CN102988408A - 卡拉胶在制备治疗肝纤维化药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了卡拉胶在制备治疗肝纤维化药物中的新的应用，该药物能够通过抑制肝纤维化发病过程中的炎症反应，从而抑制肝纤维化的发作或症状加重。卡拉胶在四氯化碳诱导的动物模型中取得很好的疗效，同时，本发明所使用的药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输，具有广阔的应用前景。

Description

卡拉胶在制备治疗肝纤维化药物中的应用

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及卡拉胶在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。

背景技术

肝纤维化是严重影响人民生命健康的疾病。近年来随着人们生活方式，饮食习惯的变化，以及慢性病毒性肝炎的影响，重症发病率有不断上升，肝纤维化的直接后果是肝硬化和肝功能衰竭，病人死亡率极高，同时缺少有效的治疗药物，临床上以肝脏置换为最佳治疗方案，但肝脏供体严重不足，绝大部分患者无法进行治疗，因此发展有效的治疗药物对该疾病的治疗具有重要意义。

肝纤维化的发病诱因很多，病毒，药物，酒精等都有可能导致肝纤维化的发作。其发病的生物学机制被人为是成肝星形细胞的过度活化，大量分泌胶原导致的过度介导组织纤维化，肝脏巨噬细胞分泌的金属基质蛋白酶是胶原组织的负调节因子，可以起到减轻肝纤维化的作用。

卡拉胶Carrageen，又称鹿角菜胶、角叉菜胶、爱尔兰苔菜胶,是一种从海洋红藻（包括角叉菜属、麒麟菜属、杉藻属及沙菜属等）中提取的多糖的统称，其由硫酸基化的或非硫酸基化的半乳糖和3，6-脱水半乳糖通过α-1，3糖苷键和β-1，4键交替连接而成，在1，3连接的D半乳糖单位C4上带有1个硫酸基，结构单体如下：

卡拉胶为白色或淡黄色胶片或纤维状物质；大多数碱金属盐、碱土金属盐和铵盐等能提高其胶凝能力；它与蛋白质反应生成配合物；与酸作用发生降解。卡拉胶无臭、无味、大型的分子（分子量在10万道尔顿以上），相互卷曲在一起形成双螺旋结构。卡拉胶具有亲水性、粘性、稳定性，被作为凝固剂、增稠剂，乳化剂，悬浮剂，澄清剂，稳定剂和持水剂在食品和其他工业得到广泛的使用。

 

发明内容

 本发明的目的在于提供一种卡拉胶在制备治疗肝纤维化药物中的应用，本发明的实验表明卡拉胶具有抑制星形细胞活化、促进巨噬细胞分泌金属基质蛋白酶的作用，原理上卡拉胶可以通过这些机制降低肝纤维化发病胶原产生，缓解肝纤维化的症状。因此，原理上卡拉胶可以发展成为一种用于治疗肝纤维化的药物。

本发明的卡拉胶在制备治疗肝纤维化药物中的应用，其中，所述卡拉胶分子量为7.2 KD~120 KD。

使用商业上可得的卡拉胶原料通过常用的酸水解（或酸降解）得到较小分子量的卡拉胶，可能是获得该小分子化合物最便捷的方法，本发明可通过盐酸水解市售的卡拉胶原料获得不同分子量大小的卡拉胶的，如将市售的卡拉胶（购自Sigma公司，分子量500kD）按20%体积比溶解于pH 为1.0的盐酸溶液，在70摄氏度水浴中30 分钟后可获得120kD的卡拉胶，2小时后可获得70 kD的卡拉胶，4小时后获得40 kD的卡拉胶，6小时后获得13 kD的卡拉胶,10 小时后获得7.2 kD的卡拉胶，经过透析冻干备用，降解后的卡拉胶的分子量通过凝胶层析法检测获得。但是，本发明采用酸降解后得到的小分子量的卡拉胶进行试验验证是为小分子量的卡拉胶较大分子量的更易于溶解或动物体吸收之原因，并不是说明大分子量的卡拉胶不具有本发明所述治疗肝纤维化的功能。

采用本发明的卡拉胶，与多种药学上可以接受的载体相结合，通过如口腔、静脉、鼻腔、直肠或其他任何可以输送有效剂量的活性物质的给药方式，可以制备成各种液体制剂如注射剂、口服液制剂等，也可以制备成各种有效且易于给药的固体制剂如胶囊剂、栓剂等。其中，用于注射或口服用的液体制剂，其所需的载体可以为无菌水、无菌盐水或者水溶性有机载体如环糊精、玉米油、橄榄油、油酸乙酯、二醇类等医学上可接受的载体；固体给药制剂在制备中可加入固体制剂常用的辅料如赋形剂葡萄糖、乳糖、纤维素等，还可加入润滑剂聚乙二醇、硬脂酸镁等，以及粘结剂、矫味剂等固体制剂所需的辅料成分，再通过混合、制粒等工序成型。上述这些制剂中的活性物质的有效量是能使肝纤维化症状明显降低的量，具有常规技术的研究人员将能够确定本项发明所提供的试剂的最有效的给药剂量和时间考虑给药方式，药物代谢，以及其他一些药代动力学参数例如药物分布，清除率等。本发明所提供的试剂还可以和其他试剂例如常规保肝护肝药物联合给药，以使肝纤维化发病程度有效降低。

本发明通过体内对四氯化碳诱导的肝纤维化模型进行例证。此处的动物包括但是不限于：小鼠，大鼠，驯养动物包括但是不限于猫，狗，以及其它一些动物例如但是不限于牛，羊，猪，马，灵长类动物例如但是不限于猴子和人。

本发明提出了卡拉胶在制备治疗肝纤维化药物中的新的应用，该药物能够通过抑制肝纤维化发病过程中的炎症反应，从而抑制肝纤维化的发作或症状加重。卡拉胶在四氯化碳诱导的动物模型中取得很好的疗效，同时，本发明所使用的药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输，具有广阔的应用前景。

 

具体实施方式

动物实验例

（卡拉胶注射溶液制剂对四氯化碳诱导的肝纤维化模型的治疗）

将不同分子量的卡拉胶用生理盐水溶解配成2.0mg/ml注射液备用，用10 mol/L NaOH溶液调节pH值至7.0。取雌性新ICR小鼠42只，体重18 g-20 g，将动物随机分成7组，每组6只，即正常对照组，肝纤维化模型组、分别用不同分子量的卡拉胶治疗的治疗组。模型的建立是通过皮下注射5 ml/kg体重的四氯化碳的20%的茶油溶液，每5天一次，连续3个月，治疗组每周腹腔注射卡拉胶进行治疗，不给药治疗的模型组注射等体积的生理盐水。在实验开始3个月后，通过碱水法测定肝组织中的羟脯氨酸的含量。实验结果如表1所示。

表1：  卡拉胶的药效测定

表中数据均以平均值的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05。治疗结果表明，经卡拉胶治疗后的肝纤维化动物模型肝组织内的羟脯氨酸含量平明显降低，说明使用卡拉胶能较好的治疗肝纤维化。

Claims (2)

1.卡拉胶在制备治疗肝纤维化药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述卡拉胶分子量为7.2 KD~120 KD。