CN106883148A - 一种(2，6‑二氯‑4‑胺基)‑a‑(4’‑氯苯基)苯乙腈的还原方法 - Google Patents

一种(2，6‑二氯‑4‑胺基)‑a‑(4’‑氯苯基)苯乙腈的还原方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(2，6‑二氯‑4‑胺基)‑a‑(4’‑氯苯基)苯乙腈的还原方法，其以(2，6‑二氯‑4‑硝基)‑a‑(4’‑氯苯基)苯乙腈为底物，选用活性炭负载的铁基催化剂，水合肼为还原剂；将底物在溶剂中溶解，加入铁基催化剂，加热至适当反应温度，滴加水合肼为还原剂，反应后得到(2，6‑二氯‑4‑胺基)‑a‑(4’‑氯苯基)苯乙腈。本发明采用铁基催化剂的水合肼还原法，具有常压，安全，清洁，后处理简便，收率高的特点。

Description

一种(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法
【技术领域】
本发明涉及一种(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法，属于兽药原料药中间体合成技术领域。
【背景技术】
鸡球虫病是由一种或多种艾美耳属球虫寄生于鸡的肠道不同部位所引起的以腹泻、血便、生长迟缓、饲料转化率降低、死亡为特征的寄生虫性疾病，每年全世界因该病造成的损失高达80亿美元(Allen P C，Fetterer R H，Clin Microbiol Rev，2002，15(1)，58-65.)。因球虫在鸡体内发育的复杂性和特殊性，使得球虫的免疫性较其他生物的免疫性更为复杂，在养鸡生产中球虫疫苗因其稳定性差、弱毒返强等原因而受到限制，因此防治鸡球虫病仍以化学药物为主。地克珠利属三嗪苯乙腈化合物，该药1986年由比利时杨森公司研制开发，目前已在美国、德国等40多个国家上市，我国于1997年获准生产，现在已有多家工厂生产，推荐剂量为1mg/kg，是目前用药浓度最低的一类抗球虫药。地克珠利是化学合成药中最优秀的一类，具有广谱、高效、低毒的特点。地克珠利可能影响球虫核酸的合成，它可允许裂殖体与小配子体核的正长生长与分裂，但却阻止其进一步分化，使得裂殖生殖或配子生殖不能正常完成，其抗球虫活性既可表现在无性生殖阶段，也可表现在有性生殖阶段。
国内有多家科研单位和生产厂家进行了地克珠利的合成研究，普遍以2,6-二氯对硝基苯胺为起始原料制备地克珠利(王加旺等现代化工，1993，3，50。)(曹炜，沈德隆，饲料工业，2004，25(8)，11。)，其合成路线如下：
其中关键的一步反应是(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈通过还原反应合成(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈。该反应涉及选择性还原芳香族硝基化合物为氨基化合物，经典的还原方法是利用低价金属盐如氯化亚锡或单质金属粉末如铁粉，锌粉还原硝基，该方法简单适用，但生产过程中产生大量金属盐的固体废渣而逐渐被淘汰。
另一经典的还原方法是用贵金属如铂，钯负载在活性碳上作为催化剂，通过催化氢化还原硝基，该方法清洁环保，但由于底物(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的苯环上有氯原子，反应同时会脱除氯原子而影响产物质量；最近威海普瑞森医药技术开发有限公司公开了一种利用低价硫化合物如保险粉作还原剂还原硝基的方法(李光跃，李伟，孙超，CN104447597A，2015-03-25)，该方法报道收率可达80.7％，由于该反应需用20％的NaOH溶液高温回流反应，可能引起底物(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的腈基水解而变成羧酸钠盐，而降低收率。
目前，清洁绿色选择性地还原芳香硝基化合物为芳香氨基化合物一直是合成化学家孜孜以求的任务，研究的重点在于利用非贵金属做催化剂，选用合适还原剂(含氢或储氢原料)在温和条件下实现该反应。美国加州大学Fabrice G教授利用纳米技术将ppm级金属钯负载于纳米铁上制成催化剂，选用钠硼氢为还原剂实现室温水溶液中将芳香硝基化合物还原为氨基化合物(Jie F，Sachin H，Fabrice G，Bruce H L，Angew Chem Int Ed，2016，55(31)，8979-8983。)(Christopher M G，Michael P，Christian R，Marian L，Sachin H，Bruce H.L，Fabrice G，Org Process Res&Dev，2017,21(2),247-252.)。水合肼也是优秀的储氢原料，其热分解产物主要是氨气和氮气，氢气较少，中科院大连化学物理研究所张涛研究员发现铁基催化剂可实现水合肼高选择性裂解为氮气和氢气(Zheng M,Cheng R,ChenX,Li N,Li L,Wang X,Zhang T.International Journal of Hydrogen Energy,2005,30:1081-1089.)(Zheng M，Chen X，Cheng R,Li N,Sun J,Wang X,Zhang T,Catal Commun，2006，7，187-191)。日本富士胶卷公司科学家Hiroshi，Y利用三氯化铁负载的活性炭为催化剂，水合肼为还原剂实现了含巯基的芳香硝基化合物还原反应(Hiroshi Y，Hideto M，US20050283024A1，2005，12，22)。国内也有利用水合肼还原芳香硝基化合物的报道(吕荣文等，染料与染色，2005，42(3)，43)。
因此，为解决上述技术问题，确有必要提供一种创新的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法，以克服现有技术中的所述缺陷。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法，其利用三氯化铁负载于活性炭为催化剂，80％水合肼为还原剂，将(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈通过还原反应合成(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈。
为实现上述第一目的，本发明采取的技术方案为：一种(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法，其以(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈为底物，选用活性炭负载的铁基催化剂，水合肼为还原剂；将底物在溶剂中溶解，加入铁基催化剂，加热至适当反应温度，滴加水合肼为还原剂，加完后保温一段时间，经后处理后得到(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈，其反应方程式如下：
本发明的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法进一步为：所述铁基催化剂指三价铁的强酸盐及其水合物负载于活性炭，为无水氯化铁，六水合氯化铁，九水合硝酸铁，无水硫酸铁或七水合硫酸铁的一种。
本发明的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法进一步为：所述铁基催化剂具体为无水氯化铁，其用量为底物(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈质量百分比的1％到5％，优选用量为质量百分比2.5％。
本发明的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法进一步为：所述水合肼为普通市售80％水合肼，其用量为底物(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈摩尔百分比的200％到500％，由于反应中水合肼并非完全裂解为氮气和氢气，优选用量为摩尔百分比300％。
本发明的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法进一步为：所述适当溶剂为甲醇，95％乙醇，无水乙醇，甲苯，氯仿，乙酸乙酯或乙酸异丙酯，由于产物在甲苯，甲醇，95％乙醇，氯仿中溶解性较差，后处理不方便，或废水中有机物含量高，乙酸乙酯在高温时易于水合肼反应，优选乙酸异丙酯。
本发明的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法还为：所述反应温度为50℃至110℃，由于低温反应较慢，高温水合肼裂解较快，用量较大，优选75±5℃。
本发明的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法进一步为：所述保温时间为4小时。
本发明的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法进一步为：所述后处理工艺包括：趁热过滤除去活性碳及负载的催化剂，热溶液洗涤，并减压旋干至开始出现固体，冷却至0-5℃保温1-2小时，析出大量固体，过滤，滤饼水洗后80℃左右减压烘干，得目标产物。
本发明的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法还为：所述后处理工艺包括：趁热过滤除去活性碳及负载的催化剂，热溶液洗涤、分液，并减压旋干至开始出现固体，冷却至0-5℃保温1-2小时，析出大量固体，过滤，滤饼水洗后80℃左右减压烘干，得目标产物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法与已有的铁粉还原法比较，产品收率高，固废少；与保险粉还原法比较收率高，选择性好。
本发明采用铁基催化剂的水合肼还原法，具有常压，安全，清洁，后处理简便，收率高的特点。
【具体实施方式】
实施例1：
500ml三口烧瓶中加入(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈(20.0克，58.5mmol)和甲苯(160ml),投入无水三氯化铁(0.5克，3.1mmol)和活性碳(1.0克)，搅拌下加热升温至75±2℃，缓慢滴加80％水合肼(9.14克，146mmol),加完后保温4小时，趁热过滤除去活性碳及负载的催化剂，热甲苯洗涤，热水洗涤甲苯层，分液，甲苯层减压旋干至开始出现固体，冷却至0-5℃保温1-2小时，析出大量固体，过滤，滤饼水洗后80℃左右减压烘干，得产物(16.1克，51.7mmol)，收率88.4％。
实施例2：
500ml三口烧瓶中加入(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈(20.0克，58.5mmol)和甲醇(160ml)，投入无水三氯化铁(0.5克，3.1mmol)和活性碳(1.0克)，搅拌下浴温升温至80℃保持微沸回流，缓慢滴加80％水合肼(9.14克，146mmol)，加完后保温4小时，趁热过滤除去活性碳及负载的催化剂，热甲醇洗涤，滤液减压旋干至开始出现固体，加入水(100ml)，冷却至0-5℃保温1-2小时，析出大量固体，过滤，滤饼水洗后80℃左右减压烘干，得产物(15.8克，50.7mmol)，收率86.7％。
实施例3：
500ml三口烧瓶中加入(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈(20.0克，58.5mmol)和95％乙醇(160ml)，投入无水三氯化铁(0.5克，3.1mmol)和活性碳(1.0克)，搅拌下浴温升温至80℃保持微沸回流，缓慢滴加80％水合肼(9.14克，146mmol)，加完后保温4小时，趁热过滤除去活性碳及负载的催化剂，热95％乙醇洗涤，滤液减压旋干至开始出现固体，加入水(100ml)，冷却至0-5℃保温1-2小时，析出大量固体，过滤，滤饼水洗后80℃左右减压烘干，得产物(16.0克，51.3mmol)，收率87.7％。
实施例4：
500ml三口烧瓶中加入(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈(20.0克，58.5mmol)和氯仿(160ml)，投入无水三氯化铁(0.5克，3.1mmol)和活性碳(1.0克)，搅拌下浴温升温至80℃保持微沸回流，缓慢滴加80％水合肼(9.14克，146mmol)，加完后保温4小时，趁热过滤除去活性碳及负载的催化剂，热氯仿溶液洗涤，热水洗涤氯仿层，分液，氯仿层减压旋干至开始出现固体，冷却至0-5℃保温1-2小时，析出大量固体，过滤，滤饼水洗后80℃左右减压烘干，得产物(16.2克，51.9mmol)，收率88.8％。
实施例5：
500ml三口烧瓶中加入(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈(20.0克，58.5mmol)和乙酸异丙酯(160ml)，投入无水三氯化铁(0.5克，3.1mmol)和活性碳(1.0克)，搅拌下加热升温至75±2℃，缓慢滴加80％水合肼(11.0克，174mmol)，加完后保温4小时，冷却至室温，过滤除去活性碳及负载的催化剂，乙酸异丙酯洗涤，水洗乙酸异丙酯层，分液，乙酸异丙酯层减压旋干，加入甲苯(100ml)，加热溶解后减压旋干至开始出现固体，冷却至0-5℃保温1-2小时，析出大量固体，过滤，滤饼水洗后80℃左右减压烘干，得产物(16.5克，52.9mmol)，收率90.5％。
实施例6：
2000ml三口烧瓶中加入(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈(100克，293mmol)和乙酸异丙酯(800ml)，投入无水三氯化铁(2.5克，15mmol)和活性碳(5.0克)，搅拌下加热升温至75±2℃，缓慢滴加80％水合肼(54.9克，870mmol)，加完后保温4小时，HPLC检查原料含量小于0.2％，产物含量大于97％。冷却至室温，过滤除去活性碳及负载的催化剂，乙酸异丙酯洗涤，水洗乙酸异丙酯层，分液，乙酸异丙酯层减压旋干，加入甲苯(500ml)，加热溶解后减压旋干至开始出现固体，冷却至0-5℃保温1-2小时，析出大量固体，过滤，滤饼水洗后80℃左右减压烘干，得产物(84.8克，272mmol)，熔点：185.0-185.5℃，HPLC检查含量为99.24％，收率92.9％。
以上的具体实施方式仅为本创作的较佳实施例，并不用以限制本创作，凡在本创作的精神及原则之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本创作的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法，其特征在于：以(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈为底物，选用活性炭负载的铁基催化剂，水合肼为还原剂；将底物在溶剂中溶解，加入铁基催化剂，加热至适当反应温度，滴加水合肼为还原剂，加完后保温一段时间，经后处理后得到(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈，其反应方程式如下：
2.如权利要求1所述的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法，其特征在于：所述铁基催化剂指三价铁的强酸盐及其水合物负载于活性炭，为无水氯化铁，六水合氯化铁，九水合硝酸铁，无水硫酸铁或七水合硫酸铁的一种。
3.如权利要求1所述的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法，其特征在于：所述铁基催化剂具体为无水氯化铁，其用量为底物(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈质量百分比的1％到5％，优选用量为质量百分比2.5％。
4.如权利要求1所述的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法，其特征在于：所述水合肼为普通市售80％水合肼，其用量为底物(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈摩尔百分比的200％到500％，优选用量为摩尔百分比300％。
5.如权利要求1所述的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法，其特征在于：所述适当溶剂为甲醇，95％乙醇，无水乙醇，甲苯，氯仿，乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选乙酸异丙酯。
6.如权利要求1所述的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法，其特征在于：所述反应温度为50℃至110℃，优选75±5℃。
7.如权利要求1所述的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法，其特征在于：所述保温时间为4小时。
8.如权利要求1所述的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法，其特征在于：所述后处理工艺包括：趁热过滤除去活性碳及负载的催化剂，热溶液洗涤，并减压旋干至开始出现固体，冷却至0-5℃保温1-2小时，析出大量固体，过滤，滤饼水洗后80℃左右减压烘干，得目标产物。
9.如权利要求1所述的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法，其特征在于：所述后处理工艺包括：趁热过滤除去活性碳及负载的催化剂，热溶液洗涤、分液，并减压旋干至开始出现固体，冷却至0-5℃保温1-2小时，析出大量固体，过滤，滤饼水洗后80℃左右减压烘干，得目标产物。
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