加压素或其盐。

4.在腹水患者中改善肾功能的方法，所述方法包括施用作为连续输注的特利加压素或其盐。

5.在腹水患者中纠正低钠血症的方法，所述方法包括向所述患者施用作为连续输注的特利加压素或其盐。

6.改善患有因丙型肝炎引起的肝硬化的腹水患者的健康状态的方法，所述方法包括组合施用丙型肝炎抗病毒药物与施用作为连续输注的特利加压素或其盐。

7.改善腹水患者的终末期肝病模型(MELD)评分的方法，所述方法包括以连续输注施用特利加压素或其盐。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中特利加压素剂量为每天约1.0至约12.0mg。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中特利加压素施用约1天至约12个月。

10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中连续性特利加压素以便携式输注泵施用。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述患者的状况尚未发展成肝肾综合征(HRS)。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中施用在门诊患者基础上提供。

13.根据权利要求9所述的方法，其中特利加压素剂量在约1天至约12个月内逐渐升高。

14.根据权利要求4所述的方法，其中改善包括血清肌酐浓度的降低。

15.根据权利要求4所述的方法，其中改善包括血浆钠浓度的增加。

16.根据权利要求4所述的方法，其中改善包括尿钠排泄量的增加。

17.根据权利要求4所述的方法，其中改善包括血清中脲浓度的降低。