CN106995448B - 一种dha-丝裂霉素c衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种DHA‑丝裂霉素C衍生物结构式如下：

Description

一种DHA-丝裂霉素C衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药学技术领域，具体涉及一种DHA-丝裂霉素C衍生物，本发明还涉及该衍生物在制备药物的中应用和制备方法。
背景技术
翼状胬肉是西北地区最常见的眼表疾病之一。眼表长期地受到外界刺激，如高紫外线、高风沙、雾霾等，常易在睑裂部球结膜引起纤维血管组织赘生性病变，因其酷似昆虫的翅膀而得名翼状胬肉。翼状胬肉严重危害国人的视力健康，其生长浸润角膜会导致散光，炎症，甚至失明。翼状胬肉在目前临床上常用丝裂霉素C(Mitomycin C，MMC)等高毒性抗代谢药物治疗，杀灭、抑制手术切除后眼表残存的成纤维细胞。但是，术中、术后在眼表长期施用的MMC会通过角膜吸收进入眼球，导致眼内组织如晶状体、玻璃体及视网膜等受损。这种现象即MMC在翼状胬肉治疗中的主要副作用：在眼表靶点外通过角膜吸收导致的眼内副作用。
眼角膜是保护眼睛内部生理环境的重要屏障，其难以接纳分子量高于500的化合物的透过。如果药物的分子量高于500时，就难以透过角膜形成眼内吸收，其眼内副作用将因而得以降低，并可以因此蓄积于眼表的结膜及翼状胬肉组织中。但是MMC的分子量仅为334，可以透过角膜吸收进入眼内，导致副作用。
当二十二碳六烯酸(DHA)结构用于药物时具有以下三个特点：第一，可以较大剂量摄入，具有较好的代谢活性以及无毒性、无免疫原性；第二，二十二碳六烯酸(DHA)具有肿瘤抑制活性；第三，具有肿瘤靶向性。因此DHA是一种理想的肿瘤靶向载体，可以与抗肿瘤药物通过化学法制备为新型衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供一种DHA-丝裂霉素C衍生物，该衍生物相较于MMC的优势在于避免了MMC用于制备治疗翼状胬肉的药物中时，在眼表靶点外通过角膜吸收导致的眼内副作用的问题。
本发明的另一个目的是提供了一种DHA-丝裂霉素C衍生物在制备用于治疗翼状胬肉的药物中的应用。
本发明的另一个目的是提供一种DHA-丝裂霉素C衍生物的制备方法。
本发明所采用的技术方案是，一种DHA-丝裂霉素C衍生物(DHA-MMC)，其结构式如下：
其分子量为：644.8。
本发明所采用的另一个技术方案是，一种DHA-丝裂霉素C衍生物(DHA-MMC)的制备方法，其制备得到的DHA-丝裂霉素C衍生物的结构式为：
其分子量为：644.8；
具体制备方法为：
步骤1，将顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、N-羟基丁二酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐、N-甲基吗啉混合后加入中等极性有机溶剂溶解，然后室温反应4-96h，减压蒸去溶剂，剩余物用低极性憎水有机溶剂溶解，用稀酸洗涤，有机层干燥后蒸干，得黄色油状物DHA-NHS；
步骤2，将步骤1得到的DHA-NHS和DHA-NHS的重量3-50倍的缓冲液混合，加入丝裂霉素C，用无机碱维持缓冲液的pH值，搅拌2-72h后将其浓缩至干，剩余物用硅胶柱色谱分离，得DHA-丝裂霉素C衍生物DHA-MMC。
本发明的特点还在于，
步骤1中顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、N-羟基丁二酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐、N-甲基吗啉的添加量的物质的量的比为1：1-5：1-5：1-20。
步骤1中中等极性有机溶剂的添加重量为顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸的7-100倍；中等极性有机溶剂为乙醚、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、二氧六环中的一种。
步骤1中低极性憎水有机溶剂为乙醚、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、苯、氯苯、甲苯、二甲苯中的一种。
步骤1中稀酸的浓度为1-3mol/L，其中稀酸为稀盐酸、稀硫酸、稀醋酸中的一种。
步骤2中的无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氨水、碳酸铯中的一种。
本发明的有益效果，本发明通过使用DHA共价修饰的方式，将丝裂霉素C通过化学合成制备为较大分子衍生物DHA-MMC，从而使药物的分子量由单独MMC时的334提高至649，从而难以透过角膜形成眼内吸收，降低了眼内副作用，并在蓄积于结膜及翼状胬肉组织后逐渐水解释放MMC起效。同时，利用DHA的肿瘤抑制性和靶向性增强DHA-MMC的翼状胬肉组织选择性及抑制性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明DHA-丝裂霉素C衍生物(DHA-MMC)，其结构式如下：
其分子量为：644.8。
具体制备方法为：
步骤1，将顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、N-羟基丁二酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐、N-甲基吗啉混合后加入中等极性有机溶剂溶解，然后室温反应4-96h，减压蒸去溶剂，剩余物用低极性憎水有机溶剂溶解，用稀酸洗涤，有机层干燥后蒸干，得黄色油状物DHA-NHS；其中顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、N-羟基丁二酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐、N-甲基吗啉的添加量的物质的量的比为1：1-5：1-5：1-20；中等极性有机溶剂指乙醚、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、二氧六环中的一种，其添加重量为顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸的7-100倍量；低极性憎水有机溶剂指乙醚、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、苯、氯苯、甲苯、二甲苯中的一种；稀酸的浓度为1N-3N，稀酸为稀盐酸、稀硫酸、稀醋酸中的一种。
步骤2，将步骤1得到的DHA-NHS和DHA-NHS的重量3-50倍的缓冲液混合，加入丝裂霉素C，采用无机碱或其浓度为0.01-2mol/L的水溶液维持缓冲液的pH值，搅拌2-72h后将其浓缩至干，剩余物用硅胶柱色谱分离，得DHA-丝裂霉素C衍生物DHA-MMC。上述无机碱指氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氨水、碳酸铯中的一种。
本发明将丝裂霉素C与DHA(顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸)这一无毒无免疫原性，且分子量较大的化合物通过化学合成的方法制备为较大分子衍生物DHA-MMC，从而使药物的分子量由单独MMC时的334提高至649，从而难以透过角膜形成眼内吸收，降低了眼内副作用，并在蓄积于结膜及翼状胬肉组织后逐渐水解释放MMC起效。同时，利用DHA的肿瘤抑制性和靶向性增强DHA-MMC的翼状胬肉组织选择性及抑制性。
本发明通过使用DHA共价修饰的方式，将丝裂霉素C通过化学合成制备为较大分子衍生物DHA-MMC，从而使药物的分子量由单独MMC时的334提高至649，从而难以透过角膜形成眼内吸收，降低了眼内副作用，并在蓄积于结膜及翼状胬肉组织后逐渐水解释放MMC起效。同时，利用DHA的肿瘤抑制性和靶向性增强DHA-MMC的翼状胬肉组织选择性及抑制性。
步骤1中，使用水溶性脱水剂以简化反应产物的纯化，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐相较于传统脱水剂二环己基碳二亚胺更容易在后处理中通过水萃取除去，使后处理简化。
步骤1中，使用N-羟基丁二酰亚胺与顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸形成具有高反应活性的酯，使步骤2的反应温和，能够在室温下进行。
本发明治疗有效量的化合物DHA-MMC可以应用于制备以杀灭或抑制翼状胬肉成纤维细胞为目的的药物中，而不产生该领域传统细胞毒性药物(如丝裂霉素C)经眼角膜吸收所导致的副作用。从而将治疗翼状胬肉的副作用降低。
本发明衍生物的治疗有效量一般为足以获得所需作用并且以根据疾病情况的性质和严重程度以及化合物的功效的不同进行改变的用量。应理解可以将不同浓度用于预防而非治疗活动性疾病。
本发明衍生物可以作为有效成分以原料化合物的形式应用于药物的制备中。本发明中的衍生物DHA-MMC在应用于药物的制备中时，可以通过本领域技术人员众所周知的方法，添加一种或多种辅料，制备为合适的剂型用于给药。这些剂型包括不限于滴眼液、眼膏剂、霜剂、注射液、脂质体、滴鼻剂。这些辅料诸如赋性剂、表面活性剂、粘合剂、稀释剂、增溶剂、增稠剂、润滑剂和/或防腐剂(包括抗氧化剂)。
本发明化合物DHA-MMC的体外释放研究：
(1)人工泪液的配制
取NaCl 6.78g，KCl 1.38g，NaHCO3 2.18g加入1L容量瓶中，并加入约500ml双蒸水溶解，取CaCl2 0.084g溶解于约200ml双蒸水后搅拌下加入上述容量瓶中，定容即得。
(2)丝裂霉素C及DHA-MMC含量测定方法的确立
色谱条件为：安捷伦科技C18色谱柱(4.6mm-150mm-5μm)，乙腈-磷酸缓冲液(15：85)，流速1ml/min，进样量20μl，柱温37℃，测定波长为365nm。MMC对照品配制方法为：精密称取MMC对照品25mg，置于50ml容量瓶中，加人工泪液稀释至刻度后，即得0.5mg/ml对照品溶液。
(3)DHA-MMC的体外释放性的测定
以人工泪液10mL为溶出介质，向其中加入DHA-MMC 50mg，控制其温度为(37±1)℃，磁力搅拌器转速调为约60r/min。每隔1h取释放液0.3mL并补加人工泪液0.3ml，释放液经0.2μm微孔滤膜过滤后直接用HPLC测定，使用外标一点法计算MMC的浓度。
表1丝裂霉素C-DHA(DHA-MMC)的体外释放
释放时间 释放液中MMC的HPLC含量(mg/ml)
1h 0.05
2h 0.17
4h 0.33
6h 0.42
12h 0.51
24h 0.77
36h 0.92
(4)DHA-MMC的离体角膜透过性研究
将家兔耳缘静脉注射空气致死。在死后立即取出眼球，剪下前节，小心分离出角膜，并除去巩膜、虹膜、睫状体等多余组织，期间严格避免划伤角膜组织。将新鲜离体角膜分别小心固定在两套Franz扩散池的供给池和接收池之间，使上皮层面向供给池，在接收池中加入新鲜配制的人工泪液4.5mL，在供给池中加入6.5mg/ml(1μmol/ml)的DHA-MMC人工泪液溶液。装置置于透皮扩散试验仪中，温度控制在(37±1)℃，转速控制在(200±25)r/min。试验开始后，待8h后在接收池中取样4.5mL。取样液液经0.2μm微孔滤膜滤过后，用(2)项下方法测定DHA-MMC，经纯品DHA-MMC进样比较，发现HPLC检测限上未检出经角膜透出的DHA-MMC。
(5)结果与讨论
由表1可知，DHA-MMC在人工泪液中缓慢释放，这说明在将MMC制备成DHA化的衍生物不仅可以使MMC不通过角膜进入眼内，也可以有效控制药物的释放，达到缓释的目的。
翼状胬肉病发于眼表，MMC的副作用由角膜吸收入眼导致。本发明首次以DHA将MMC衍生化。离体角膜透过性研究表明，增大的分子量可阻断MMC的角膜吸收，以避免其眼内副作用。且由于DHA-MMC的分子量较大，其可以通过EPR effect在翼状胬肉组织中积聚，从而形成一定的靶向性。
实施例1
步骤1，向25ml圆底瓶中加入顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸329mg(1mmol)，N-羟基丁二酰亚胺173mg(1.5mmol)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐574mg(3mmol)及1.01g(10mmol)N-甲基吗啉，加入二氧六环32.9g溶解后，在N2保护下室温反应48h，减压蒸去溶剂，剩余物用氯仿溶解，2N稀盐酸30ml洗涤，氯仿层干燥后蒸干，得黄色油状物DHA-NHS，N2保护下保存。
步骤2，向25ml圆底瓶中加入步骤1得到的DHA-NHS 106.3mg(0.25mmol)，0.03mol/L HBS缓冲液(pH为7.4)10ml，搅拌下加入丝裂霉素C 83.5mg(0.25mmol)，期间监测pH并按需加入0.5mol/L氢氧化钠水溶液维持PH 7.4；然后搅拌12小时反应液后将其浓缩至干，剩余物使用硅胶柱色谱分离(洗脱液为环己烷与乙酸乙酯按体积比为100：1组成的混合物)得黄色至白色产物，即DHA-丝裂霉素C衍生物DHA-MMC。
实施例2
步骤1，向25ml圆底瓶中加入顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸329mg(1mmol)，N-羟基丁二酰亚胺577mg(5mmol)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐957mg(5mmol)及2.02g(20mmol)N-甲基吗啉，加入二氧六环2.3g溶解后，在N2保护下室温反应4h，减压蒸去溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解，1N磷酸40ml洗涤，二氯甲烷层干燥后蒸干，得黄色油状物DHA-NHS，N2保护下保存。
步骤2，向25ml圆底瓶中加入步骤1得到的DHA-NHS 106.3mg(0.25mmol)，0.01M硼砂溶液缓冲液(pH为9)10ml，搅拌下加入丝裂霉素C 83.5mg(0.25mmol)，期间监测pH并按需加入0.01mol/L氢氧化钾水溶液维持PH 9；然后搅拌2小时反应液后将其浓缩至干，剩余物使用硅胶柱色谱分离(洗脱液为环己烷与氯仿按体积比为200：1组成的混合物)得黄色至白色产物，即DHA-丝裂霉素C衍生物DHA-MMC。
实施例3
步骤1，向25ml圆底瓶中加入顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸329mg(1mmol)，N-羟基丁二酰亚胺115mg(1mmol)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐191mg(1mmol)及101mg(1mmol)N-甲基吗啉，加入乙醚15.0g溶解后，反应96h，减压蒸去溶剂，剩余物用四氯化碳溶解,3N稀磷酸20ml洗涤，四氯化碳层干燥后蒸干，得黄色油状物DHA-NHS，N2保护下保存。
步骤2，向25ml圆底瓶中加入步骤1得到的DHA-NHS 106.3mg(0.25mmol)，0.025M磷酸二氢钾和磷酸氢二钠混合盐溶液缓冲液(pH为7)10ml，搅拌下加入丝裂霉素C 83.5mg(0.25mmol)，期间监测pH并按需加入碳酸钠粉末维持PH 7；然后搅拌72小时反应液后将其浓缩至干，剩余物使用硅胶柱色谱分离(洗脱液为环己烷与氯仿按体积比为150：1组成的混合物)得黄色至白色产物，即DHA-丝裂霉素C衍生物DHA-MMC。

Claims (9)

1.一种DHA-丝裂霉素C衍生物(DHA-MMC)，其特征在于，其结构式如下：
其分子量为：644.8。
2.一种DHA-丝裂霉素C衍生物(DHA-MMC)在制备抗翼状胬肉药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，DHA-丝裂霉素C衍生物(DHA-MMC)作为活性组分。
4.根据权利要求1所述的DHA-丝裂霉素C衍生物(DHA-MMC)的制备方法，其特征在于，其制备得到的DHA-丝裂霉素C衍生物的结构式为：
其分子量为：644.8；
具体制备方法为：
步骤1，将顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、N-羟基丁二酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐、N-甲基吗啉混合后加入中等极性有机溶剂溶解，然后室温反应4-96h，减压蒸去溶剂，剩余物用低极性憎水有机溶剂溶解，用稀酸洗涤，有机层干燥后蒸干，得黄色油状物DHA-NHS；
步骤2，将步骤1得到的DHA-NHS和DHA-NHS的重量3-50倍的缓冲液混合，加入丝裂霉素C，用无机碱维持缓冲液的pH值，搅拌2-72h后将其浓缩至干，剩余物用硅胶柱色谱分离，得DHA-丝裂霉素C衍生物DHA-MMC。
5.权利要求4所述的DHA-丝裂霉素C衍生物(DHA-MMC)的制备方法，其特征在于，步骤1中顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、N-羟基丁二酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐、N-甲基吗啉的添加量的物质的量的比为1：1-5：1-5：1-20。
6.权利要求4所述的DHA-丝裂霉素C衍生物(DHA-MMC)的制备方法，其特征在于，步骤1中中等极性有机溶剂的添加重量为顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸的7-100倍；中等极性有机溶剂为乙醚、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、二氧六环中的一种。
7.权利要求4所述的DHA-丝裂霉素C衍生物(DHA-MMC)的制备方法，其特征在于，步骤1中低极性憎水有机溶剂为乙醚、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、苯、氯苯、甲苯、二甲苯中的一种。
8.权利要求4所述的DHA-丝裂霉素C衍生物(DHA-MMC)的制备方法，其特征在于，步骤1中稀酸的浓度为1-3mol/L，其中稀酸为稀盐酸、稀硫酸、稀醋酸中的一种。
9.权利要求4所述的DHA-丝裂霉素C衍生物(DHA-MMC)的制备方法，其特征在于，步骤2中的无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氨水、碳酸铯中的一种。
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