CN106999462A - 包含选择性s1p1受体激动剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分是(R)‑5‑[3‑氯‑4‑(2,3‑二羟基‑丙氧基)‑苯并[Z]亚基]‑2‑([Z]‑丙基亚氨基)‑3‑邻甲苯基‑噻唑烷‑4‑酮或其药学上可接受的盐，所述第二活性成分选自富马酸甲酯、富马酸二甲酯、甲基(2E)丁‑2‑烯‑1,4‑二酸(N,N‑二乙基氨基甲酰基)甲基酯、和甲基(2E)丁‑2‑烯‑1,4‑二酸2‑(2,5‑二氧代吡咯烷‑1‑基)乙基酯或其药学上可接受的盐。

Description

包含选择性S1P1受体激动剂的药物组合物
技术领域
本发明涉及药物组合物，其包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分是(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮或其药学上可接受的盐，所述第二活性成分选自富马酸甲酯、富马酸二甲酯、甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯和甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1：ponesimod、DMF或其组合在大鼠EAE(n＝11/组)中的功效。临床评分由独立的检验员以盲法方式每天进行。SEM＝平均值的标准误差。
发明内容
1)在第一实施方式中，本发明涉及药物组合物，其包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分是(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮(以下也称为“COMPOUND 1”)或其药学上可接受的盐，所述第二活性成分选自富马酸甲酯、富马酸二甲酯、甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯、和甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其药学上可接受的盐。
WO 2010/046835公开了COMPOUND 1的不同结晶形式；应当理解，本发明包括任何形式(包括COMPOUND 1的无定形和结晶形式)的COMPOUND 1。还应当理解，COMPOUND 1的结晶形式包括COMPOUND1的所有类型的结晶形式，包括仅分子的多晶型物，溶剂化物和水合物，分子盐和共晶体(当相同的分子可以与不同的共晶形成物共结晶时)，只要它们适用于药物给药即可。在优选的实施方式中，COMPOUND 1是如WO2010/046835中所述的结晶形式A或C。在最优选的实施方式中，COMPOUND 1为结晶形式C。
同样应理解，本发明包括任何形式的富马酸甲酯、富马酸二甲酯，甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯和甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯，所述形式包括前述段落中针对COMPOUND 1所述的非晶态以及结晶形式。本文所用的术语“富马酸甲酯”是指(E)-4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酸和/或其药学上可接受的盐。
COMPOUND 1是选择性S1P1受体激动剂，并且其口服给药导致外周血淋巴细胞数量的一致、持续和剂量依赖性减少。已经描述了COMPOUND 1可用于治疗和/或预防与激活的免疫系统相关的疾病或病症(参见例如WO 2005/054215和WO 2009/115954)。特别是COMPOUND1(INN：ponesimod)在中度至重度慢性斑块性牛皮癣患者和复发性多发性硬化患者的II期临床试验中显示临床益处。COMPOUND 1可以根据WO 2005/054215、WO 2008/062376和WO2014/027330中公开的任何方法制备。
WO 00/030622中描述了富马酸二甲酯(也称为“BG-12”的“DMF”)可用于治疗自体免疫性疾病。特别是富马酸二甲酯已被批准用于治疗复发形式多发性硬化，包括复发-缓解性多发性硬化，其是该疾病的最常见形式。富马酸二甲酯可以根据本领域已知的方法制备，例如EP 0312697A2中所述的方法。
富马酸甲酯(也称为“富马酸单甲酯”或“MMF”)已显示为富马酸二甲酯的药理活性代谢物。富马酸甲酯可以根据本领域已知的方法制备，例如EP 0312697A2中所述的。
甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯(也称为“XP23829”)是快速转化为富马酸单甲酯的前药。XP23829目前正在临床开发用于治疗中度至重度慢性斑块型牛皮癣和治疗复发型多发性硬化。甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯及其制备在WO 2010/022177中描述。
甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯(也称为“ALKS8700”)是快速转化为富马酸单甲酯的前药。ALKS 8700目前正在临床开发用于治疗多发性硬化。甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯及其制备在WO2014/152494中描述。
2)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的药物组合物，其中所述第一活性成分是(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮，第二活性成分是富马酸甲酯或其药学上可接受的盐。
3)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的药物组合物，其中所述第一活性成分是(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮，第二活性成分是富马酸二甲酯。
4)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的药物组合物，其中所述第一活性成分是(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮，第二活性成分是甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯。
5)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的药物组合物，其中所述第一活性成分是(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮，第二活性成分是甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯。
6)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至5)中任一项所述的药物组合物，其中所述第一和第二活性成分包含在单一药物组合物中。
在实施方式6)的特殊情况下，其中，例如第一活性成分每天施用一次，第二成分每天施用两次，每天所需的两种药物组合物中只有一种会含有第一和第二活性成分，而另一种仅含有第二活性成分。
此外，在根据实施方式6)所述的药物组合物的、其中的第一和/或第二活性成分根据剂量上滴定方案施用(参见例如WO 2009/115954中公开的COMPOUND 1的上滴定方案)的情况下，剂量上滴定所需的药物组合物会含有剂量上滴定方案的不同步骤所需的活性成分的量。
7)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至5)中任一项所述的药物组合物，其中所述第一和第二活性成分包含在分离的药物组合物中。
在第一和第二活性成分包含在分离的药物组合物中的情况下，它们可以同时、顺序或分别施用；优选分离的药物组合物同时或顺序施用，特别是顺序施用。在第一活性成分例如每天施用一次和第二活性成分每天施用两次的情况下，优选每天一次同时或顺序，特别是顺序施用分离的药物组合物。如果顺序或单独施用，分离的药物组合物可以以一种或其它顺序施用。对于分离的药物组合物，每天的施用次数可以相同或不同。例如，一种药物组合物可以每天施用两次，另一种药物组合物可以每天施用一次或两次。优选地，包含COMPOUND 1的药物组合物每天施用一次，并且包含第二活性成分的药物组合物每天施用两次。此外，分离的药物组合物可以通过相同或不同的施用途径施用，优选通过相同的施用途径施用。最优选地，分离的药物组合物经口施用。
8)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至7)中任一项所述的药物组合物，其用作药物。
9)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至7)中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗与激活的免疫系统相关的疾病或病症。
10)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至7)中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗选自以下的疾病或病症：移植器官(如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜和皮肤)的排斥；移植物抗宿主病；自体免疫综合征，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎症性肠病(诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、甲状腺炎(如桥本氏甲状腺炎)和葡萄膜视网膜炎；特应性疾病，如鼻炎、结膜炎和皮炎；哮喘；I型糖尿病；感染后自体免疫性疾病，包括风湿热和感染后肾小球性肾炎；实体癌症；和肿瘤转移。
11)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至7)中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗选自以下的疾病或病症：选自肾、肝、心、和肺的移植器官的排斥；移植物抗宿主病；选自类风湿性关节炎，多发性硬化，牛皮癣，牛皮癣性关节炎，克罗恩病和桥本氏甲状腺炎中的自体免疫综合征；和特应性皮炎。
12)本发明的优选实施方式涉及根据实施方式1)至7)中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗移植物抗宿主病。
13)本发明的最优选实施方式涉及根据实施方式1)至7)中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗多发性硬化。
14)本发明的另一个非常优选的实施方式涉及根据实施方式1)至7)中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗复发性多发性硬化。
15)本发明的另一个非常优选的实施方式涉及根据实施方式1)至7)中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗复发-缓解性多发性硬化。
本发明还涉及用于预防或治疗实施方式9)至15)中任一项所列疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者(优选人受试者)施用药学活性量的根据实施方式1)至7)中任一项所述的药物组合物。
16)本发明的另一个实施方式涉及含有(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂的药物组合物，其中所述药物组合物与第二药物组合物组合施用，第二药物组合物含有富马酸甲酯、富马酸二甲酯、甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯或甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其药学上可接受的盐作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂。
17)本发明的另一个实施方式涉及含有(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂的药物组合物，其中所述药物组合物与第二药物组合物组合施用，第二药物组合物含有富马酸二甲酯作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂。
18)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式16)或17)所述的药物组合物，其用作药物。
19)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式16)或17)所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗实施方式9)至15)中任一项所列疾病或病症。
20)本发明的另一个实施方式涉及含有富马酸甲酯、富马酸二甲酯、甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯或甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其药学上可接受的盐作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂的药物组合物，其中所述药物组合物与第二药物组合物组合施用，第二药物组合物含有(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂。
21)本发明的另一个实施方式涉及含有富马酸二甲酯作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂的药物组合物，其中所述药物组合物与第二药物组合物组合施用，所述第二药物组合物含有(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂。
22)本发明的另一个实施方式涉及用作药物的根据实施方式20)或21)所述的药物组合物。
23)本发明的另一个实施方式涉及用于预防和/或治疗实施方式9)至15)中任一项所列疾病或病症的根据实施方式20)或21)所述的药物组合物。
24)本发明的另一个实施方式涉及包含第一药物组合物和第二药物组合物的试剂盒，所述第一药物组合物含有(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂；所述第二药物组合物含有富马酸甲酯、富马酸二甲酯、甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯或甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其药学上可接受的盐作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂。
25)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式24)所述的试剂盒，其中所述第二药物组合物含有富马酸二甲酯作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂。
26)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式24)或25)所述的试剂盒，其还包括用于同时、顺序或分开施用所述药物组合物的说明书。
27)本发明的另一个实施方式涉及用作药物的根据实施方式24)至26)中任一项的试剂盒。
28)本发明的另一个实施方式涉及用于预防和/或治疗实施方式9)至15)中任一项所列疾病或病症的根据实施方式24)至26)中任一项所述的试剂盒。
29)本发明的另一个实施方式涉及(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮和第二活性成分用于制备用于预防和/或治疗实施方式9)至15)中任一项所列疾病或病症的药物的用途，所述第二活性成分选自富马酸甲酯、富马酸二甲酯、甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯和甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其药学上可接受的盐。
30)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式29)所述的用途，其中第二活性成分是富马酸二甲酯。
31)本发明的另一个实施方式涉及(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮用于制备药物的用途，所述药物与包含富马酸甲酯、富马酸二甲酯、甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯或甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其药学上可接受的盐的第二药物组合用于预防和/或治疗实施方式9)至15)中任一项所列的疾病或病症。
32)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式31)所述的用途，其中第二药物包含富马酸二甲酯。
33)本发明的另一个实施方式涉及富马酸甲酯、富马酸二甲酯、甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯或甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物与包含(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的第二药物组合物组合用于预防和/或治疗实施方式9)至15)中任一项所列的疾病或病症。
34)本发明的另一个实施方式涉及富马酸二甲酯用于制备药物的用途，所述药物与包含(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的第二药物组合物组合用于预防和/或治疗实施方式9)至15)中任一项所列的疾病或病症。
基于对如上所述的不同实施方式1)至34)的依赖性，因此以下实施方式是可能和预期的，并且以个别形式具体公开：1,2+1,3+1,4+1,5+1,6+1,6+2+1,6+3+1,6+4+1,6+5+1,7+1,7+2+1,7+3+1,7+4+1,7+5+1,8+1,8+2+1,8+3+1,8+4+1,8+5+1,8+6+1,8+6+2+1,8+6+3+1,8+6+4+1,8+6+5+1,8+7+1,8+7+2+1,8+7+3+1,8+7+4+1,8+7+5+1,9+1,9+2+1,9+3+1,9+4+1,9+5+1,9+6+1,9+6+2+1,9+6+3+1,9+6+4+1,9+6+5+1,9+7+1,9+7+2+1,9+7+3+1,9+7+4+1,9+7+5+1,10+1,10+2+1,10+3+1,10+4+1,10+5+1,10+6+1,10+6+2+1,10+6+3+1,10+6+4+1,10+6+5+1,10+7+1,10+7+2+1,10+7+3+1,10+7+4+1,10+7+5+1,11+1,11+2+1,11+3+1,11+4+1,11+5+1,11+6+1,11+6+2+1,11+6+3+1,11+6+4+1,11+6+5+1,11+7+1,11+7+2+1,11+7+3+1,11+7+4+1,11+7+5+1,12+1,12+2+1,12+3+1,12+4+1,12+5+1,12+6+1,12+6+2+1,12+6+3+1,12+6+4+1,12+6+5+1,12+7+1,12+7+2+1,12+7+3+1,12+7+4+1,12+7+5+1,13+1,13+2+1,13+3+1,13+4+1,13+5+1,13+6+1,13+6+2+1,13+6+3+1,13+6+4+1,13+6+5+1,13+7+1,13+7+2+1,13+7+3+1,13+7+4+1,13+7+5+1,14+1,14+2+1,14+3+1,14+4+1,14+5+1,14+6+1,14+6+2+1,14+6+3+1,14+6+4+1,14+6+5+1,14+7+1,14+7+2+1,14+7+3+1,14+7+4+1,14+7+5+1,15+1,15+2+1,15+3+1,15+4+1,15+5+1,15+6+1,15+6+2+1,15+6+3+1,15+6+4+1,15+6+5+1,15+7+1,15+7+2+1,15+7+3+1,15+7+4+1,15+7+5+1,16,17,18+16,18+17,19+16,19+17,20,21,22+20,22+21,23+20,23+21,24,25+24,26+24,26+25+24,27+24,27+25+24,27+26+24,27+26+25+24,28+24,28+25+24,28+26+24,28+26+25+24,29,30+29,31,32+31,33,和34。
在上面的列表中，数字是指根据它们在上文中提供的编号的实施方式，而“+”指示对另一实施方式的依赖性。不同的个体化实施方式用逗号分隔。换句话说，“6+4+1”例如是指从属于实施方式4)的实施方式6)，而实施方式4)又从属于实施方式1)，即实施方式“6+4+1”对应于进一步受实施方式4)和6)的特征限制的根据实施方式1)所述的药物组合物。
本文提供的定义旨在一致地应用于实施方式1)至34)中任一个所定义的主题，并且在整个说明书和权利要求书中作出必要的修正，除非另有明确阐述的定义提供较宽或较窄的定义。应当理解，术语或表达的定义或优选定义独立于本文所定义的任何或所有其它术语或表达的任何定义或优选定义(并且与其组合)定义并且可以取代相应术语或表达。
在实施方式1)至34)中任一个所定义的活性成分的任何提及应被理解为指该活性成分的药学上可接受的盐，具体酌情而定。
术语“药学上可接受的盐”是指保留主题化合物的所需生物活性并表现出最小的不期望的毒理学作用的盐。这样的盐包括无机或有机的酸和/或碱加成盐，具体取决于主题化合物中存在的碱性基团和/或酸性基团。参考文献参见例如“Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.”，P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth(Ed.),Wiley-VCH,2008；和“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”，JohanWouters和LucQuéré(Eds.)，RSC Publishing,2012。
本文所用的术语“药物组合物”是指两种或更多种，优选两种活性成分的组合物，其中所述活性成分包含在单一药物组合物中或分离的药物组合物中。
本文所用的术语“活性成分”是指药物组合物的药学活性成分。本文使用的活性成分的实例是在第一组(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮(COMPOUND1)中，以及在第二组富马酸甲酯、富马酸二甲酯、甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯和甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其药学上可接受的盐(优选富马酸二甲酯)中。
当关于活性成分或药物组合物的施用使用时，术语“同时”或“同时地”是指当开始施用第二活性成分(或相应地开始施用第二药物组合物)时，第一活性成分(或相应地第一药物组合物)的施用仍然在进行。特别地，术语“同时”或“同时地”是指同时施用两种活性成分(或相应地施用两种药物组合物)，即具有相同的起始和结束时间，例如施用包含在单一药物组合物中的两种活性成分的情况。
当关于活性成分或药物组合物的施用使用时，术语“顺序”或“顺序地”是指在第一活性成分(或相应地第一药物组合物)的施用最终完成之后少于一小时开始第二活性成分(或相应地开始第二药物组合物)的施用。
当关于活性成分或药物组合物的施用使用时，术语“分开”或“分开地”是指在第一活性成分(或相应地第一药物组合物)的施用最终完成之后一小时或一小时以上(高达约12小时，高达约24小时，或高达约7天)开始第二活性成分(或相应地开始第二药物组合物)的施用。
表述“组合施用”或“组合使用”是指同时、顺序或分开，优选顺序施用活性成分或药物组合物。
如本文所用的术语“施用途径”是指活性成分(例如以特定剂型的药物组合物的形式)进入身体的途径。活性成分可以通过肠内(特别是口服)或肠胃外施用(包括局部施用或吸入)来施用。可用于施用活性成分的剂型的实例是片剂、胶囊、丸剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳剂、可注射的水性或油性溶液或悬浮液、栓剂、霜剂、凝胶、滴耳或滴眼剂、鼻喷雾、皮肤贴片或气溶胶。用于口服施用的剂型如片剂、胶囊、丸剂、溶液或悬浮液是优选的。在两种活性成分包含在分离的药物组合物中的情况下，所述分离的药物组合物可以使用相同或不同的剂型通过相同或不同的施用途径施用。
为了清楚起见，复发性多发性硬化是指复发型多发性硬化，其包括有复发的多发性硬化型。复发性多发性硬化的例子是复发-缓解性多发性硬化，有复发的继发性进行性多发性硬化，以及进行性复发性多发性硬化。
药物组合物的生产可以以本领域技术人员熟悉的方式进行(参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition(2005)，Part5，“PharmaceuticalManufacturing”(由Lippincott Williams&Wilkins出版)，通过使选自富马酸甲酯、富马酸二甲酯、甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯和甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其药学上可接受的盐中的COMPOUND 1和/或富马酸酯衍生物，任选地与其它治疗有价值的物质组合，与适当的、无毒的、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料以及如果需要的话，通常的药物佐剂一起成为盖仑给药形式。富马酸二甲酯的制剂描述于例如WO 00/030622和WO 2010/079222中。
根据本发明的药物组合物的两种活性成分中的每一种的最佳给药方案(即，剂量的大小和给药频率)可以根据施用途径、剂型、待治疗的疾病或病症以及应用的特定的第二活性成分(富马酸酯衍生物)的不同而变化。此外，在药物组合物的第一和/或第二活性成分的治疗的初始阶段和后期阶段期间，剂量和/或给药频率可以不同。COMPOUND 1的优选给药方案已经在WO 2009/115954中公开。COMPOUND 1的优选维持剂量为10mg或20mg，每天一次口服，例如特别是20mg，每天一次口服。富马酸二甲酯的优选给药方案在WO 2008/097596(也参见US 8,399,514)中公开。最优选地，特别是在立即释放制剂如针对施用的立即释放制剂的情况下，富马酸二甲酯以120mg的起始剂量每天两次口服，给药7天，并且维持剂量为240mg，每天两次持续7天。用于富马酸单甲酯或富马酸二甲酯的控制释放药物组合物的优选给药方案在EP 2316430中公开。XP23829的优选剂量为800mg，每天一次口服，或400mg，每天两次口服。ALKS 8700的优选剂量为420mg，每天两次口服。
本发明还包括经同位素标记、特别是2H(氘)标记的活性成分，该活性成分与实施方式1中定义的活性成分相同，不同之处在于一个或多个原子各自被具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常发现的原子质量不同的原子置换。经同位素标记、特别是2H(氘)标记的活性成分及其药学上可接受的盐在本发明的范围内。用较重同位素2H(氘)取代氢可导致更大的代谢稳定性，从而例如延长体内半衰期或降低剂量需求，或可能导致细胞色素P450酶的抑制减少，从而例如提高了安全性。在一个实施方式中，药物组合物的两种活性成分中只有一种是经同位素标记的。在本发明的优选实施方式中，活性成分不是经同位素标记的，或者一种活性成分不是经同位素标记的，而另一种活性成分仅用一个或多个氘原子进行标记，或两种活性成分各自仅用一个或多个氘原子进行标记。在最优选的实施方式中，活性成分根本不是经同位素标记的。经同位素标记的活性成分可以类似于针对未经同位素标记的活性成分描述的方法，但使用合适的试剂或起始原料的适当的同位素变体制备。
放置在数值“X”之前的术语“约”在本发明中指的是自X减去10％X延伸至X加上10％X的区间。
生物检测：
富马酸二甲酯(DMF)在实验性自体免疫性脑脊髓炎(EAE)的急性单相模型中的功效可以在试点实验中确定。
雌性Lewis大鼠用完整弗氏佐剂中的来自豚鼠的髓鞘碱性蛋白(MBP)的乳液免疫。每只大鼠在两个部位(右爪和尾巴)皮下注射总共200微克的MBP。在10天内，大鼠出现瘫痪症状，将按0至15的等级分级，根据Weaver A.等人，FASEB J.，2005，19(12)：1668-1670最初所述的方法分别评估尾巴和每个肢体。该疾病具有急性单相病程，是自我缓解的。通常在第21天临床分数达到3.0以下的值。
从疾病诱导当天(第0天)开始给予成组的10至14只大鼠不同剂量的DMF，在40mg/kg和160mg/kg之间的范围内，每天一次(q.d.)。每天评估临床评分，并且在载体处理的大鼠和接收DMF的大鼠(载体：0.5％甲基纤维素/0.5％80)之间比较疾病发展。并行地，每天监测大鼠的体重，以跟踪一般健康状况。实验在第21天终止，因此可以测量血液学。可以取血浆样品进行化合物浓度测定和蛋白质标记物的测定。可以分离和固定不同的器官以用于组织病理学检查，特别是脊髓和脑。脊髓组织制剂可用于利用不同染色方法评估脱髓鞘、神经元丧失和炎性细胞浸润的程度(H&E，Luxol Fast Blue针对髓磷脂、MBP、NeuN、CD3、Nrf2，以及其他标记物，其通过免疫组化以分别用于脱髓鞘、神经元损失、T细胞浸润、抗氧化途径活化和其他途径)。另外的组织样品可以保存在溶液中以用于分析基因表达。
与EAE模型中DMF的功效测量并行，需要进行第二次试点实验。健康的雌性Lewis大鼠将接受在0.3至100mg/kg的范围的不同剂量的ponesimo。目的是评估ponesimod对这种品种大鼠的外周血中淋巴细胞计数的剂量-功效关系。
基于上述第一次试点实验，选择一剂量的DMF用于组合疗力实验。选择的剂量在EAE评分方面发挥介于没有功效和最强功效之间的部分功效(剂量120mg/kg)。
基于使用ponesimo的第二次试点实验，所选择的剂量显示淋巴细胞计数减少的全功效(剂量100mg/kg)。
组合功效实验在与第一次试点实验所述相同的大鼠EAE模型中进行。它由四个治疗组组成：
1.载体(0.5％甲基纤维素/0.5％80)q.d.，从第0天起
2.DMF(120m/kg)q.d.，从第0天起
3.Ponesimod(100mg/kg)q.d，从第0天起
4.DMF(120mg/kg)q.d.，从第0天起+Ponesimod(100mg/kg)q.d，从第0天起
生命期和终止终点与第一试点实验所述相同。
该实验的目的是表明，在EAE模型中，添加一定剂量的对淋巴细胞计数完全有功效的Ponesimod显示了对部分有效剂量的DMF的额外益处。
组合功效实验的结果如图1所示。从图1中可以看出，两种化合物，Ponesimod和DMF在大鼠单相EAE模型中对EAE的临床病程表现出功效。Ponesimod显示出显著的和统计学显著的效果，而单独的DMF在疾病的上升阶段显示出中等的效果。当组合时，两种化合物从第16天开始显示协同功效，而单独的DMF对临床评分没有影响。

Claims (34)

1.一种药物组合物，其包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分是(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮或其药学上可接受的盐，所述第二活性成分选自富马酸甲酯、富马酸二甲酯、甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯、和甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一活性成分是(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮，并且所述第二活性成分是富马酸甲酯或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一活性成分是(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮，并且所述第二活性成分是富马酸二甲酯。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一活性成分是(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮，并且所述第二活性成分是甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一活性成分是(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮，并且所述第二活性成分是甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分包含在单一药物组分中。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分包含在分离的药物组分中。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其用作药物。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗与激活的免疫系统相关的疾病或病症。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗选自以下的疾病或病症：移植器官如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜和皮肤的排斥；移植物抗宿主病；自体免疫综合征，其包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎症性肠病诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、甲状腺炎诸如桥本氏甲状腺炎，和葡萄膜视网膜炎；特应性疾病，如鼻炎、结膜炎和皮炎；哮喘；I型糖尿病；感染后自体免疫性疾病，其包括风湿热和感染后肾小球性肾炎；实体癌症；和肿瘤转移。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗选自以下的疾病或病症：选自肾、肝、心、和肺的移植器官的排斥；移植物抗宿主病；选自类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克罗恩病和桥本氏甲状腺炎的自体免疫综合征；和特应性皮炎。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗移植物抗宿主病。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗多发性硬化。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗复发性多发性硬化。
15.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗复发-缓解性多发性硬化。
16.一种药物组合物，其含有(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂，其中所述药物组合物待与第二药物组合物组合施用，所述第二药物组合物含有富马酸甲酯、富马酸二甲酯、甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯或甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其药学上可接受的盐作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂。
17.一种药物组合物，其含有(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮和至少一种治疗惰性赋形剂，其中所述药物组合物要与第二药物组合物组合施用，所述第二药物组合物含有富马酸二甲酯作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂。
18.根据权利要求16或17所述的药物组合物，其用作药物。
19.根据权利要求16或17所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗权利要求9至15中任一项所述的疾病或病症。
20.一种药物组合物，其含有富马酸甲酯、富马酸二甲酯、甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯或甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其药学上可接受的盐作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂的药物组合物，其中所述药物组合物要与第二药物组合物组合施用，所述第二药物组合物含有(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂。
21.一种药物组合物，其含有富马酸二甲酯作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂，其中所述药物组合物要与第二药物组合物组合施用，所述第二药物组合物含有(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂。
22.根据权利要求20或21所述的药物组合物，其用作药物。
23.根据权利要求20或21所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗权利要求9至15中任一项所述的疾病或病症。
24.一种试剂盒，其包含第一药物组合物和第二药物组合物，所述第一药物组合物含有(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂；所述第二药物组合物含有富马酸甲酯、富马酸二甲酯、甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯或甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其药学上可接受的盐作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂。
25.根据权利要求24所述的试剂盒，其中所述第二药物组合物含有富马酸二甲酯作为活性成分和至少一种治疗惰性赋形剂
26.根据权利要求24或25所述的试剂盒，其还包括用于同时、顺序或分开施用所述药物组合物的说明书。
27.根据权利要求24至26中任一项所述的试剂盒，其用作药物。
28.根据权利要求24至26中任一项所述的试剂盒，其用于预防和/或治疗权利要求9至15中任一项所述的疾病或病症。
29.(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮和第二活性成分用于制备用于预防和/或治疗权利要求9至15中任一项所列疾病或病症的药物的用途，所述第二活性成分选自富马酸甲酯、富马酸二甲酯、甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯和甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述第二活性成分是富马酸二甲酯。
31.(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮用于制备药物的用途，所述药物与包含富马酸甲酯、富马酸二甲酯、甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯或甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其药学上可接受的盐的第二药物组合用于预防和/或治疗权利要求9至15中任一项所列的疾病或病症。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述第二药物包含富马酸二甲酯。
33.富马酸甲酯、富马酸二甲酯、甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲基酯或甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物与包含(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的第二药物组合用于预防和/或治疗权利要求9至15中任一项所列的疾病或病症。
34.富马酸二甲酯用于制备药物的用途，所述药物与包含(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的第二药物组合用于预防和/或治疗权利要求9至15中任一项所列的疾病或病症。
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