CN106986881A - 一种异苯并呋喃类化合物的制备方法和应用 - Google Patents

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叶艳青
周敏
耿慧春
胡秋芬
李干鹏
杨光宇
杜刚
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system

Abstract

本发明涉及了一种新的异苯并呋喃类化合物的制备方法和应用，所述的异苯并呋喃类化合物是从唇形科薰衣草属植物薰衣草（Lavandula angustifolia Miller）干燥的整株植物中分离得到，命名为lavandulactones C（分子式：C14H14O4），具有下述结构：所述的新的异苯并呋喃类化合物是以唇形科薰衣草属植物薰衣草（Lavandula angustifolia Miller）干燥的整株植物为原料，经有机溶剂提取、MCI脱色、硅胶柱层析、高效液相色谱分离步骤而得到。本发明经实验证明，两个新的异苯并呋喃类化合物具有一定的抗烟草花叶病毒活性和细胞毒活性，且对部分肿瘤细胞毒活性显示了一定的抑制作用，可作为抗癌和抗烟草花叶病毒药物的先导化合物，有较好的应用前景。

Description

一种异苯并呋喃类化合物的制备方法和应用
技术领域
本发明属于特色民族药用植物中的有效成分提取分离以及活性筛选的技术领域，具体涉及一种异苯并呋喃类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
唇形科薰衣草属植物薰衣草（Lavandula angustifolia Miller）是唇型科中的小型灌木，原产于欧洲南部和地中海地区，现在在法国、西班牙、葡萄牙和匈牙利等地进行商业种植。薰衣草广泛使用于香料和化妆品的制作生产，它是香料和医药工业中有名的芳香植物，其治疗用途可以追溯到古罗马人和希腊人时期。先前有关该属植物的研究中，显示了该属植物含有许多生物活性化合物，包括类黄酮、内酯、香豆素和萜类化合物等。特别是其中一些显示出了抗氧化、抑真菌、抗病毒等细胞活性。本发明从薰衣草中分离得到两个新的具有一定的细胞毒活性和抗烟草花叶病毒活性的异苯并呋喃类化合物。
发明内容
本发明的第一目的是提供1个新的异苯并呋喃类化合物；第二目的在于提供所述异苯并呋喃类化合物的制备方法；第三目的在于提供所述异苯并呋喃类化合物在制备抗癌和抗烟草花叶病毒药物中的应用。
本发明的第一目的是这样实现的，所述的 1 个异苯并呋喃类化合物是从唇形科薰衣草属植物薰衣草（Lavandula angustifolia Miller）干燥的整株植物中分离得到，命名为 lavandulactones C（分子式：C14H14O4），具有下述结构：
。
本发明的第二目的是这样实现的，所述的异苯并呋喃类化合物的制备方法，其特征在于异苯并呋喃类化合物是以唇形科薰衣草属植物薰衣草（Lavandula angustifoliaMiller）干燥的整株植物为原料，经有机溶剂提取、MCI 脱色、硅胶柱层析、高效液相色谱分离步骤而得到，具体为：
A、浸膏提取：将干燥的唇形科薰衣草属植物薰衣草（Lavandula angustifoliaMiller）的整株植物20～40 目粉碎，用有机溶剂超声提取 3~5 次，每次 30~60 分钟，提取液合并；提取液过滤，减压浓缩提取液，静置，滤除沉淀物，浓缩沉淀物，再用乙酸乙酯萃取浓缩的沉淀物，萃取液浓缩成浸膏 a；
B、MCI 脱色：浸膏 a，用重量比 2~5 倍量的甲醇水溶解，上 MCI 柱，用 90% 甲醇水洗脱，合并洗脱液，减压浓缩成浸膏 b；
C、硅胶柱层析：将 B 步骤所得的浸膏 b 用重量比 1~2 倍量的甲醇或者丙酮溶解，用浸膏重 1~2 倍的 80~100 目硅胶拌样，然后上硅胶柱层析（装柱硅胶为 100~200 目），用量为浸膏 b 重量 6~10 倍量；用体积比为 1:0~0:1 的混合有机溶剂梯度洗脱，收集梯度洗脱液、浓缩，经 TLC 监测，合并相同的部分；
D、将9:1 洗脱部分再次用体积比为 9:1~1:2 混合有机溶剂洗脱；
E、高效液相色谱分离：以 55-60% 的甲醇-水为流动相，流速 20 ml/min，21.2 ´ 250mm，5 mm 的 Zorbax PrepHT GF 反相制备柱为固定相，紫外检测器检测波长为 210~300nm，每次进样 10~100 L，收集 10~50 min 的色谱峰，多次累加后蒸干，即得所述的异苯并呋喃类化合物 lavandulactones C。
其中 A 步骤所用的有机溶剂为90% 乙醇；B 步骤所用的有机溶剂为 90% 甲醇；C步骤所述的混合有机溶剂为氯仿和丙酮的体积比配比为 20:1，9:1，8:2，7:3，6:4 和 1:1。D 步骤所用的混合有机溶剂石油醚和丙酮的体积配比为 9:1，8:2，7:3，6:4，1:1 和 1:2 。
本发明 1 个新的异苯并呋喃类化合物结构是通过核磁共振和质谱测定方法确定，并表征其具体结构为：
。
本发明的第三目的是这样实现的，所述的异苯并呋喃类化合物在制备抗癌和抗烟草花叶病毒药物中的应用。
本发明的 1 个新异苯并呋喃类化合物经对抗烟草花叶病毒的实验，lavandulactones C的相对抑制率在 20 μM 下达到 33.4％，高于阳性对照品南宁霉素的相对抑制率（28.6%），说明lavandulactones C 具有一定的抗烟草花叶病毒活性。此外，本发明的 1 新异苯并呋喃类化合物对白血病急性早幼粒 NB4 细胞、肺腺癌 A549 细胞、人骨髓神经母细胞瘤 SHSY5Y 细胞、人前列腺癌 PC3 细胞、人乳腺癌 MCF7 细胞的细胞毒活性测试，异苯并呋喃类化合物 lavandulactones C 对 NB4、A549、SHSY5Y、PC3 和 MCF7 细胞株具有一定的细胞毒活性，IC50 值分别达 4.3，3.6，2.4，5.1 和 5.0 μM。
本发明化合物结构新颖活性好，可作为抗癌和抗烟草花叶病毒药物的先导性化合物，在药物发现方面有良好的应用前景。
附图说明
图 1 为本发明化合物 lavandulactones C的核磁共振碳谱（13C NMR）；
图 2 为本发明化合物lavandulactones C 的核磁共振氢谱（1H NMR）。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或改进，均落入本发明的保护范围。
本发明所述 1 个异苯并呋喃类化合物是从唇形科薰衣草属植物薰衣草（Lavandula angustifolia Miller）干燥的整株植物中分离得到，命名为lavandulactones C（分子式：C14H14O3），具有下述结构：
。
其特征在于异苯并呋喃类化合物是以唇形科薰衣草属植物薰衣草（Lavandula angustifolia Miller）干燥的整株植物为原料，经有机溶剂提取、MCI 脱色、硅胶柱层析、高效液相色谱分离步骤而得到具体为：
A、浸膏提取：将唇形科薰衣草属植物薰衣草（Lavandula angustifolia Miller）的整株植物 20～40 目粉碎，用有机溶剂超声提取 3~5 次，每次 30~60 分钟，提取液合并；提取液过滤，减压浓缩提取液，静置，滤除沉淀物，浓缩沉淀物，再用乙酸乙酯萃取浓缩的沉淀物，萃取液浓缩成浸膏 a；
B、MCI 脱色：浸膏 a，用重量比 2~5 倍量的甲醇水溶解，上 MCI 柱，用 90% 甲醇水洗脱，合并洗脱液，减压浓缩成浸膏 b；
C、硅胶柱层析：将 B 步骤所得的浸膏 b 用重量比 1~2 倍量的甲醇或者丙酮溶解，用浸膏重 1~2 倍的 80~100 目硅胶拌样，然后上硅胶柱层析（装柱硅胶为 100~200 目），用量为浸膏 b 重量 6~10 倍量；用体积比为 1:0~0:1 的混合有机溶剂梯度洗脱，收集梯度洗脱液、浓缩，经 TLC 监测，合并相同的部分；
D、将 9:1 洗脱部分再次用体积比为 9:1~1:2 混合有机溶剂洗脱；
E、高效液相色谱分离：以 55-60% 的甲醇-水（9:1 洗脱部分）为流动相，流速 20 ml/min，21.2 ´ 250 mm，5 mm 的 Zorbax PrepHT GF 反相制备柱为固定相，紫外检测器检测波长为 210~300 nm，每次进样 10~100 mL，收集 10~50 min 的色谱峰，多次累加后蒸干，即得所述的异苯并呋喃类化合物 lavandulactones C。
其中 A 步骤所用的有机溶剂为 90% 乙醇；B 步骤所用的有机溶剂为 90% 甲醇；C 步骤所述的混合有机溶剂为氯仿和丙酮的体积比配比为 20:1，9:1，8:2，7:3，6:4 和 1:1。D 步骤所用的混合有机溶剂石油醚和丙酮的体积配比为 9:1，8:2，7:3，6:4，1:1 和 1:2 。
本发明所述的薰衣草植物不受地区和品种限制，均可以实现本发明。
实施例 1
取干燥的唇形科薰衣草属植物薰衣草（Lavandula angustifolia Miller）的整株植物5.2 kg，粗粉碎至 40 目，用 95% 的乙醇超声提取 4 次，每次 60 分钟，提取液合并；提取液过滤，减压浓缩至体积的 1/4；静置，滤除沉淀物，滤液再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩成182 g 的浸膏 a；浸膏 a 用 MCI 装柱，在浸膏 a 中加入 150 g 的 80% 甲醇水溶解，用90% 甲醇水 2～4 L 洗脱，收集洗脱液，减压浓缩得到 80.6 g浸膏 c，浸膏 c 中加 60 g丙酮，然后加入 100 目硅胶 60 g 拌样，拌样后，用 200 目硅胶 500 g 装柱；用体积比分别为 20:1，9:1，8:2，7:3，6:4 和 1:1的氯仿-丙酮混合有机溶剂梯度洗脱，收集梯度洗脱液、浓缩，经 TLC 监测，合并相同的部分，得到 6 个部分 A-F。其中对收集到的样品 B 部分（9：1）25.6 g，再重复硅胶柱层析，用相同体积比的石油醚-丙酮混合有机溶剂洗脱，其中第 C 3 部分，即 7:3 部分约 450 mg，再以 55% 的甲醇为流动相，流速 20 ml/min，21.2´ 250 mm，5 mm 的 Zorbax PrepHT GF 反相制备柱为固定相，紫外检测器检测波长为 254nm，每次进样 50 mL，分别收集 25 min的色谱峰，多次累加后蒸干，即得所述的异苯并呋喃类化合物 lavandulactones C。
实施例2
取干燥的唇形科薰衣草属植物薰衣草（Lavandula angustifolia Miller）的整株植物11 kg, 粗粉碎至 40 目，用 95% 的乙醇超声提取 4 次，每次 60 分钟，提取液合并；提取液过滤，减压浓缩至体积的 1/4；静置，滤除沉淀物，滤液再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩成370g 的浸膏 a；浸膏 a 用 MCI 装柱，在浸膏 a 中加入 320 g 的 80% 甲醇水溶解，用90% 甲醇水 3～8 L 洗脱，收集洗脱液，减压浓缩得到 170 g浸膏 c，浸膏 c 中加 135 g丙酮，然后加入 100 目硅胶 140 g 拌样，拌样后，用 200 目硅胶 1200 g 装柱；用体积比分别为 20:1，9:1，8:2，7:3，6:4 和 1:1的氯仿-丙酮混合有机溶剂梯度洗脱，收集梯度洗脱液、浓缩，经 TLC 监测，合并相同的部分，得到 6 个部分 A-F。其中，对收集到的样品 B部分（9:1）55 g，再重复硅胶柱层析，用相同体积比的石油醚-丙酮混合有机溶剂洗脱，其中第 C 3 部分，即 7:3 部分约 950 mg，再以 60% 的甲醇为流动相，流速 20 ml/min，21.2´ 250 mm，5 mm 的 Zorbax PrepHT GF 反相制备柱为固定相，紫外检测器检测波长为 254nm，每次进样 50 mL，分别收集 15 min的色谱峰，多次累加后蒸干，即得所述的异苯并呋喃类化合物 lavandulactones C。
实施例3
取实施例 1 制备的异苯并呋喃类化合物lavandulactones C，为浅黄色胶状物；测定方法为：用核磁共振，结合其它波谱技术鉴定结构；
（1）紫外光谱（溶剂为甲醇），l max (log e)： 316 (3.32)，282 (3.64)，212 (4.08) nm；
（2）红外光谱（溴化钾压片）n max： 2936，1720，1612，1563，1448，1360，1246，1168，1059，920，857 cm-1；
（3）HRESIMS 显示本发明化合物准分子离子峰 m/z 269.0782 [M + Na]+（计算值为269.0790），结合 13C 和 1H NMR 谱（图 1 和图 2，碳谱氢谱数据归属见表 1）给出其分子式为 C14H14O4，其不饱和度为 8。1H NMR（CDCl3，500 MHz）和 13C NMR（CDCl3，125 MHz）数据，见表 1。
表 1 化合物 lavandulactones C 的 1H 和 13C NMR 数据（溶剂为CDCl3）(500and 125 MHz)
实施例4
取实施例 2 制备的异苯并呋喃类化合物lavandulactones C 分别按实施例 3 中的方法进行结构测定，结果为：其结构同实施例 3，分子式为 C14H14O4。
实施例5
取实施例 1 和 2 所制备的异苯并呋喃类化合物进行抗烟草花叶病毒活性检测试验，试验情况如下：
采用半叶法，在药剂的质量浓度为 50 mg/L 时对本发明化合物进行抗烟草花叶病毒性测定。在 5～6 龄烤烟的植株上，选取适用于测试的叶片（叶行正常，无病无虫），先将叶片均匀撒上细金刚砂，用毛笔将备用的烟草花叶病毒源（3.0×10-3）均匀抹在撒有细金刚砂的叶片上，待所有中选的叶片接毒结束后，立即放在盛有药液的培养皿中处理 20 min，取出，擦去叶片上水珠和药液，将两个半叶复原排放在铺有卫生纸保湿金的玻璃缸中，并盖上玻璃盖，控温（23±2）℃，放在室温自然光照射，2～3 d 即可见枯斑，每个处理都设另一半叶为对照，另外设有 1 组为商品南霉素的处理作为对比，按下列公式计算相对抑制率：
XI％=(CK-T)/CK×100％
X：相对抑制率（％），CK：浸泡于清水中半片接毒叶的枯斑数（个），T：浸泡于药液中半片接毒叶的枯斑数（个）；
经对抗烟草花叶病毒的实验，lavandulactones C 的相对抑制率在 20μM 下达到33.4 %，高于阳性对照品南宁霉素的相对抑制率（28.6%），说明 lavandulactones C具有一定的抗烟草花叶病毒活性。
实施例6
取实施例 1 和 2 所制备的异苯并呋喃类化合物进行抗烟草花叶病毒活性检测试验，试验情况如下：
细胞株：白血病细胞(NB4)、肺癌细胞(A549)、人神经母细胞瘤细胞(SHSY5Y)、前列腺癌细胞(PC3)、乳腺癌细胞(MCF7)均由中国科学院上海药物研究所提供。
实验设计：以上细胞与不同浓度化合物温育 72 小时，每株细胞的实验均重复一次，用两次实验的结果进行数据处理，采用改良 MTT 法及 SRB 法评价化合物对细胞增殖的抑制程度，计算抑制率，根据抑制率采用 Logit 方法计算 IC50，比较化合物的体外抗肿瘤活性；
细胞的增殖抑制率 = (空白对照 OD 值-加药孔的 OD 值) /空白对照 OD 值 ×100%。
(a) 改良 MTT 法
取处于对数生长期的悬浮细胞，将细胞浓度调整为 4×104/ml，加入 96 孔培养板，90µL/孔。阳性对照为顺铂，用生理盐水溶解。每孔分别加入 10 μl 不同浓度的样品(1 号试液-5 号试液)。加样组及对照组均设 4 个复孔，加样组、阳性对照组的高浓度组还设培养基的加药平行孔，每块板均设有 4 个空白对照孔 (仅加培养基)。样品的终浓度分别为10-2、10-1、1、10 及 102 µg/mL，相应 DMSO 的终浓度分别为 0.1%、0.01%、0.001%、0.0001%、0.00001%。样品在终浓度 102 µg/mL时，用 0.1% DMSO 作为溶剂对照，其余浓度均用生理盐水作阴性对照。阳性对照药顺铂的终浓度为 10-1、1、10 µg/mL。细胞在 37 ℃, 5% CO2 培养箱中分别孵育 48h 后，加入 MTT (5 mg/ml, Sigma)，10 µL/孔。继续培养 4 h 后，加入三联液 [10% SDS –5% 异丁醇 –0.012mol/L HCL (w/v/v)]，100 µL/，放置过夜后用酶标仪在 570 nm、630 nm 双波长下测定各孔的 OD 值。
(b) SRB 法
取处于对数生长期的贴壁细胞株，用 25% 胰酶常规消化后，再用 15% 小牛血清完全RPMI-1640 培养基将细胞浓度调整为 5×104/mL，加入 96 孔培养板，90 μL/孔。细胞在37℃，5% CO2 培养箱中分别孵育 24 h 后加入阳性对照、阴性对照以及受试样品(各受试浓度同上 MTT 法，10 μL/孔)，样品的终浓度分别为 10-2、10-1、1、10、102 μg/mL，相应 DMSO 的终浓度分别为 0.1%、0.01%、0.001%、0.0001%、0.00001%。样品在终浓度 102 μg/mL时用0.1% DMSO 作为溶剂对照，其余浓度均用生理盐水作阴性对照。阳性对照药的终浓度为10-1、1、10 μg/mL，阴性对照为等体积的生理盐水。加样组及对照组均设 4 复孔，加样组、阳性对照组的高浓度组还设培养基的加药平行孔，每块板均设有 4 个空白对照孔 (仅加培养基)。将 96 孔培养板置于 37℃, 5% CO2 培养箱中孵育 (细胞与样品作用) 48 h 后，加入 4℃、50% 的 TCA (三氯乙酸) 50 μL/孔。加完 TCA 后，将 96 孔培养板置于 4 ℃孵育 1 小时，取出培养板，轻轻倾去板内液体。用自来水轻轻冲洗 5 遍 (将自来水由烧杯中轻轻倒入板中，轻晃后再将水倒去)，置于空气中风干至不见水痕。然后加入配制好的0.4% SRB (用 1% 乙酸稀释)，50 μL/，于室温下静置染色 30 分钟后倾去 SRB 溶液，用1% 乙酸冲洗 4 遍，以除去未与蛋白质结合的染料。置于空气中风干至无水痕后，加入 10mM 未缓冲 Tris (缓血氨酸)溶液 150 μL/孔 (PH10, 用三蒸水配制)，将染料溶解后，于振荡器上振荡 5 分钟，用酶标仪在 570 nm 波长下读取各孔 OD 值。
(c) 实验结果
实验结果表明：经对白血病急性早幼粒 NB4 细胞、肺腺癌 A549 细胞、人骨髓神经母细胞瘤 SHSY5Y 细胞、人前列腺癌 PC3 细胞、人乳腺癌 MCF7 细胞的细胞毒活性实验，异苯并呋喃类化合物 lavandulactones C 对 NB4、A549、SHSY5Y、PC3 和 MCF7 细胞株具有一定的细胞毒活性，IC50 值分别达 4.3，3.6，2.4，5.1，和 5.0 μM；
表2 两个新异苯并呋喃类化合物的细胞毒活性
Compounds NB4 A549 SHSY5Y PC3 MCF7
紫杉醇 0.03 0.02 0.1 0.1 0.05
lavandulactones C 4.3 3.6 2.4 5.1 5.0

Claims (6)

1.1 个异苯并呋喃类化合物是从唇形科薰衣草属植物薰衣草（Lavandula angustifolia Miller）干燥的整株植物中分离得到，命名为 lavandulactones C（分子式：C14H14O4），具有下述结构：
其特征在于异苯并呋喃类化合物是以唇形科薰衣草属植物薰衣草（Lavandula angustifolia Miller）干燥的整株植物为原料，经有机溶剂提取、MCI 脱色、硅胶柱层析、高效液相色谱分离步骤而得到，具体为：
A、浸膏提取：将干燥的唇形科薰衣草属植物薰衣草（Lavandula angustifoliaMiller）的整株植物20～40 目粉碎，用有机溶剂超声提取 3~5 次，每次 30~60 分钟，提取液合并；提取液过滤，减压浓缩提取液，静置，滤除沉淀物，浓缩沉淀物，再用乙酸乙酯萃取浓缩的沉淀物，萃取液浓缩成浸膏 a；
B、MCI 脱色：浸膏 a，用重量比 2~5 倍量的甲醇水溶解，装入 MCI 柱，用 90% 甲醇水洗脱，合并洗脱液，减压浓缩成浸膏 b；
C、硅胶柱层析：将 B 步骤所得的浸膏 b 用重量比 1~2 倍量的甲醇或者丙酮溶解，用浸膏重 1~2 倍的 80~100 目硅胶拌样，然后上硅胶柱层析（装柱硅胶为 100~200 目），用量为浸膏 b 重量 6~10 倍量；用体积比为 1:0~0:1 的混合有机溶剂梯度洗脱，收集梯度洗脱液、浓缩，经 TLC 监测，合并相同的部分；
D、将9:1 洗脱部分再次用体积比为 9:1~1:2 混合有机溶剂洗脱；
E、高效液相色谱分离：以 55-60% 的甲醇-水为流动相，流速 20 ml/min，21.2 ´ 250mm，5 mm 的 Zorbax PrepHT GF 反相制备柱为固定相，紫外检测器检测波长为 210~300nm，每次进样 10~100 mL，收集 10~50 min 的色谱峰，多次累加后蒸干，即得所述的异苯并呋喃类化合物 lavandulactones C。
2.根据权利要求 1 所述的异苯并呋喃类化合物的制备方法，其中 A 步骤所述的有机溶剂为 95% 的乙醇。
3.根据权利要求 1 所述的异苯并呋喃类化合物的制备方法，其中 B 步骤所述的有机溶剂为 90% 甲醇。
4.根据权利要求 1 所述的异苯并呋喃类化合物的制备方法，其中 C 步骤所述的混合有机溶剂为氯仿和丙酮的体积比配比为 20:1，9:1，8:2，7:3，6:4 和 1:1。
5.根据权利要求 1 所述的异苯并呋喃类化合物的制备方法，其中 D 步骤所述的混合有机溶剂石油醚和丙酮的体积配比为 9:1，8:2，7:3，6:4，1:1 和 1:2。
6.一种权利要求1所述的异苯并呋喃类化合物在制备抗烟草花叶病毒以及抗癌药物中的应用。
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