CN106913549A - 一种普拉格雷片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种普拉格雷片剂及其制备方法，将普拉格雷溶于醋酸，加入碱液，析出普拉格雷；过滤，干燥，然后再与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，压片而成。与现有技术相比，本发明不需要通过特殊工艺制备分散体；制剂加工设备简单，无需特殊设备；提高了普拉格雷的溶出度。

Description

一种普拉格雷片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种普拉格雷片剂及其制备方法。
背景技术
普拉格雷(Prasugrel)最初由礼来制药和日本第一制药三共合作研制。它是一种腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂，作为抗凝血剂，它属于前体药物，本身并不具有活性，在体内转化成它的活性代谢产物R-138727；R-138727减少了对细胞色素P-450酶的依赖性，并且迅速的、特异的、不可逆的结合到血小板P2Y12的嘌呤碱基受体，抑制ADP调节血小板的活性和聚集。主要用于需要经皮冠状动脉综合征的患者，包括需要进行支架置入术的患者。
美国专利6693115B2公开了普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐的制备，其中盐酸盐制剂已上市销售，商品名Efient。
普拉格雷及其盐的溶解性较差，导致生物利用度较低，口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。但由于普拉格雷为难溶性药物，几乎不溶于水，在普拉格雷口服固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低甚至不合格的问题；且由于普拉格雷在制剂中的含量较低，在制备时难以充分混匀，在进行溶出度检测时经常存在有高有低、片间溶出差异较大的问题。在临床迫切需要速效、高效制剂的时候，解决难溶性药物因溶解度小、溶出慢而致生物利用度低的问题一直是制药工业的一大难题。
专利CN103467484B明涉及一种微粉化的普拉格雷及其盐的化合物及药物组合物，通过超微粉碎技术将普拉格雷及其盐进行微粉化，使其粒径为3-10μm，进而提高其溶解性。
专利CN 102811718A公开了一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物通过采用固体分散体技术、包合技术或加入表面活性剂提高普拉格雷及其盐在较高pH值条件下的溶出度。该发明采用的技术相对较为复杂，同时制备过程中不可避免使用到水或其它有机溶剂，对普拉格雷的稳定性势必产生较大影响；表面活性剂的使用也会对患者消化道产生一定的刺激。
专利申请CN101816640提供了一种普拉格雷脂质体固体制剂，以期改善药物的稳定性及其在水中的溶解度，但实际溶出效果并不理想。同时，该发明中使用了氯仿、二氯甲烷、苯甲醇、正己烷有机溶剂，不利于劳动保护。
专利申请CN 102625658 A涉及包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法。该发明通过对普拉格雷进行环糊精包合提高普拉格雷的溶解度，但由于环糊精用量太大，难以制备方便服用的片剂。
因此，开发一种溶出度好，生物等效性高，制备工艺简单易行的普拉格雷制剂非常重要。
发明内容
鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种快速溶出的普拉格雷片剂。
一种普拉格雷片剂，由普拉格雷及药学上可接受的辅料组成；其具体制备方法如下：将普拉格雷溶于醋酸，搅拌均匀；然后将其倒入碱溶液中，普拉格雷析出，过滤，干燥，然后再与药学上可接受的辅料组成混合均匀，压片而成。
所述的碱性溶液中的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾或磷酸钠中的至少一种；优选为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种；
所述的醋酸与碱的当量比为1:0.9-1.1；最终的析晶溶液的pH为6-8。
所述的普拉格雷酸或酸溶液的浓度优选为普拉格雷的饱和溶液；
所述的药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂；
其中，所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、糊精、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种；
所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。
上述的药用辅料粘合剂、填充剂、崩解剂未经特殊说明均为常规用量。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)不需要通过特殊工艺进行粉碎；
(2)制剂加工设备简单，无需特殊设备；
(3)提高了普拉格雷的溶出度。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，未具体说明之处均为现有技术，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
制备方法：
将普拉格雷溶解在醋酸中，搅拌均匀，在搅拌条件下将碳酸氢钠水溶液加在此溶液中，普拉格雷析出，过滤，60℃干燥，然后再与甲基淀粉钠、乳糖、硬脂酸锌混合均匀，压片而成。
实施例2
制备方法：
将普拉格雷溶解在醋酸中，搅拌均匀，在搅拌条件下将碳酸钠水溶液加至此溶液中，普拉格雷析出，过滤，60℃干燥，然后再与交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、硬脂酸镁混合均匀，压片而成。
实施例3
制备方法：
将普拉格雷溶解在醋酸中，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加至此溶液中，普拉格雷析出，过滤，60℃干燥，然后再与交联聚维酮、淀粉、硬脂富马酸钠混合均匀，压片而成。
实施例4
制备方法：
将普拉格雷溶解在醋酸中，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钾水溶液加至此溶液中，普拉格雷析出，过滤，60℃干燥，然后再与交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片而成。
实施例5
制备方法：
将普拉格雷溶解在醋酸中，搅拌均匀，在搅拌条件下将碳酸氢钾水溶液加至此溶液中，普拉格雷析出，过滤，60℃干燥，然后再与低取代羟丙基纤维素、糊精、硬脂酸镁混合均匀，压片而成。
对比实施例1
制备工艺：
(1)将盐酸普拉格雷采用碰撞技术的流能磨进行预粉碎，制成粒径为250μm颗粒；
(2)采用CWJ-30型超微粉碎机对上述粗颗粒进行超微粉碎，粉碎成粒径小于10μm细粉；粉碎条件：冷冻干燥后的空气温度为10℃，含水量0.4％，注入超微粉碎机时压力为1.2MPa，超微粉碎机的工作压力为1.1MPa，内部工作温度为2℃，粉碎时间为100min。测定其膨胀系数为0.17。
(3)将微粉化的盐酸普拉格雷和乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合；
(4)将混合材料过100目筛形成已过筛材料；
(5)将已过筛材料置于槽式混合机中混合均匀；
(6)将所述的混合均匀的材料干法制粒，总混，形成颗粒；
(7)将颗粒压片；
(8)薄膜包衣，增重3.2％，制得盐酸普拉格雷片。
对比实施例2
制备工艺：
1、将40g蛋黄磷脂酰甘油、150g胆固醇、25g甘氨胆酸钠溶于500ml体积比为5:2的异丙醇和丙酮的混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；
2、加入pH值为5.2的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液300ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀酯乳化，过滤，制得空白脂质体混悬液；
3、将5g普拉格雷分散于100ml水中，然后加入空白脂质体混悬液，保温50℃搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；
4、将普拉格雷脂质体固体和淀粉、乳糖、交联聚维酮混合，过60目筛，混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素20％乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，干燥；
5、将干颗粒与微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，过18目筛；
6、压片；
7、包胃溶薄膜衣，增重2.1％。
对比实施例3
制备工艺：
将羟丙基纤维素溶解在丙酮中，加入普拉格雷溶解，喷雾干燥，得普拉格雷固体分散体，然后与微晶纤维素和交联聚维酮的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例4
制备工艺：
将普拉格雷、十二烷基硫酸钠分别粉碎过200目筛，然后与微晶纤维素和交联聚维酮的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
验证实施例
色谱条件和系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以10mM焦膦酸钠的0.075％四丁基氢氧化铵溶液(膦酸调节pH7.0)-乙腈(95∶5)为流动相，检测波长为218nm，理论塔板数按普拉格雷峰计算应不低于3000。
溶出度测定。以900ml的水为溶出介质，转速为25转/分钟，于15min时取样5ml(同时补加5ml的溶出介质)，滤过，精密量取续滤液5μl注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积，按外标法以峰面积计算每片中普拉格雷的累积溶出量。
表1实施例溶出度测定
从表1中可知，本发明实施例1-5所得片剂在转速为25转/min的情况下，能快速溶出；对比实施例1-4，溶出均较本发明慢。对比实施例1，采用共研磨技术，片剂溶出有一定程度提高，但研磨后粒子易聚集成团，故溶出度提高有限；对比实施例2、4，采用固体分散体技术，仅在一定程度提高了溶出度；对比实施例3，采用普通制剂加工技术，溶出慢。

Claims (9)

1.一种普拉格雷片剂，由普拉格雷及药学上可接受的辅料组成，其特征在于，其具体制备方法如下：将普拉格雷溶于醋酸，搅拌均匀；然后将其倒入碱溶液中，普拉格雷析出，过滤，干燥，然后再与药学上可接受的辅料组成混合均匀，压片而成。
2.如权利要求1所述的一种普拉格雷片剂，其特征在于，所述的碱性溶液中的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾或磷酸钠中的至少一种。
3.如权利要求1所述的一种普拉格雷片剂，其特征在于，所述的碱性溶液中的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种。
4.如权利要求1所述的一种普拉格雷片剂，其特征在于，普拉格雷析晶溶液的pH为6-8。
5.如权利要求1所述的一种普拉格雷片剂，其特征在于，所述的普拉格雷酸或酸溶液的浓度为普拉格雷的饱和溶液。
6.如权利要求1-5任一权利要求所述的一种普拉格雷片剂，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。
7.如权利要求6所述的一种普拉格雷片剂，其特征在于，所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、糊精、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种。
8.如权利要求6所述的一种普拉格雷片剂，其特征在于，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
9.如权利要求6所述的一种普拉格雷片剂，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。
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