CN106946729B - 一种l-薄荷酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种L‑薄荷酰胺类化合物的制备方法。包括以下步骤：(1)傅克反应：伞花烃和光气反应制备2‑异丙基‑5‑甲基苯甲酰氯；(2)缩合反应：在碱作用下，RNH2和2‑异丙基‑5‑甲基苯甲酰氯反应制备2‑异丙基‑5‑甲基苯甲酰胺类化合物，其中R为‑Et或‑CH2COOEt；(3)还原反应：2‑异丙基‑5‑甲基苯甲酰胺类化合物进行加氢得到含有L‑薄荷酰胺类化合物的反应产物。然后经过蒸馏、精馏及熔融结晶，得到L‑薄荷酰胺类化合物：N‑乙基‑L‑薄荷基甲酰胺或L‑N‑[[5‑甲基‑2‑(1‑甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯。最高总收率18％，主要原料成本仅为传统工艺的40％，具有明显的成本优势。

Description

一种L-薄荷酰胺类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种L-薄荷酰胺类化合物的制备方法。
背景技术
凉味剂是人们日常生活中必不可少的添加剂，广泛应用于食品、日化、烟草和医药等领域中。长期以来，L-薄荷醇是人们最为熟悉的传统凉味剂。L-薄荷醇具有凉度强、阈值低以及价格低廉等优点，但同时也存在一些明显缺点，如具有强的刺鼻气味、具有苦味、低用量时清凉效果不明显、浓度较大时会有灼烧感、挥发性较强、作用时间短暂等，这些缺点一定程度上限制了L-薄荷醇在很多领域的应用，尤其是口香糖和一些特殊种类的化妆品。因此，人们开始寻求更为有效的凉味剂产品。在众多的新型凉味剂中，最为突出的是N-乙基-L-薄荷基甲酰胺(WS-3)和L-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯(WS-5)，前者是20世纪70年代Wilkinson Sword公司首先开发的薄荷衍生物凉味剂，其商品名为WS-3，FEMA编号3455。它的凉感是薄荷醇的3-5倍，而且基本没有薄荷味等杂味，并且没有挥发性，不会对眼睛造成刺激。后者是WS-3的衍生物，其凉感是薄荷醇的10倍，于2007年获得FEMA编号4309。
薄荷酰胺技术及应用研究在国际上主要有美国Wilkinson Sword公司、瑞士的奇华顿公司和美国的Millennium公司。国内的主要生产企业有：爱普香料有限公司、昆山亚香有限公司、安徽一凡香料有限公司等，大多数厂家采用的是1970年代Wilkinson Sword公司报道传统的生产路线。该路线以价格昂贵的薄荷醇为原料，经过氯代、格氏反应、酰化、缩合得到产品，其中格氏反应这一步的收率仅有50％，故路线成本高。
除了传统的生产路线，Millennium公司还报道了氰基化法：薄荷醇氯代后与氰化钠反应生成薄荷基腈，随后进行Ritter反应得到薄荷酰胺。然而国内学者(新型凉味剂N-乙基-L-薄荷基甲酰胺的合成研究，中国食品学报，2008年第八卷，第三期)重复Millennium公司的专利方法发现，Ritter反应得到的薄荷酰胺的产物为(1R,2S,5R)构型与(1S,2S,5R)构型的混合物，两者比例为67:33，并非光学纯L-薄荷酰胺。并且氰化钠属剧毒物质，不易于工业化。
目前所报道的合成方法均以L-薄荷醇为起始原料，然而薄荷醇的价格昂贵，加上格氏反应收率低(小于50％)，导致目前市场上薄荷酰胺类凉味剂的价格过高。因此，需要一种新的薄荷酰胺类凉味剂的制备工艺。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种L-薄荷酰胺类化合物的制备方法。所述方法使用价格低廉的伞花烃(价格仅为L-薄荷醇的1/5)为起始原料，得到光学纯的L-薄荷酰胺类凉味剂。主要原料成本仅为传统工艺的40％，所述方法具有明显的低成本优势。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种L-薄荷酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)傅克反应：在催化剂作用下，伞花烃和光气反应制备2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯
(2)缩合反应：在碱作用下，胺化合物RNH2和2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯反应制备2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺类化合物其中R为-Et或-CH2COOEt；
(3)还原反应：2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺类化合物与H2进行加氢反应得到含有L-薄荷酰胺类化合物的反应产物。
反应方程式如下：
本发明所述步骤(1)中的反应温度为0-5℃。
本发明所述步骤(1)中的催化剂优选路易斯酸，其合适的例子包括但不限于AlCl3、FeCl3、ZnCl2、TiCl4等，优选AlCl3。所述路易斯酸与伞花烃的摩尔比为0.5-2.0：1，优选1.0-1.2：1。
本发明所述步骤1)优选在溶剂的存在下进行。所述溶剂可以使用本领域公知的任意溶剂，优选强极性非质子溶剂，其实例包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、硝基甲烷或者硝基苯，优选硝基甲烷和/或硝基苯。所述强极性非质子溶剂与伞花烃的体积比为1-10：1，优选2-4：1。
本发明所述步骤(1)中光气与伞花烃的摩尔比为1-10：1，优选2-3：1。
优选的，本发明所述步骤(1)按照以下步骤进行：在0-5℃，将催化剂加入溶剂中，加入光气后保温搅拌0.5-2小时，随后加入伞花烃，控制反应温度在0-5℃，反应结束后(无伞花烃剩余)，脱除过量的光气和溶剂，减压蒸馏得到2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯。
本发明所述步骤(1)中减压蒸馏的压力为绝对压力50-1000pa，优选100-200pa。
本发明所述步骤(2)的反应温度为0-5℃。
本发明所述步骤(2)中胺化合物选自乙胺或甘氨酸乙酯。
本发明所述步骤(2)中RNH2与2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯的摩尔比为1-2：1，优选1.1-1.2：1。
本发明所述步骤(2)中的碱选自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3中的一种或多种；所述碱优选以碱水溶液的形式使用，所述的碱水溶液的浓度为5-40wt％，优选15-25wt％。所述碱与2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯的摩尔比1-2：1，优选1.1-1.2：1。
优选的，本发明所述步骤(2)按照以下步骤进行：在0-5℃下，将RNH2预先和碱液混合，随后滴加2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯的醚溶液，控制反应温度在0-5℃，反应结束后，经过水洗、减压蒸馏得到2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺类化合物。
本发明所述步骤(2)中的醚的实例包括但不限于乙醚、苯甲醚、苯乙醚、甲基叔丁基醚，优选甲基叔丁基醚。所述醚与2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯的体积比为1-10：1，优选2-4：1。
本发明所述步骤(2)中减压蒸馏的压力为绝对压力10-1000pa，优选50-200pa。
本发明所述步骤(3)的加氢反应优选在加氢催化剂的存在下进行，其实例包括但不限于Pd-C催化剂，其中Pd含量为5～10wt％，以催化剂重量计。
本发明所述步骤(3)中的加氢催化剂与2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺类化合物的重量比为1/10000-1/100，优选1/1000-1/500。
本发明所述步骤(3)的反应温度为90-110℃。
本发明所述步骤(3)的反应时间为3-20小时。
本发明所述步骤(3)优选在溶剂的存在下进行，所述溶剂优选醇，合适的例子包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙二醇等，优选乙醇。所述溶剂与2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺类化合物的体积比为1-10：1，优选2-4：1。
本发明所述步骤(3)的反应压力为1-100bar(表压)，优选40-60bar。
本发明所述步骤(3)中减压蒸馏的压力为绝对压力50-1000pa，优选100-200pa。
优选的，本发明所述步骤(3)按照以下步骤进行：在高压釜中，将2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺类化合物溶于醇类溶剂中，加入加氢催化剂，随后通入氢气，于90-110℃下反应5-10小时；反应结束后，将反应产物减压蒸馏得到含有L-薄荷酰胺类化合物D-薄荷酰胺类化合物和其它异构体的混合物。其中L-薄荷酰胺类化合物(即L-薄荷酰胺类凉味剂)和D-薄荷酰胺类化合物互为对映异构体。
进一步优选的，本发明所述的方法还包括步骤(4)，所述步骤(4)用来提纯L-薄荷酰胺类凉味剂，包括以下步骤：含有L-薄荷酰胺类化合物、D-薄荷酰胺类化合物和其它异构体的混合物经过精馏除去其它异构体，得到L-薄荷酰胺类化合物和D-薄荷酰胺类化合物的对映异构体混合物，然后在对映异构体混合物中加入光学纯的L-薄荷酰胺类化合物，进行熔融结晶得到L-薄荷酰胺类化合物。
本发明所述步骤(4)中的精馏的理论塔板数为25-30，绝对压力为10-1000pa，优选10-200pa，回流比为1-10:1，优选4-5:1。
本发明所述的步骤(4)中所述的光学纯的L-薄荷酰胺类化合物的用量为所述对映异构体混合物质量的1/20～1/3，优选1/10～1/3，更优选1/4。
当本发明所述的胺化合物为乙胺时，优选的熔融结晶包括以下步骤：将所述对映异构体混合物在30-80小时，优选30-35小时内从60℃降到55℃，将大部分液体固化结晶，随后在10-30小时，优选10-15小时内将温度从55℃升至65℃，然后将液体分离得到固体N-乙基-L-薄荷基甲酰胺(WS-3)，光学纯度≥99.8％ee。
当本发明所述的胺化合物为甘氨酸乙酯时，优选的熔融结晶包括以下步骤：将所述对映异构体混合物在30-80小时，优选30-35小时内从50℃降低到46℃，将大部分液体固化结晶，随后在10-30小时，优选10-15小时内将温度从46℃升至到55℃，然后将液体分离得到固体L-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯(WS-5)，光学纯度≥99.8％ee。
本发明的优点在于，使用起始原料伞花烃价格低廉(仅为薄荷醇的1/5)，经过傅克反应、缩合、氢化还原、精馏和熔融结晶得到光学纯≥99.8％的L-薄荷酰胺类凉味剂，总收率10-18％，主要原料成本仅为传统工艺的40％，具有明显的成本优势。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
GC分析方法：
气相色谱柱：BETA-DEX-225；柱箱温度：60℃；进样口温度：270℃；分流比50:1；载气流量：0.9mL/min；升温程序：60℃下保持0min，以3℃/min的速率升至150℃，保持1min；继续以20℃/min的速率升至250℃，保持10min。
质谱仪型号为Thermo Q Exactive Focus；
核磁共振仪型号为Bruke 400。
N-乙基-L-薄荷基甲酰胺的合成
实施例1
(1)傅克反应
0-5℃下，将AlCl3(365g，2.74mol)加入1000mL硝基甲烷中，通入光气(542g，5.48mol)后保温搅拌0.5小时，随后滴加伞花烃(335g，2.5mol)，滴加过程控制反应温度在0-5℃，滴加结束后保温反应约5小时至无HCl气体产生。反应结束后，脱除过量的光气和溶剂，减压蒸馏，收集67-70℃/200pa馏分，得2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯，300g，收率61％。
2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯的分析结果：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.54(s,1H),7.43(s,1H),2.87(s,1H),2.42(s,3H),1.17(s,6H)，HRMS(ESI)m/z[M+Na]+:calculated for[C11H13ClNaO]+:219.0553.Found:219.0540.
(2)缩合反应
0℃下，将70wt％乙胺水溶液(102g，1.6mol)和20wt％NaOH(320g，1.6mol)水溶液混合，随后滴加2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯(300g，1.5mol)的甲基叔丁基醚溶液(1000mL)。反应结束后，水洗(300mL*3)，减压蒸馏，收集95-98℃/150pa馏分，得N-乙基-2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺，300g，收率96％。
N-乙基-2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺的分析结果：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.51(s,1H),7.31(s,1H),6.02(s,1H),3.28(m,2H),2.87(m,1H),1.10(d,J＝24.0Hz,6H),1.02(t,J＝17.0Hz,1H).HRMS(ESI)m/z[M+Na]+:calculated for[C13H19NNaO]+:228.1364.Found:228.1351.
(3)还原反应
在高压釜中，将N-乙基-2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺(300g，1.46mol)溶于1000mL乙醇，加入3g氢化催化剂Pd-C(Pd含量为10wt％，康纳新型材料有限公司生产)，随后通入氢气置换高压釜内气体3次后调节压力至50bar，于100℃下反应5小时。反应结束后经过滤、减压蒸馏，收集100-134℃/200pa馏分，经GC确定含DL-薄荷酰胺70.3wt％新薄荷酰胺及其对映异构体15.8wt％，异薄荷酰胺及其对映异构体11.7wt％，异新薄荷酰胺及其对映异构体2.2wt％，N-乙基-2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺的转化率99.7％。
(4)将3000g步骤(3)的馏分进行减压精馏，精馏的理论塔板数为30，回流比为5:1，收集130-134℃/200pa馏分得到L-薄荷酰胺和D-薄荷酰胺的对映异构体混合物2000g，收率66％。
向20Kg D-薄荷酰胺和L-薄荷酰胺的对映异构体混合物中加入2Kg光学纯的L-薄荷酰胺，加入夹套玻璃管内，用35小时从60℃降到55℃时大部分液体固化结晶。随后用15小时将温度从55℃升至65℃，将液体分出后得L-薄荷酰胺10.1KG，收率40.5％，ee值99.8％。
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+:calculated for[C13H25NNaO]+:234.1834.Found:234.1820.
实施例2
(1)傅克反应
0-5℃下，将AlCl3(166g，1.25mol)加入350mL二甲基亚砜中，通入光气(542g，5.48mol)后保温搅拌0.5小时，随后滴加伞花烃(335g，2.5mol)，滴加过程控制反应温度在0-5℃，滴加结束后保温反应约10小时至无HCl气体产生。反应结束后，脱除过量的光气和溶剂，减压蒸馏，收集67-70℃/200pa馏分，得2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯，290g，收率59％。
(2)缩合反应
0℃下，将70wt％乙胺水溶液(99g，1.54mol)和5wt％NaOH(1220g，1.53mol)水溶液混合，随后滴加2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯(300g，1.5mol)的苯甲醚溶液(350mL)。反应结束后，水洗(300mL*3)，减压蒸馏，收集95-98℃/150pa馏分，得N-乙基-2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺，281g，收率90％。
(3)还原反应
N-乙基-2-异丙基-5-甲基环己基甲酰胺3的合成：在高压釜中，将N-乙基-2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺(300g，1.46mol)溶于400mL丁醇，加入0.03g氢化催化剂氢化催化剂Pd-C(Pd含量为5wt％，康纳新型材料有限公司生产)，随后通入氢气置换高压釜内气体3次后调节压力至1bar，于100℃下反应20小时。反应结束后经过滤、减压蒸馏，收集100-134℃/200pa馏分，经GC确定含DL-薄荷酰胺68.3wt％，新薄荷酰胺及其对映异构体17.8wt％。异薄荷酰胺及其对映异构体10.7wt％，异新薄荷酰胺及其对映异构体3.2wt％，N-乙基-2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺的转化率99.0％。
(4)将3000g步骤(3)的馏分进行减压精馏，精馏的理论塔板数为30，回流比为1:1，收集130-134℃/200pa馏分得到L-薄荷酰胺和D-薄荷酰胺的对映异构体混合物1664g，精馏收率55％。
向20Kg D-薄荷酰胺和L-薄荷酰胺的对映异构体混合物中加入1Kg光学纯的L-薄荷酰胺，加入夹套玻璃管内，用30小时从60℃降到55℃时大部分液体固化结晶。随后用10小时将温度从55℃升至65℃，将液体分离后得L-薄荷酰胺8KG，收率35％，ee值99.8％。
实施例3
(1)傅克反应
0-5℃下，将AlCl3(666g，5mol)加入3000mL硝基苯中，通入光气(742g，7.5mol)后保温搅拌0.5小时，随后滴加伞花烃(335g，2.5mol)，滴加过程控制反应温度在0-5℃，滴加结束后保温反应约2小时至无HCl气体产生。反应结束后，脱除过量的光气和溶剂，减压蒸馏，收集67-70℃/200pa馏分，得2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯，304g，收率62％。
(2)缩合反应
0℃下，将70wt％乙胺水溶液(191.2g，3mol)和40wt％NaOH(300g，3mol)水溶液混合，随后滴加2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯(300g，1.5mol)的甲基叔丁基醚溶液(3000mL)。反应结束后，水洗(300mL*3)，减压蒸馏，收集95-98℃/150pa馏分，得N-乙基-2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺，303g，收率97％。
(3)还原反应
N-乙基-2-异丙基-5-甲基环己基甲酰胺3的合成：在高压釜中，将N-乙基-2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺(300g，1.46mol)溶于3000mL丙醇，加入0.3g氢化催化剂氢化催化剂Pd-C(Pd含量为10wt％，康纳新型材料有限公司生产)，随后通入氢气置换高压釜内气体3次后调节压力至100bar，于100℃下反应3小时。反应结束后经过滤、减压蒸馏，收集100-134℃/200pa馏分，经GC确定含DL-薄荷酰胺71.0wt％，新薄荷酰胺及其对映异构体16.1wt％，异薄荷酰胺及其对映异构体10.5wt％，异新薄荷酰胺及其对映异构体2.4wt％，N-乙基-2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺的转化率99.5％。
(4)将3000g步骤(3)的馏分进行减压精馏，精馏的理论塔板数为30，回流比为10:1，收集130-134℃/200pa馏分得到L-薄荷酰胺和D-薄荷酰胺的对映异构体混合物2060g，收率68％。
向20Kg D-薄荷酰胺和L-薄荷酰胺的对映异构体混合物中加入5Kg光学纯的L-薄荷酰胺，加入夹套玻璃管内，用80小时从60℃降到55℃时大部分液体固化结晶。随后用30小时将温度从55℃升至65℃，将液体分离后得L-薄荷酰胺13.4Kg，收率42.0％，ee值99.9％。
实施例4L-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的合成
(1)傅克反应：同实施例1
(2)缩合反应：2-(2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺基)乙酸乙酯的合成：
0-5℃下，将甘氨酸乙酯盐酸盐(222g，1.6mol)和20wt％NaOH(600g，3mol)液混合，随后滴加2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯(295g，1.5mol)的甲基叔丁基醚溶液(1000mL)。反应结束后，水洗(300mL*3)，减压蒸馏，收集105-108℃/150pa馏分，374g，收率94.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.23(s,1H),7.19(s,1H),4.50(m,1H),4.16(d,J＝15.6，2H),4.12(q,J＝17.6，2H),3.12(t,J＝17.0，1H),2.35(s,3H),1.32(t,J＝15.6，3H),1.22(d,J＝17.0，6H).HRMS(ESI)m/z[M+H]+:calculated for[C15H22NO3]+:264.3401.Found:264.3411.
(3)还原反应：2-(2-异丙基-5-甲基环己基甲酰胺基)乙酸乙酯的合成：
在高压釜中，将2-(2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺基)乙酸乙酯(384g，1.46mol)溶于1000mL乙醇，加入3g氢化催化剂Pd-C(Pd含量为10wt％，康纳新型材料有限公司生产)，随后通入氢气置换高压釜内气体3次后调节压力至50bar，于100℃下反应5小时。反应结束后经过滤、减压蒸馏，收集110-143℃/200pa馏分，经GC确定含DL-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯72.4wt％，新N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯及其对映异构体14.7wt％。异N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯及其对映异构体11.2wt％，异新N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯及其对映异构体1.7wt％，中间体2-(2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺基)乙酸乙酯的转化率99.7％。
(4)将1000g步骤(3)的馏分进行减压精馏(精馏的理论塔板数为30，回流比为5:1)，收集150-152℃/10pa馏分得到L-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯和D-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的对映异构体混合物，690g，收率69％。
向30Kg上述D-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯和L-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的对映异构体混合物中加入3Kg L-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯，加入夹套玻璃管内，用80小时从50℃降到46℃时大部分液体固化结晶。随后用30小时将温度从46℃升至55℃，将液体分离后得L-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯14.7Kg，收率39％，ee值99.8％。

Claims (15)

1.一种L-薄荷酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)傅克反应：在催化剂作用下，伞花烃和光气反应制备2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯；
(2)缩合反应：在碱作用下，胺化合物RNH2和2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯反应制备2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺类化合物，其中R为-Et或-CH2COOEt；
(3)还原反应：2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺类化合物与H2进行加氢反应得到含有L-薄荷酰胺类化合物的反应产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的反应温度为0-5℃；所述步骤(1)中的催化剂为路易斯酸；所述路易斯酸与伞花烃的摩尔比为0.5-2.0：1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的催化剂为AlCl3、FeCl3、ZnCl2和TiCl4中的一种或多种；所述路易斯酸与伞花烃的摩尔比为1.0-1.2：1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应温度为0-5℃；所述步骤(2)中的碱选自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3和KHCO3中的一种或多种；所述碱与2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯的摩尔比1-2：1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)的碱与2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯的摩尔比1.1-1.2：1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)的反应温度为90-110℃；所述步骤(3)中加氢反应使用Pd-C催化剂，其中Pd含量为5～10wt％，以催化剂重量计。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)的反应产物经过减压蒸馏得到含有L-薄荷酰胺类化合物、D-薄荷酰胺类化合物和其它异构体的混合物。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤(4)，所述步骤(4)包括以下步骤：含有L-薄荷酰胺类化合物、D-薄荷酰胺类化合物和其它异构体的混合物经过精馏除去其它异构体，得到L-薄荷酰胺类化合物和D-薄荷酰胺类化合物的对映异构体混合物，然后在对映异构体混合物中加入光学纯的L-薄荷酰胺类化合物，进行熔融结晶得到L-薄荷酰胺类化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中所述的光学纯的L-薄荷酰胺类化合物的用量为所述对映异构体混合物质量的1/20～1/3。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中所述的光学纯的L-薄荷酰胺类化合物的用量为所述对映异构体混合物质量的1/10～1/3。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中所述的光学纯的L-薄荷酰胺类化合物的用量为所述对映异构体混合物质量的1/4。
12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述胺化合物为EtNH2时，所述的熔融结晶包括以下步骤：将所述对映异构体混合物在30-80小时内从60℃降到55℃，随后在10-30小时内将温度从55℃升至65℃，然后将液体分离得到固体N-乙基-L-薄荷基甲酰胺。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的熔融结晶包括以下步骤：将所述对映异构体混合物在30-35小时内从60℃降到55℃，随后在10-15小时内将温度从55℃升至65℃，然后将液体分离得到固体N-乙基-L-薄荷基甲酰胺。
14.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述胺化合物为NH2CH2COOEt时，所述的熔融结晶包括以下步骤：将所述对映异构体混合物在30-80小时内从50℃降低到46℃，随后在10-30小时内将温度从46℃升至到55℃，然后将液体分离得到固体L-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述的熔融结晶包括以下步骤：将所述对映异构体混合物在30-35小时内从50℃降低到46℃，随后在10-15小时内将温度从46℃升至到55℃，然后将液体分离得到固体L-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯。
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