CN106905136A - 一种2‑(4‑羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于精细化工及药物中间体制备技术领域，具体涉及一种2‑(4‑羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法。该制备方法以苯甲醚和邻苯二甲酸酐在Lewis酸催化剂的作用下加热回流进行傅‑克酰基化反应，得到中间体2‑(4‑甲氧基苯甲酰)苯甲酸，然后在氢溴酸溶液的作用下加热回流至充分反应，制得目标产物2‑(4‑羟基苯甲酰)苯甲酸。与现有技术相比，本发明的有益效果在于：所制备的2‑(4‑羟基苯甲酰)苯甲酸质量好，产率较高，制备工艺简单，条件温和，能耗低，成本低，适合大批量生产。

Description

一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法
技术领域
本发明属于精细化工及药物中间体制备技术领域，具体涉及一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法。
背景技术
2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸是紫外线吸收剂、有机颜料、医药、香料、杀虫剂的中间体。医药工业中用于生产双环己哌啶、苯甲托品氢溴酸盐、苯海拉明盐酸盐、组胺药和安眠药等。同时，2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸也可用于苯乙烯聚合抑制剂和香料定香剂，能赋予香精以甜的气息，用在许多香水和皂用香精中。因此，2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸有广阔的市场前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其具有工艺简单、条件温和、成本低及适于大批量生产等特点。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其包括如下步骤：
1)将邻苯二甲酸酐、苯甲醚和有机溶剂混合得反应液，在搅拌冷却下向反应液中加入Lewis酸催化剂，加热回流进行傅-克酰基化反应，反应完全后分离纯化并干燥，即得中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸；
2)将中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸和氢溴酸溶液混合，加热回流至反应完全，分离纯化并干燥，即得2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸。
具体的反应路线如下：
其中(I)为中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸，(II)为目标产物2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸。
在上述技术方案的基础上，本发明可有如下具体或优化选择。
优选的，步骤1)中的邻苯二甲酸酐、苯甲醚及Lewis酸催化剂的摩尔比为1：(1-3)：(1-5)。
具体的，步骤1)中加入Lewis酸催化剂时反应液的温度为-5-30℃。
具体的，步骤1)中加入的Lewis酸催化剂为氯化铝、氯化锌、氯化铁和氟化硼中的一种或多种。
具体的，步骤1)中的有机溶剂为二氯甲烷或苯。
优选的，步骤1)中的邻苯二甲酸酐与有机溶剂的用量比为0.1mol:(300-500)mL。
具体的，步骤1)中的加热回流持续的时间为8-24h。加热回流的温度控制在比混合后反应液沸点高出1-5℃。
具体的，步骤2)中的氢溴酸溶液的浓度为35-45wt％，优选为40wt％。
优选的，步骤2)中的中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸和氢溴酸溶液的用量比例为0.1mol:(30-150)mL。
具体的，步骤2)中加热回流的持续时间为10-30h。加热回流的温度控制在比混合后反应液沸点高出1-5℃。
具体的，步骤1)中反应完全后分离纯化并干燥的具体内容为：将反应液冷却至室温，分批加稀盐酸将反应液酸化至pH＝1-2，然后用二氯甲烷萃取3次，分液并合并有机层，再使用水多次洗涤有机层(每次洗涤的用水量为有机层体积的3-10倍，每次洗涤后均分液)，直至洗涤液的pH＝5-6，减压蒸馏蒸干得粉末。
具体的，步骤2)中分离纯化并干燥的具体内容为：反应完全后将混合液冷却到室温，倒入冰水中，静置10-24h，产生类白色沉淀，抽滤，并洗滤饼至中性，干燥，得类白色或白色结晶粉末。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：以苯甲醚和邻苯二甲酸酐在Lewis酸催化剂作用下进行傅-克酰基化反应，得到中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸，然后在氢溴酸溶液作用下制得目标2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，制备出的苯甲酸质量好，产率高，制备工艺简单，条件温和(不需要高温高压或低温条件)，能耗低，成本低(不需要耐高温高压或营造低温环境的专用设备)，适于大批量生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明提供的技术方案作进一步的详细描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
以下实施例中所用到的药品若无特别说明均为市售产品，所采用的方法若无特别说明均为本领域的常用方法。
实施例1
一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其包括如下步骤：
1)在三口烧瓶中加入38.9g(0.36mol)苯甲醚，邻苯二甲酸酐29.6g(0.2mol)和二氯甲烷800ml，混合得反应液，搅拌冷却至10℃左右向反应液中加入无水三氯化铝80g(0.60mol)，然后加热回流16h。冷却至室温，分批加稀盐酸酸化至pH＝1-2，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，并用水洗至洗涤液的pH＝5-6，减压蒸馏出二氯甲烷，得到39.4g淡黄色结晶粉末，即为中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸，产率86.7％。经检测，所得粉末的熔点为147℃-149℃。
2)在三口烧瓶中加入2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸(22.8g,0.1mol)和氢溴酸溶液(120ml,40wt％)，加热搅拌回流20h，冷却到室温，倒入冰水中，静置，产生类白色沉淀，抽滤，并洗滤饼至中性，干燥，得到21.7g类白色或白色结晶粉末2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，产率89.6％。经检测，所得粉末的熔点216℃-219℃；FAB-MS(m/z)：243[M+H]+；FT-IR(KBr压片，σcm-1)：3448，1667，2856，1511，1572。
实施例2
一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其包括如下步骤：
1)在三口烧瓶中加入21.6g(0.2mol)苯甲醚，邻苯二甲酸酐29.6g(0.2mol)和二氯甲烷600ml，混合得反应液，搅拌冷却至-5℃向反应液中加入氯化锌27.3g(0.2mol)，然后加热回流8h。冷却至室温，分批加稀盐酸酸化至pH＝1-2，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，并用水洗至洗涤液的pH＝5-6，减压蒸馏出二氯甲烷，得到39.1g淡黄色结晶粉末，即为中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸，产率86.1％。经检测，所得粉末的熔点为147℃-149℃。
2)在三口烧瓶中加入2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸(22.8g,0.1mol)和氢溴酸溶液(30ml,45wt％)，加热搅拌回流10h，冷却到室温，倒入冰水中，静置，产生类白色沉淀，抽滤，并洗滤饼至中性，干燥，得到21.3g类白色或白色结晶粉末2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，产率88.0％。经检测，所得粉末的熔点216℃-219℃；FAB-MS(m/z)：243[M+H]+；FT-IR(KBr压片，σcm-1)：3448，1667，2856，1511，1572。
实施例3
一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其包括如下步骤：
1)在三口烧瓶中加入64.9g(0.6mol)苯甲醚，邻苯二甲酸酐29.6g(0.2mol)和二氯甲烷1000ml，混合得反应液，搅拌冷却至30℃向反应液中加入氯化铁162.2g(1.0mol)，然后加热回流24h。冷却至室温，分批加稀盐酸酸化至pH＝1-2，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，并用水洗至洗涤液的pH＝5-6，减压蒸馏出二氯甲烷，得到40.1g淡黄色结晶粉末，即为中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸，产率88.3％。经检测，所得粉末的熔点为147℃-149℃。
2)在三口烧瓶中加入2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸(22.8g,0.1mol)和氢溴酸溶液(150ml,35wt％)，加热搅拌回流30h，冷却到室温，倒入冰水中，静置，产生类白色沉淀，抽滤，并洗滤饼至中性，干燥，得到22.4g类白色或白色结晶粉末2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，产率88.4％。经检测，所得粉末的熔点216℃-219℃；FAB-MS(m/z)：243[M+H]+；FT-IR(KBr压片，σcm-1)：3448，1667，2856，1511，1572。
从实施例1至3可知，本发明使用较简单的工艺和温和的反应条件，成功制备出了目标产物2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸且其产率接近90％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将邻苯二甲酸酐、苯甲醚和有机溶剂混合得反应液，在搅拌冷却下向反应液中加入Lewis酸催化剂，加热回流进行傅-克酰基化反应，反应完全后分离纯化并干燥，即得中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸；
2)将中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸和氢溴酸溶液混合，加热回流至反应完全，分离纯化并干燥，即得2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，步骤1)中的邻苯二甲酸酐、苯甲醚及Lewis酸催化剂的摩尔比为1：(1-3)：(1-5)。
3.根据权利要求1所述的一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中加入Lewis酸催化剂时反应液的温度为-5-30℃。
4.根据权利要求1所述的一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中加入的Lewis酸催化剂为氯化铝、氯化锌、氯化铁和氟化硼中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中的有机溶剂为二氯甲烷或苯。
6.根据权利要求1所述的一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中的邻苯二甲酸酐与有机溶剂的用量比为0.1mol:(300-500)mL。
7.根据权利要求1所述的一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中的加热回流持续的时间为8-24h。
8.根据权利要求1所述的一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤2)中的氢溴酸溶液的浓度为35-45wt％。
9.根据权利要求1至8任一项所述的一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤2)中的中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸和氢溴酸溶液的用量比例为0.1mol:(30-150)mL。
10.根据权利要求9所述的一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤2)中加热回流的持续时间为10-30h。
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