CN102988409A - 硫酸葡聚糖在制备治疗重症肝炎药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了硫酸葡聚糖在制备治疗重症肝炎药物中的新的应用，该药物能够通过抑制重症肝炎发病过程中的炎症反应，从而抑制重症肝炎的发作或症状加重。硫酸葡聚糖在内毒素和D-氨基半乳糖诱导的动物模型中取得很好的疗效，同时，本发明所使用的药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及硫酸葡聚糖在制备治疗重症肝炎药物中的应用。
背景技术
重症肝炎是严重影响人民生命健康的疾病。近年来随着人们生活方式，饮食习惯的变化，以及慢性病毒性肝炎的影响，重症发病率有不断上升，重症肝炎的直接后果是肝功能衰竭，病人死亡率极高，同时缺少有效的治疗药物，临床上以肝脏置换为最佳治疗方案，但肝脏供体严重不足，绝大部分患者无法进行治疗，因此发展有效的治疗药物对该疾病的治疗具有重要意义。重症肝炎的发病诱因很多，病毒，药物，酒精等都有可能导致重症肝炎的发作。其发病的生物学机制被认为是T细胞介导的肝细胞快速大量凋亡或坏死，肝脏巨噬细胞分泌的炎症因子起到引起和加剧病情发展的作用。
硫酸葡聚糖Dextran sulfate，分子量2KD~600KD不等，其是葡聚糖的聚阴离子衍生物，由葡聚糖和氯磺酸的酯化反应形成，目前，其主要用于降血脂和抗动脉粥样硬化药。
发明内容
本发明的目的即在于提供一种硫酸葡聚糖在制备治疗重症肝炎药物中的应用，本发明所述的硫酸葡聚糖在所涉及的实验中能够显示出抑制巨噬细胞活化的性质，抑制相关炎症因子的表达，从而抑制重症肝炎发病过程中的炎症反应，减少肝细胞的凋亡，缓解重症肝炎的症状。硫酸葡聚糖还能抑制杀伤性T细胞的活性，抑制补体反应等，原理上，硫酸葡聚糖可以通过这些机制发展成为治疗重症肝炎的药物。
本发明的硫酸葡聚糖在制备治疗重症肝炎药物中的应用，其中，所述硫酸葡聚糖为α-葡聚糖，分子量为3.6 kD ~ 300 kD。
所述硫酸葡聚糖可以为市售产品，也可以使用商业上可得的葡聚糖硫酸酯化修饰来合成，如可通过氯磺酸-吡啶法修饰不同分子量大小的葡聚糖获得，制备方法如：将吡啶加入附有冷凝管和搅拌装置的三颈瓶中，置于冰盐浴，逐滴加入氯磺酸，10 min滴加完毕，再加入α-葡聚糖，立即将其移入预热的油浴中于400-1000摄氏度恒温反应。反应完毕后，将反应液倾入冰水中。以10 mol/LNaOH调至pH中性。以去离子水透析48 h，透析液浓缩醇沉、复溶、冻干，即得硫酸葡聚糖（Richetts CR. Preparation of dextran sulphate and tracer experiments in the rabbit. Biochem J. 1954; 58:523. 广东利民制药厂. 右旋糖酐硫酸酯：吡啶-氯磺酸酯化法简介. 中国医药工业杂志，1975；3：1。）。控制反应温度，可控制葡聚糖的修饰率，本发明中不同修饰率与对应反应温度对照表如下：
| 分子量与修饰率 | 反应温度 |
| 3.6 KD 硫酸葡聚糖，5%修饰 | 400 摄氏度 |
| 3.6 KD硫酸葡聚糖，27%修饰 | 690 摄氏度 |
| 40 KD 硫酸葡聚糖，7%修饰 | 570 摄氏度 |
| 40 KD 硫酸葡聚糖，22%修饰 | 750 摄氏度 |
| 70 KD硫酸葡聚糖，8%修饰 | 630 摄氏度 |
| 70 KD 硫酸葡聚糖，24% 修饰 | 860 摄氏度 |
| 70 KD硫酸葡聚糖，43% 修饰 | 970 摄氏度 |
| 110 KD 硫酸葡聚糖，6% 修饰 | 790 摄氏度 |
| 110 KD 硫酸葡聚糖，18% 修饰 | 940 摄氏度 |
| 300 KD 硫酸葡聚糖，4% 修饰 | 880 摄氏度 |
| 300 KD硫酸葡聚糖，14% 修饰 | 1000 摄氏度 |
采用本发明的硫酸葡聚糖当然也可以为硫酸葡聚糖的可溶盐如硫酸葡聚糖钠盐与多种药学上可以接受的载体相结合，通过如口腔、静脉、鼻腔、直肠或其他任何可以输送有效剂量的活性物质的给药方式，可以制备成各种液体制剂如注射剂、口服液制剂等，也可以制备成各种有效且易于给药的固体制剂如胶囊剂、栓剂等。其中，用于注射或口服用的液体制剂，其所需的载体可以为无菌水、无菌盐水或者水溶性有机载体如环糊精、玉米油、橄榄油、油酸乙酯、二醇类等医学上可接受的载体；固体给药制剂在制备中可加入固体制剂常用的辅料如赋形剂葡萄糖、乳糖、纤维素等，还可加入润滑剂聚乙二醇、硬脂酸镁等，以及粘结剂、矫味剂等固体制剂所需的辅料成分，再通过混合、制粒等工序成型。上述这些制剂中的活性物质的有效量是能使重症肝炎症状明显降低的量，具有常规技术的研究人员将能够确定本项发明所提供的试剂的最有效的给药剂量和时间考虑给药方式，药物代谢，以及其他一些药代动力学参数例如药物分布，清除率等。本发明所提供的试剂还可以和其他试剂例如常规肝炎治疗药物联合给药，以使重症肝炎发病程度有效降低。
本发明通过体内对内毒素和D-氨基半乳糖诱导的重症肝炎模型进行例证。此处的动物包括但是不限于：小鼠，大鼠，驯养动物包括但是不限于猫，狗，以及其它一些动物例如但是不限于牛，羊，猪，马，灵长类动物例如但是不限于猴子和人。
本发明提出了硫酸葡聚糖在制备治疗重症肝炎药物中的新的应用，该药物能够通过抑制重症肝炎发病过程中的炎症反应，从而抑制重症肝炎的发作或症状加重。硫酸葡聚糖在内毒素和D-氨基半乳糖诱导的动物模型中取得很好的疗效，同时，本发明所使用的药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
动物实验例
（硫酸葡聚糖注射溶液制剂对内毒素/D-氨基半乳糖诱导的重症肝炎模型的治疗）
将不同分子量和不同修饰率的硫酸葡聚糖用生理盐水溶解配成2.0mg/ml注射液备用，用10 mol/L NaOH溶液调节pH值至7.0。取雌性新ICR小鼠78只，体重18 g-20 g，将动物随机分成13组，每组6只，即正常对照组，重症肝炎模型组、分别用不同分子量和修饰率的硫酸葡聚糖治疗的治疗组。模型的建立是通过腹腔注射含有100 ng/kg体重的内毒素和2.0 g/kg体重的D-氨基半乳糖获得，腹腔注射硫酸葡聚糖进行治疗，不给药治疗的模型组注射等体积的生理盐水。在实验开始24小时后，谷丙转氨酶测定试剂盒（GST Determination Kit，Shanghai Rong sheng Biotech Inc.（P.R.China）公司制造），测定血浆中的谷丙转氨酶的活性，实验结果如表1所示：
表1： 硫酸葡聚糖的药效测定
| 组别 | GST 活性 （U） |
| 正常组 | 55 |
| 模型组 | 320 |
| 3.6 KD 硫酸葡聚糖，5%修饰 | 72* |
| 3.6 KD硫酸葡聚糖，27%修饰 | 61* |
| 40 KD 硫酸葡聚糖，7%修饰 | 81* |
| 40 KD 硫酸葡聚糖，22%修饰 | 87* |
| 70 KD硫酸葡聚糖，8%修饰 | 62* |
| 70 KD 硫酸葡聚糖，24% 修饰 | 63* |
| 70 KD硫酸葡聚糖，43% 修饰 | 72* |
| 110 KD 硫酸葡聚糖，6% 修饰 | 72* |
| 110 KD 硫酸葡聚糖，18% 修饰 | 83* |
| 300 KD 硫酸葡聚糖，4% 修饰 | 92* |
| 300 KD硫酸葡聚糖，14% 修饰 | 85* |
数据均以平均值的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05。治疗结果表明，经硫酸葡聚糖治疗后的重症肝炎动物模型转氨酶水平明显降低，说明使用硫酸葡聚糖能较好的治疗重症肝炎。
Claims (2)
1.硫酸葡聚糖在制备治疗重症肝炎药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述硫酸葡聚糖分子量为3.6 kD ~ 300 kD。
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| CN2012104862323A CN102988409A (zh) | 2012-11-26 | 2012-11-26 | 硫酸葡聚糖在制备治疗重症肝炎药物中的应用 |
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1688320A (zh) * | 2002-08-13 | 2005-10-26 | 蒙纳什大学 | 在肾过滤和肾通道中显示出溶酶体降解抗性的抗微生物带电聚合物、组合物和其使用方法 |
| CN101784272A (zh) * | 2007-08-24 | 2010-07-21 | 玛丽诺姆德生物技术公司 | 包含硫酸多糖的抗病毒组合物 |
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2012
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