CN106967106A - 一种依折麦布中间体的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了两阶段3步制备依折麦布中间体的方法：阶段1：以常见商品对羟基苯甲醛和对氟苯胺为反应物、水为试剂，加热缩合生成席夫碱，收率可达97.0％。阶段2：本阶段含两步，首先，用手性还原试剂R‑CBS和硼烷二甲基硫醚还原起始物料1得原位中间体。该原位中间体直接与阶段1所得席夫碱反应，得终产品依折麦布中间体，收率可达75.0％以上，本阶段第一步依次使用硫酸溶液、5％亚硫酸钠溶液和10％氯化钠溶液洗涤有机相，最后用水洗涤并用硫酸钠干燥有机相，充分去除了各种有机和无机杂质，虽然原位中间体不分离，但纯度高。这样制得的原位中间体与席夫碱反应，所得依折麦布中间体收率高、纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种依折麦布中间体的生产方法，属于制药领域。
背景技术
专利CN106397292公布的依折麦布的中间体的合成路线为：起始物料1与1,3-丙二醇在脱水剂、酸性催化剂存在下，于惰性溶剂中反应生成化合物1。化合物1与N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺在惰性气体保护、惰性有机溶剂及钛化合物做催化剂的条件下反应生成依折麦布中间体1。依折麦布中间体1经4步反应制备依折麦布。
专利USRE37721E1和专利US5856473公布的依折麦布的中间体的合成路线为：起始物料2、戊二酸单甲酯和2-氧代-4-苯基-3-恶唑烷基经3步反应生成依折麦布中间体2。依折麦布中间体2经6步反应制备依折麦布。
专利CN106397292公布的依折麦布中间体的合成含三个阶段5个步骤，各阶段收率分别为89％、92％、78％，总收率63.9％，收率较低。
专利USRE37721E1和专利US5856473公布的依折麦布中间体的合成含3步骤，各步骤收率分别为75％、48％和76％，总收率27.4％，收率也较低。
而且，上述专利中描述的依折麦布中间体的制备方法，均需3步或以上反应，操作繁冗，生产成本高，不利于商业化生产。
本发明旨在开发一种操作简单，收率高、纯度高，易于生产药用依折麦布的稳定中间体的商业化生产方法。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明提供一种操作简单，收率高、纯度高，易于生产药用依折麦布的稳定中间体的商业化生产方法。
本发明分两阶段3步制备依折麦布中间体，各阶段创新点如下：
阶段1：以常见商品对羟基苯甲醛和对氟苯胺为反应物、水为试剂，加热缩合生成席夫碱，收率可达97.0％。本阶段反应简单、操作简单，使用水为溶剂避免溶剂的污染和带入。
阶段2：本阶段含两步，首先，用手性还原试剂R-CBS和硼烷二甲基硫醚还原起始物料1得原位中间体。该原位中间体直接与阶段1所得席夫碱反应，得终产品依折麦布中间体，收率可达75.0％以上，本阶段第一步依次使用硫酸溶液、5％亚硫酸钠溶液和10％氯化钠溶液洗涤有机相，最后用水洗涤并用硫酸钠干燥有机相，充分去除了各种有机和无机杂质，虽然原位中间体不分离，但纯度高。这样制得的原位中间体与席夫碱反应，所得依折麦布中间体收率高、纯度高。
具体而言，本发明的方法包括如下步骤：
阶段1：
室温下，投入水和对羟基苯甲醛，加热至85℃，保温搅拌约30分钟使澄清，然后在85℃于2小时内缓慢加入对氟苯胺，继续保温搅拌1小时。缓慢冷却至室温并搅拌2小时。离心，自旋干燥30分钟，用水洗涤，自旋干燥1小时。在50℃干燥离心物料5小时得4-[(4-氟-苯基亚氨基)-甲基]苯酚，称作席夫碱。
阶段2：
室温和氮气保护下，投入二氯甲烷，冷却至10℃后投入硼烷二甲硫醚，继续冷却至-10～-5℃后投入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷溶液，搅拌15分钟。升温至约8℃，于5小时内缓慢加入起始物料1的二氯甲烷溶液，继续保温搅拌2小时。冷却至-5～0℃，缓慢投入冷甲醇和50％过氧化氢。升温至20℃，于30分钟内投入4N硫酸溶液，搅拌15分钟。分离，水相用二氯甲烷(28L×2)萃取2次，合并有机相，用2N硫酸溶液洗涤，再用5％亚硫酸钠溶液和10％氯化钠溶液洗涤，最后用水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤，用二氯甲烷洗涤，在40℃蒸出二氯甲烷，冷却得油状物。卸料，投入二氯甲烷和席夫碱。冷却至-10℃，于45分钟内加入三乙胺，搅拌15分钟后于45分钟内加入三甲基氯硅烷，然后保温搅拌1.5小时。冷却至-25℃，2小时内加入四氯化钛，保温搅拌反应5小时后于30分钟内投入醋酸溶液。卸料至0℃的7％酒石酸溶液，在0℃搅拌反应1小时，然后于3小时内缓慢升至室温，再在室温搅拌反应3小时。投入20％亚硫酸钠溶液，搅拌3小时。分离，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用水洗涤，然后用硫酸钠干燥有机相，用二氯甲烷洗涤，在40℃蒸出二氯甲烷至半体积。氮气保护下，在40℃于40分钟内投入N,O-双三甲硅基乙酰胺，加热至回流，保持回流2小时后在40℃真空蒸出二氯甲烷，接着在40℃减压脱气5小时。室温下投入甲醇，加热至45℃蒸出甲醇以去除痕量的二氯甲烷。冷却至室温后于30分钟内投入甲醇，搅拌15分钟，离心，自旋干燥15分钟，用冷甲醇洗涤，进一步自旋干燥。卸料，在55℃干燥至水分小于0.5％，得3-{2-[3-(氟苯基)-3-(三甲基甲硅烷基)-丙基]-3-(4-氟苯基氨基)-3-(4-三甲基甲硅烷基苯基)-1-氧代-丙基}-4-(S)-苯基-2-恶唑烷酮，即依折麦布中间体。
阶段1中，以对羟基苯甲醛和对氟苯胺合成席夫碱的生产简单，而且，收率高。
阶段2中，对原位中间体充分洗涤以及反应条件的创新性控制，保证了产品的收率和纯度。
本发明的优点：
本发明制备依折麦布中间体的方法简单，所得产品收率高、纯度高，利于商业化生产，可为依折麦布的商业化生产提供优良的中间体。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明的具体实施例如以下说明。
实施例1
两阶段3步制备依折麦布中间体：
阶段1：
室温下，投入水(400L)和对羟基苯甲醛(100kg)，加热至85℃，保温搅拌约30分钟使澄清，然后在85℃于2小时内缓慢加入对氟苯胺，继续保温搅拌1小时。缓慢冷却至室温并搅拌2小时。离心，自旋干燥30分钟，用水(500L)洗涤，自旋干燥1小时。在50℃干燥离心物料5小时得4-[(4-氟-苯基亚氨基)-甲基]苯酚，称作席夫碱。收率：97.5％。
阶段2：
室温和氮气保护下，投入二氯甲烷(110L)，冷却至10℃后投入硼烷二甲硫醚(12.5kg)，继续冷却至-10～-5℃后投入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷溶液(4.2kg)，搅拌15分钟。升温至约8℃，于5小时内缓慢加入起始物料1的二氯甲烷溶液(55kg溶于165L二氯甲烷)，继续保温搅拌2小时。冷却至-5～0℃，缓慢投入冷甲醇(22L)和50％过氧化氢(13kg)。升温至20℃，于30分钟内投入4N硫酸溶液(1.7kg硫酸溶于7L水)，搅拌15分钟。分离，水相用二氯甲烷(28L×2)萃取2次，合并有机相，用2N硫酸溶液(11.5kg硫酸+104L水)洗涤，再用5％亚硫酸钠溶液(13.8kg亚硫酸钠溶于262L水)和10％氯化钠溶液(27.5kg氯化钠溶于248L水)洗涤，最后用水(275L)洗涤。用硫酸钠(55kg)干燥有机相，过滤，用二氯甲烷(100L)洗涤，在40℃蒸出二氯甲烷，冷却得油状物。卸料，投入二氯甲烷(825L)和席夫碱(55kg)。冷却至-10℃，于45分钟内加入三乙胺(116.5kg)，搅拌15分钟后于45分钟内加入三甲基氯硅烷(63.6kg)，然后保温搅拌1.5小时。冷却至-25℃，2小时内加入四氯化钛(32.4kg)，保温搅拌反应5小时后于30分钟内投入醋酸溶液(醋酸46.2kg)。卸料至0℃的7％酒石酸溶液(53.9kg酒石酸溶于770L水)，在0℃搅拌反应1小时，然后于3小时内缓慢升至室温，再在室温搅拌反应3小时。投入20％亚硫酸钠溶液(55kg亚硫酸钠溶于275L水)，搅拌3小时。分离，用二氯甲烷(28L×3)萃取3次，合并有机相，用水(660L)洗涤，然后用硫酸钠(55kg)干燥有机相，用二氯甲烷(100L)洗涤，在40℃蒸出二氯甲烷至半体积。氮气保护下，在40℃于40分钟内投入N,O-双三甲硅基乙酰胺(38.5kg)，加热至回流，保持回流2小时后在40℃真空蒸出二氯甲烷，接着在40℃减压脱气5小时。室温下投入甲醇(55L)，加热至45℃蒸出甲醇以去除痕量的二氯甲烷。冷却至室温后于30分钟内投入甲醇(275L)，搅拌15分钟，离心，自旋干燥15分钟，用冷甲醇(55L)洗涤，进一步自旋干燥。卸料，在55℃干燥至水分小于0.5％，得3-{2-[3-(氟苯基)-3-(三甲基甲硅烷基)-丙基]-3-(4-氟苯基氨基)-3-(4-三甲基甲硅烷基苯基)-1-氧代-丙基}-4-(S)-苯基-2-恶唑烷酮，即依折麦布中间体。收率：75.3％
实施例2
两阶段3步制备依折麦布中间体：
阶段1同实施例1，对阶段2进行进一步反应条件的改进，具体为：：
1.投入二氯甲烷(110L)，冷却至10℃后投入硼烷二甲硫醚(12.5kg)，继续冷却至-10～-5℃后投入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷溶液(4.2kg)的同时，加入5％L-抗坏血酸溶液(50g)。
2.在40℃于20分钟内投入N,O-双三甲硅基乙酰胺(38.5kg)，然后10分钟内冷却至10℃，保持10分钟后，然后加热至回流。
阶段2：
室温和氮气保护下，投入二氯甲烷(110L)，冷却至10℃后投入硼烷二甲硫醚(12.5kg)，继续冷却至-10～-5℃后投入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷溶液(4.2kg)，5％L-抗坏血酸溶液(50g)，搅拌15分钟。升温至约8℃，于5小时内缓慢加入起始物料1的二氯甲烷溶液(55kg溶于165L二氯甲烷)，继续保温搅拌2小时。冷却至-5～0℃，缓慢投入冷甲醇(22L)和50％过氧化氢(13kg)。升温至20℃，于30分钟内投入4N硫酸溶液(1.7kg硫酸溶于7L水)，搅拌15分钟。分离，水相用二氯甲烷(28L×2)萃取2次，合并有机相，用2N硫酸溶液(11.5kg硫酸+104L水)洗涤，再用5％亚硫酸钠溶液(13.8kg亚硫酸钠溶于262L水)和10％氯化钠溶液(27.5kg氯化钠溶于248L水)洗涤，最后用水(275L)洗涤。用硫酸钠(55kg)干燥有机相，过滤，用二氯甲烷(100L)洗涤，在40℃蒸出二氯甲烷，冷却得油状物。卸料，投入二氯甲烷(825L)和席夫碱(55kg)。冷却至-10℃，于45分钟内加入三乙胺(116.5kg)，搅拌15分钟后于45分钟内加入三甲基氯硅烷(63.6kg)，然后保温搅拌1.5小时。冷却至-25℃，2小时内加入四氯化钛(32.4kg)，保温搅拌反应5小时后于30分钟内投入醋酸溶液(醋酸46.2kg)。卸料至0℃的7％酒石酸溶液(53.9kg酒石酸溶于770L水)，在0℃搅拌反应1小时，然后于3小时内缓慢升至室温，再在室温搅拌反应3小时。投入20％亚硫酸钠溶液(55kg亚硫酸钠溶于275L水)，搅拌3小时。分离，用二氯甲烷(28L×3)萃取3次，合并有机相，用水(660L)洗涤，然后用硫酸钠(55kg)干燥有机相，用二氯甲烷(100L)洗涤，在40℃蒸出二氯甲烷至半体积。氮气保护下，在40℃于20分钟内投入N,O-双三甲硅基乙酰胺(38.5kg)，然后10分钟内冷却至10℃，保持10分钟后，然后加热至回流，保持回流2小时后在40℃真空蒸出二氯甲烷，接着在40℃减压脱气5小时。室温下投入甲醇(55L)，加热至45℃蒸出甲醇以去除痕量的二氯甲烷。冷却至室温后于30分钟内投入甲醇(275L)，搅拌15分钟，离心，自旋干燥15分钟，用冷甲醇(55L)洗涤，进一步自旋干燥。卸料，在55℃干燥至水分小于0.5％，得3-{2-[3-(氟苯基)-3-(三甲基甲硅烷基)-丙基]-3-(4-氟苯基氨基)-3-(4-三甲基甲硅烷基苯基)-1-氧代-丙基}-4-(S)-苯基-2-恶唑烷酮，即依折麦布中间体。收率：96.3％。
可见，进一步改进生产工艺条件后，阶段2的收率得到了预料不到的提升效果。
实施例3：
进一步进行探索，同实施例2，但是改进只在于：
1.投入二氯甲烷(110L)，冷却至10℃后投入硼烷二甲硫醚(12.5kg)，继续冷却至-10～-5℃后投入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷溶液(4.2kg)的同时，加入5％L-抗坏血酸溶液(50g)。
结果,收率为:76.2％，和实施例1相比，没有明显差别。
实施例4
进一步进行探索，同实施例2，但是改进只在于：
1.投入二氯甲烷(110L)，冷却至10℃后投入硼烷二甲硫醚(12.5kg)，继续冷却至-10～-5℃后投入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷溶液(4.2kg)的同时，加入5％L-抗坏血酸溶液(50g)。
结果,收率为:78.3％，和实施例1相比，略为提高。
可见，改进的两个步骤起到了协同作用。
需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选具体的实施例，
若依本发明的构想所作变动，其产生的功能作用，仍未超出说明书所涵盖的精神时，均应在本发明的范围内。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.一种依折麦布中间体的生产方法，其特征在于，其化学反应式为：
阶段1：
阶段2：
2.权利要求1所述的生产方法，其特征在于阶段1步骤如下：
室温下，投入水和对羟基苯甲醛，加热至85℃，保温搅拌约30分钟使澄清，然后在85℃于2小时内缓慢加入对氟苯胺，继续保温搅拌1小时，缓慢冷却至室温并搅拌2小时，离心，自旋干燥30分钟，用水洗涤，自旋干燥1小时，在50℃干燥离心物料5小时得4-[(4-氟-苯基亚氨基)-甲基]苯酚，称作席夫碱。
3.权利要求1或2所述的生产方法，其特征在于阶段2步骤如下：
室温和氮气保护下，投入二氯甲烷，冷却至10℃后投入硼烷二甲硫醚，继续冷却至-10～-5℃后投入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷溶液，搅拌15分钟，升温至约8℃，于5小时内缓慢加入起始物料1的二氯甲烷溶液，继续保温搅拌2小时，冷却至-5～0℃，缓慢投入冷甲醇和50％过氧化氢，升温至20℃，于30分钟内投入4N硫酸溶液，搅拌15分钟，分离，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用2N硫酸溶液洗涤，再用5％亚硫酸钠溶液和10％氯化钠溶液洗涤，最后用水洗涤，用硫酸钠干燥有机相，过滤，用二氯甲烷洗涤，在40℃蒸出二氯甲烷，冷却得油状物，卸料，投入二氯甲烷和席夫碱，冷却至-10℃，于45分钟内加入三乙胺，搅拌15分钟后于45分钟内加入三甲基氯硅烷，然后保温搅拌1.5小时，冷却至-25℃，2小时内加入四氯化钛，保温搅拌反应5小时后于30分钟内投入醋酸溶液，卸料至0℃的7％酒石酸溶液，在0℃搅拌反应1小时，然后于3小时内缓慢升至室温，再在室温搅拌反应3小时，投入20％亚硫酸钠溶液，搅拌3小时，分离，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用水洗涤，然后用硫酸钠干燥有机相，用二氯甲烷洗涤，在40℃蒸出二氯甲烷至半体积，氮气保护下，在40℃于40分钟内投入N,O-双三甲硅基乙酰胺，加热至回流，保持回流2小时后在40℃真空蒸出二氯甲烷，接着在40℃减压脱气5小时，室温下投入甲醇，加热至45℃蒸出甲醇以去除痕量的二氯甲烷，冷却至室温后于30分钟内投入甲醇，搅拌15分钟，离心，自旋干燥15分钟，用冷甲醇洗涤，进一步自旋干燥，卸料，在55℃干燥至水分小于0.5％，得3-{2-[3-(氟苯基)-3-(三甲基甲硅烷基)-丙基]-3-(4-氟苯基氨基)-3-(4-三甲基甲硅烷基苯基)-1-氧代-丙基}-4-(S)-苯基-2-恶唑烷酮，即依折麦布中间体。
4.权利要求1或2所述的生产方法，其特征在于阶段2步骤如下：
室温和氮气保护下，投入二氯甲烷，冷却至10℃后投入硼烷二甲硫醚，继续冷却至-10～-5℃后投入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷溶液，5％L-抗坏血酸溶液，搅拌15分钟，升温至约8℃，于5小时内缓慢加入起始物料1的二氯甲烷溶液，继续保温搅拌2小时，冷却至-5～0℃，缓慢投入冷甲醇和50％过氧化氢，升温至20℃，于30分钟内投入4N硫酸溶液，搅拌15分钟，分离，水相用二氯甲烷(28L×2)萃取2次，合并有机相，用2N硫酸溶液洗涤，再用5％亚硫酸钠溶液和10％氯化钠溶液洗涤，最后用水洗涤，用硫酸钠干燥有机相，过滤，用二氯甲烷洗涤，在40℃蒸出二氯甲烷，冷却得油状物，卸料，投入二氯甲烷和席夫碱，冷却至-10℃，于45分钟内加入三乙胺，搅拌15分钟后于45分钟内加入三甲基氯硅烷，然后保温搅拌1.5小时，冷却至-25℃，2小时内加入四氯化钛，保温搅拌反应5小时后于30分钟内投入醋酸溶液，卸料至0℃的7％酒石酸溶液，在0℃搅拌反应1小时，然后于3小时内缓慢升至室温，再在室温搅拌反应3小时，投入20％亚硫酸钠溶液，搅拌3小时，分离，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用水洗涤，然后用硫酸钠干燥有机相，用二氯甲烷洗涤，在40℃蒸出二氯甲烷至半体积，氮气保护下，在40℃于20分钟内投入N,O-双三甲硅基乙酰胺(38.5kg)，然后10分钟内冷却至10℃，保持10分钟后，然后加热至回流，保持回流2小时后在40℃真空蒸出二氯甲烷，接着在40℃减压脱气5小时，室温下投入甲醇，加热至45℃蒸出甲醇以去除痕量的二氯甲烷，冷却至室温后于30分钟内投入甲醇，搅拌15分钟，离心，自旋干燥15分钟，用冷甲醇洗涤，进一步自旋干燥，卸料，在55℃干燥至水分小于0.5％，得3-{2-[3-(氟苯基)-3-(三甲基甲硅烷基)-丙基]-3-(4-氟苯基氨基)-3-(4-三甲基甲硅烷基苯基)-1-氧代-丙基}-4-(S)-苯基-2-恶唑烷酮，即依折麦布中间体。
5.权利要求2-4的生产方法，其特征在于：
阶段2的收率大于75％。
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