CN1343654A - 禽畜抗球虫病药物地克珠利的生产工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种禽畜抗球虫病药物地克珠利(Diclazuril)的生产工艺。该生产工艺将原有工艺中的八道工序减少至四道,从还原物一步反应制得地克珠利粗品。大大缩短了反应过程及反应时间,从而降低了反应物料的耗费和减轻劳动强度,不但节约了人力物力,更重要的是反应收率比原有工艺提高了10%,因此大幅度地降低了生产成本,提高产量。

Description

禽畜抗球虫病药物地克珠利的生产工艺

本发明涉及一种禽畜抗球虫病药物地克珠利(Diclazuril)的生产工艺。

地克珠利(Diclazuril)为新一代的抗球虫药，对禽畜的球虫病有极好的预防和治疗作用，禽畜服用后没有减重，脱毛，软脚等慢性中毒现象，对增重，产蛋，种蛋受精率和肉、蛋的品质均无影响。目前，制备地克珠利的生产工艺是以2，6-二氯-4-硝基苯胺为起始原料，经过重氮化氯化、缩合、还原、重氮偶合、环合、水解、脱羧、精制八道工序。其生产工艺复杂，反应时间长，耗费原料多，劳动强度大，成本高并且收率较低。

本发明的目的是提供一种生产工艺简单，将原有生产工艺中的八道工序减少至四道，缩短反应时间，减少原料耗费，降低劳动强度并能提高收率的禽畜抗球虫病药物地克珠利的生产工艺

为达到上述目的，本发明的生产工艺包括重氮化氯化工序、缩合工序、还原工序和成品工序，各工序的投料重量配比及生产工艺如下：

一、重氮化氯化工序

  (一)投料重量配比：

2，6-二氯-4-硝基苯胺 1        氯化亚铜    0.5-0.7

浓硫酸             5-7        盐酸        7-8

亚硝酸钢           0.3-0.4    冰水        4-5

浓磷酸             2.8-3.5    乙醇        2-2.5

  (二)生产工艺按如下顺序步骤：

    (1)反应罐内真空抽入浓硫酸，开启搅拌并慢慢加入亚硝酸钠，加料完毕，夹套蒸汽加热至75℃，搅拌15分钟使其全溶，关掉蒸汽保持罐温在50-60℃之间；

    (2)投入2，6-二氯-4-硝基苯胺，搅拌溶解15分钟，夹套冷却水冷至35℃；

    (3)排尽夹套水，开启冷液冷却反应液至5℃以下，计量瓶内抽入浓磷酸，滴加至反应罐内，并控制滴加温度在3-5℃之间，滴加完毕继续保温搅拌30分钟；

    (4)往反应罐内加入冰水，控温不超过25℃，加毕，冷却至15℃以下，抽入计量罐继续冷却备用；

    (5)氯化反应罐内真空抽入盐酸，搅拌并投入氯化亚铜，夹套冷却至15℃以下，缓慢滴加步骤(4)所得重氮液，控制滴加温度小于15℃，加毕继续保温搅拌30分钟，夹套蒸汽加热升温至70℃，再降温至50℃，保温反应1小时；

    (6)降温至室温后离心过滤，滤饼水洗至中性，甩干后称重，控制水份小于5％，得三氯化物粗品，洗涤酸水放入废酸池；

    (7)精制罐内抽入乙醇，搅拌下投入步骤(6)所得粗品，开启冷凝器，加热回流10分钟，冷却至室温，搅拌保温2小时，放料离心，甩干后化验干燥失重小于5％，得三氯化物精品，乙醇母液抽回精制罐再用；

二、缩合工序

  (一)投料重量配比：

  三氯化物    1            四氢呋喃    1-1.5

  片碱        3-3.5        盐酸        8.1-8.2

  水          2.5-3        氯仿        10-12

  TEBA        0.12-0.15    异丙醚      1.2-1.5

  四氢呋喃    2-3          冰水        20-25

  对氯苄腈    0.7-0.8      洗涤水      2.5-3

(二)生产工艺如下顺序步骤：

    (1)缩合反应罐内抽入自来水，投入片碱，加温搅拌至溶解，夹套进冷却水，冷却至室温后，抽入反应量四氢呋喃，投入上述工序制得的三氯化物及TEBA，搅拌10分钟；

    (2)滴加瓶内抽入对氯苄腈和四氢呋喃，混和均匀后滴加至反应罐内，控制反应温度在50℃以下，加料完毕保持温度50℃反应4小时；

    (3)酸化提取罐内加入冰水，夹套冷却至0℃，搅拌并缓慢压入步骤(2)所得缩合反应液，冰解15分钟后滴加盐酸至pH1～2；

    (4)加入氯仿，使反应液中固体物全溶，静止15分钟后，下层氯仿层放入提取液贮罐，水层用剩余氯仿提取三次，每次下层氯仿层放入提取液贮罐，最后水层弃去，所有氯仿提取液压入罐内，加水搅拌洗涤，弃去上层水重复洗涤至水层为中性；

    (5)将氯仿提取液压至浓缩罐，常压回收氯仿，蒸馏后期改用水冲泵真空蒸馏，蒸尽氯仿后，趁热搅拌下缓慢加入异丙醚，搅拌1小时，夹套冷却至室温后放入抽滤缸，抽干得缩合物；

三、还原工序

  (一)投料重量配比

缩合物    1            还原铁粉    0.8-1.2

甲苯      8.8-9.2      四氢呋喃    0.3-0.5

氯化铵    0.38-0.42    异丙醚      0.45-0.5

水        9.3-9.8      洗涤水      5-6

(二)生产工艺如下顺序步骤：

    (1)还原罐内抽入水，加入氯化铵，搅拌溶解，同时，计量罐内抽入甲苯，投入上道工序所得缩合物搅拌溶解；

    (2)还原罐内氯化铵水溶液加热升温，开启冷凝器，近回流时加入还原铁粉，继续加热  至回流，回流状态下缓慢滴加步骤(1)配制的缩合物甲苯溶液，滴加完毕，回流反应6小时；

    (3)将步骤(2)所得反应液，经压滤器压滤后，滤液压入分层罐，滤饼用四氢呋喃洗至无色；

    (4)压入分层罐内滤液适当加热避免结晶析出，保温静置15分钟分层，放去下层水，上层甲苯液加入热水，搅拌洗涤15分钟，保温静置分层，放去水层，如此重复洗涤至放出水为中性；

    (5)甲苯液抽至蒸馏结晶罐，搅拌冷却结晶，料液进行过滤，滤饼用异丙醚洗涤两次，抽干后出料，烘干；滤液抽回结晶罐，常压回收甲苯再使用，残留物加异丙醚搅拌1小时后放料，回收还原物；

四、成品工序

  (一)投料重量配比

  还原物    1           水           5-6

  闭环剂    0.87-0.9    二甲基甲酰胺 3.0-3.5

  冰醋酸    7.5-8       硅藻土       0.06-0.07

丙酸        1.3-1.5      乙醇            1.4-1.5

亚硝酸钠    0.25-0.26    丁醇            0.029-0.032

水          0.42-0.45    洗涤二甲基酰胺  0.5-0.6

无水醋酸钠  0.29-0.3     洗涤乙醇        4.3-4.5

精制盐酸    4.0-4.2      洗涤丁醇        0.088-0.09

巯基乙酸    0.7-0.75

丙酸        2-2.2

(二)生产工艺如下顺序步骤：

  A、粗品的制备

    (1)成品反应罐内抽入醋酸、丙酸，搅拌下投入上道工序所得还原物及闭环剂，继续搅拌30分钟，滴加瓶内配制好亚硝酸钠水溶液，滴加于反应罐内，控制温度25℃±2，滴加结束后，继续搅拌30分钟；

    (2)反应罐内投入无水醋酸钠，搅拌10分钟后开启冷凝器，升温回流40分钟，进行闭环反应；

    (3)回流结束，夹套进冷却水冷至30℃±2，滴加盐酸，滴加完毕继续搅拌10分钟，进行水解反应；

    (4)水解反应毕，缓慢升温，常压蒸酸，盐酸尾气经吸收器吸收，当反应罐内温度升至140℃，停止蒸馏，加入疏基乙酸、丙酸，升温回流7小时，进行脱羧反应；

    (5)脱羧反应毕，加入水，加热升温回流30分钟，降温至室温，放料离心，自来水洗涤至冼涤液中性；物料烘干得粗品；

  B、精制

    (1)精制罐内抽入二甲基甲酰胺，搅拌下投入上道工序所得粗品和硅藻土，开启冷凝器，加热溶解并回流15分钟，料控制在147℃；

    (2)预热结晶罐、压滤器及压滤管道，开启结晶罐冷凝器，进行保温压滤，滤液压入结晶罐内，滤饼用二甲基甲酰胺洗涤后，洗涤液一并压入结晶罐；

    (8)结晶罐内温度趁热滴加乙醇、丁醇溶液，加毕缓慢降温至20℃以下，搅拌结晶2小时，放料离心，乙醇、丁醇分次洗涤，滤饼洗至滤液无色，母液及洗液分别放入两个地缸中，滤饼甩干后出料烘干，化验合格后磨粉包装得地克珠利精品；若不合格需同样方法进行二次精制；

  C、母液回收DMF及粗品

    将母液抽入精制罐，常压蒸馏，收集90℃以下馏份，用于成品结晶；90-150℃之间馏份抽入精馏罐，蒸至150℃时，开始减压蒸馏，蒸至料液粘稠后放入桶内，加入乙醇，集中回收粗品，减压馏份为DMF；

  D、洗液回收乙醇

    洗液抽入精制罐内，常压蒸馏，收集90℃以下馏份，90℃以上馏份按步骤C，抽入精馏罐回收DMF和乙醇。

所述成品工序中的原料闭环剂的制备：丙二酸5kg、氨基甲酸乙酯9kg、醋酐20kg，投入反应器中，加热至90-100℃搅拌5小时减压蒸去醋酸，冷却放冷即析出结晶，水洗，酒精精制得产品。

本发明的生产工艺与原有的生产工艺比较，将重氮偶合反应、环合反应、水解反应、脱羧反应、精制五道工序通过一道成品工序完成，能从还原物一步反应制得地克珠利粗品，大大缩短了反应过程及反应时间，从而降低了反应物料的耗费和减轻劳动强度，不但节约了人力物力，更重要的是反应收率比原有工艺提高了10％，因此大幅度地降低了生产成本，提高产量。

附图说明：

图1是本发明重氮化氯化工序生产流程方框图；

图2是本发明缩合工序生产流程方框图；

图3是本发明还原工序生产流程方框图；

图4是本发明成品工序生产流程方框图。

如图1所示，重氮化氯化工序是进行三氯化物的制备，该工序中所需投入的物料为2，6-二氯-4-硝基苯胺(工业≥98％)，硫酸(工业≥96％)，亚硝酸钠(工业≥95％)，磷酸(工业≥85％)，氯化亚铜(工业≥92％)，盐酸(工业≥28％)，水(冰自来水)，乙醇(工业≥95％)。原料备齐，在设备运转正常下开始投料。生产工艺步骤如下：

(1)重氮化反应罐内真空抽入53.45kg浓硫酸，开启搅拌，慢慢加入3.23kg亚硝酸钠，加毕，夹套蒸汽加热至75℃，搅拌15℃分钟使其全溶，关掉夹套蒸汽，保持反应罐内温度在50-60℃之间；

(2)投入8.72kg2，6-二氯-4-硝基苯胺，搅拌溶解15分钟，夹套冷却水冷至35℃左右；

(3)排尽夹套水，开启冷液冷却反应液5℃以下；计量瓶内抽入26.51kg浓磷酸，滴加至反应罐内，控制滴加温度在3-5℃之间，注意滴加浓磷酸的速度要慢，反应罐内的温度不得超过5℃，滴加完毕，继续保温搅拌30分钟；

(4)向重氮化反应罐内加入38.8kg水，控制温度不超过25℃，加毕，冷却至15℃以下，然后将罐内的重氮液抽入带夹层的计量罐内，保持温度＜15℃备用；

(5)氯化反应罐内真空抽入66.88kg盐酸，开启搅拌投入5.23kg氯化亚铜，夹套冷至15℃以下，缓慢滴加在步骤(4)所制得的重氮液，控制滴加温度小于15℃，注意控制滴加速度，避免溢料，加毕，继续保温搅拌30分钟，夹套冷液压出，进蒸汽加热升温至70℃，再降温至50℃，保温反应1小时；

(6)降至室温后离心过滤，滤饼水洗至中性，甩干后称重，控制水份小于5％，得粗品三氯化物，洗涤酸水放入废酸池集中处理；

(7)精制罐内抽入18.6kg乙醇，搅拌下投入步骤(6)所得三氯化物粗品，开启冷凝器，加热回流10分钟，夹套冷却水冷至室温，搅拌保温2小时，放料离心，甩干后化验干燥失重小于5％，乙醇母液抽回精制罐内回收套用。

三氯化物收率计算公式：

按该公式计算三氯化物产量为7.55kg，收率达75％。

如图2所示，缩合工序是进行缩合物的制备，该工序中所需投入的物料为：上道工序所得三氯化物(mp＞68℃，折干≥95％)，片碱(工业≥95％)，水，TEBA(mp＞178℃，折干＞98％)，四氢呋喃(工业≥95％)，盐酸(工业≥28％)，氯仿(工业)，异丙醚(d₂₅ ²⁵ 0.719-0.723)，冰水，洗涤水。

生产工艺步骤如下：

(1)缩合反应罐内抽入21.52kg自来水，投入23.78kg片碱，开启搅拌，加热至溶解，夹套进冷却水冷至室温，向罐内抽入21.14kg四氢呋喃，投入上道工序制得的三氯化物7.55kg及TEBA0.98kg，搅拌10分钟；

(2)滴加瓶内抽入对氯苄腈5.59kg和  四氢呋喃10.57kg，混合均匀后滴加至缩合反应罐内，控制反应温度在50℃以下，加料完毕继续保持温度在50℃反应4小时；

(3)酸化提取罐内加入自来水151kg，夹套冷却至0℃，搅拌下缓慢加入步骤(2)所得反应液，冰解15分钟后，滴加盐酸至ph1-2；

(4)向酸化提取罐内加入氯仿40kg，使反应液中固体物全溶，静止15分钟后下层氯仿层放入提取液贮罐，水层用剩余氯仿提取三次，每次加入氯仿量为13kg，每次下层氯仿层均放入提取液贮罐，最后水层弃去，将所有氯仿提取液压入罐内，加水洗涤，并去上层水层，如此重复洗涤至水层中性，一般三次；

(5)将氯仿液压至浓缩罐，常压回收氯仿，蒸馏后期改用水冲泵真空蒸馏，注意回收氯仿要尽量除尽，后期改用真空蒸馏，气相温度下降时，即表明蒸尽，回收的氯仿可套用于提取，蒸尽氯仿后，趁热下缓慢加入异丙醚9.16kg，搅拌1小时，夹套进冷却水冷至室温后，放入抽滤缸，抽干得缩合物，化验干燥失重小于5％，mp≥112℃，异丙醚母液可套用，一般套用5-6次后集中回收。缩合物的收率计算公式：

按该公式计算，缩合物的产量为8.09kg，收率75％。

如图3所示，还原工序进行还原物的制备，该工序中所投入的物料为：上道工序所得缩合物(mp≥112℃，折干≥95％)，甲苯(工业D₄ ²⁰ 0.862--0.868)，氯化铵(工业含量≥99％)，水，还原铁粉(工业级80目)，四氢呋喃，异丙醚，洗涤水。

生产工艺步骤：

(1)还原罐内抽入水76.86kg，加入氯化铵3.24kg，搅拌溶解；同时配料计量罐内抽入甲苯72.81kg，投入上道工序所得缩合物8.09kg，充分搅拌使其溶解；

(2)还原罐内的氯化铵水溶液加热升温，开启冷凝器，近回流时加入还原铁粉7.28kg，继续加热至回流，在回流状态下将计量罐内的缩合物甲苯溶液缓慢滴加入还原罐内，滴加结束后，继续回流反应6小时；注意氯化铵水溶液加热至快沸腾时加入铁粉，在沸腾状态下滴加缩合物甲苯溶液，以保证反应的完全性；

(3)反应结束后进行保温压滤，压滤前预热锥底分层罐、压滤器及压滤各管道，预热时间必须15分钟以上，以免压滤时析出结晶而堵塞管道；开启分层罐套管冷凝器，按照压滤规程将反应液压入分层罐，压料完毕后，用四氢呋喃洗涤滤饼至无色，滤液压入分层罐；

(4)压入分层罐内滤液应适当加热，避免结晶析出，保温静止15分钟分层，放去下层水层，甲苯层放入通过套管加热的热水，搅拌洗涤15分钟，保温静止分层后，放去水层，重复洗涤至洗出水中性，一般三次；

(5)甲苯液抽至蒸馏结晶罐，搅拌冷却结晶，20℃以下搅拌2小时，料液放入抽滤桶过滤，滤饼用异丙醚3.88kg洗涤两次，抽干出料，物料烘干后送化验，干燥失重小于1％mp＞184℃得还原物；滤液抽回蒸馏结晶罐，常压回收甲苯可套用于反应，残留物加异丙醚适量，搅拌1小时后放料，回收还原物集中精制，异丙醚母液集中回收。

还原物的收率计算公式：

按公式计算还原物的产量为5.46kg，收率为74％。

如图4所示，成品工序为本发明的最后一道工序，该道工序中所需投入的物料为：上道工序所得还原物(mp＞184℃，干燥失重小于1％)，闭环剂，冰醋酸(工业≥95％)。丙酸(工业含量≥92％)，亚硝酸钠(工业≥95％)，水，无水醋酸钠(≥98％)，精制盐酸(工业)，疏基乙酸(含量≥85％)，丙酸(≥92％)，二甲基甲酰胺(bp152-156℃，含量≥95％，水份小于0.3％)，硅藻土(干燥失重小于2％，pH≤10，丙酮溶解小于0.2％)，乙醇(工业≥95％)，丁醇(d20℃，0.809-0.813)。

闭环剂的制备：丙二酸5kg，氨基甲酸乙酯9kg，醋酐20kg，投入反应器中，加热90-100℃搅拌5小时，减压蒸去醋酸，冷却放冷即析出结晶，水洗，酒精精制，得产品6.2kg，收率为52％。

生产工艺步骤：

A、粗品的制备

  (1)成品反应罐内抽入醋酸42.95kg，丙酸7.15kg，搅拌下投入还原物5.46kg和闭环剂4.75kg，继续搅拌30分钟；滴加瓶内加入亚硝酸钠1.39kg和水2.29kg，配制好亚硝酸钠水溶液，滴加于反应罐内，控制温度25℃±2，滴加结束后，继续搅拌30分钟；注意，这一步重氮反应是关键，直接影响粗品质量，滴加亚硝酸钠水溶液时要慢速均匀，防止亚硝酸钠局部浓度过高，搅拌效果要好；

  (2)反应罐内投入无水醋酸钠1.58kg，搅拌10分钟后开启冷凝器，升温回流40分钟，进行闭环反应；

  (3)回流结束，夹套进冷却水冷至30℃±2，滴加盐酸22kg，加毕搅拌10分钟，进行水解反应；

  (4)水解反应毕，缓慢升温，常压蒸酸，盐酸尾气经吸收器吸收，当反应罐内温度升至140℃停止蒸馏，加入疏基乙酸3.93kg、丙酸11.14kg，升温回流7小时，进行脱羧反应；注意，蒸酸时，放出盐酸尾气要用水吸收，消除污染并回收盐酸，蒸出的稀酸104℃以前馏份集中处理后弃去，104℃以后馏份收集贮存出售；

  (5)脱羧反应毕，加入水31.18kg，加热升温回流30分钟，降温至25℃左右后，放料离心，自来水洗涤至洗涤液中性，物料烘干后，化验水份小于1％，得粗品约17.15kg。

B、精制

  (1)精制罐内抽入二甲基甲酰胺16.38kg，搅拌下投入上一步骤所得粗品7.15kg和硅藻土0.36kg，开启冷凝器，加热至溶解并回流15分钟，料液温度控制在147℃以上；

  (2)预热结晶罐、压滤器及压滤管道，避免压滤时堵塞，开启结晶罐冷凝器，进行保温压滤，滤液压回结晶罐内，滤饼用二甲基甲酰胺洗涤后，洗涤液一并压回结晶罐；

  (3)结晶罐内趁热滴加乙醇7.71kg、丁醇0.16kg，加毕缓慢降温至20℃以下，搅拌结晶2小时，放料离心，洗涤乙醇、丁醇分次洗涤，洗至滤液无色，母液及洗液分别放入两个地缸中；甩干后出料烘干，化验合格后磨粉包装，得地克珠利成品；若不合格，需同样方法进行二次精制，(一次精制品∶DMF＝1∶24)。该步骤应注意结晶时滴加乙醇及降温速度要慢，以保证结晶质量。

C、母液回收DMF及地克珠利粗品

将母液抽入精制罐内，常压蒸馏，收集90℃以下馏份用于成品结晶；90-150℃之间馏份抽入精馏罐回收DMF和乙醇，蒸至150℃时，开始减压蒸馏，减压蒸馏时，应预先降温，防止冲料，蒸至料液粘稠后，放入桶内，加适量  乙醇，集中回收地克珠利粗品，减压馏份为DMF，可回收利用。

D、洗液回收乙醇

洗液抽入精制罐内，常压回收乙醇，收集90℃以下馏份，90℃以上馏份再精馏回收DMF和乙醇。

成品收率计算公式：

按公式计算成品产量为4kg，收率为56％。

Claims (2)

1、一种禽畜抗球虫病药物地克珠利的生产工艺，包括重氮化氯化工序、缩合工序、还原工序和成品工序，其特征在于：

一、重氮化氯化工序

  (一)投料重量配比：

2，6-二氯-4-硝基苯胺 1        氯化亚铜    0.5-0.7

浓硫酸             5-7        盐酸        7-8

亚硝酸钠           0.3-0.4    冰水        4-5

浓磷酸             2.8-3.5    乙醇        2-2.5

(二)生产工艺按如下顺序步骤：

    (1)反应罐内真空抽入浓硫酸，开启搅拌并慢慢加入亚硝酸钠，加料完毕，夹套蒸汽加热至75℃，搅拌15分钟使其全溶，关掉蒸汽保持罐温在50-60℃之间；

    (2)投入2，6-二氯-4-硝基苯胺，搅拌溶解15分钟，夹套冷却水冷至35℃；

    (3)排尽夹套水，开启冷液冷却反应液至5℃以下，计量瓶内抽入浓磷酸，滴加至反应罐内，并控制滴加温度在3-5℃之间，滴加完毕继续保温搅拌30分钟；

    (4)往反应罐内加入冰水，控温不超过25℃，加毕，冷却至15℃以下，抽入计量罐继续冷却备用；

    (5)氯化反应罐内真空抽入盐酸，搅拌并投入氯化亚铜，夹套冷却至15℃以下，缓慢滴加步骤(4)所得重氮液，控制滴加温度小于15℃，加毕继续保温搅拌30分钟，夹套蒸汽加热升温至70℃，再降温至50℃，保温反应1小时；

    (6)降温至室温后离心过滤，滤饼水洗至中性，甩干后称重，控制水份小于5％，得三氯化物粗品，洗涤酸水放入废酸池；

    (7)精制罐内抽入乙醇，搅拌下投入步骤(6)所得粗品，开启冷凝器，加热回流10分钟，冷却至室温，搅拌保温2小时，放料离心，甩干后化验干燥失重小于5％，得三氯化物精品，乙醇母液抽回精制罐再用；

二、缩合工序

  (一)投料重量配比：

  三氯化物    1            四氢呋喃    1-1.5

  片碱        3-3.5        盐酸        8.1-8.2

  水          2.5-3        氯仿        10-12

  TEBA        0.12-0.15    异丙醚      1.2-1.5

  四氢呋喃    2-3          冰水        20-25

  对氯苄腈    0.7-0.8      洗涤水      2.5-3

(二)生产工艺如下顺序步骤：

    (1)缩合反应罐内抽入自来水，投入片碱，加温搅拌至溶解，夹套进冷却水，冷却至室温后，抽入反应量四氢呋喃，投入上述工序制得的三氯化物及TEBA，搅拌10分钟；

    (2)滴加瓶内抽入对氯苄腈和四氢呋喃，混和均匀后滴加至反应罐内，控制反应温度在50℃以下，加料完毕保持温度50℃反应4小时；

    (3)酸化提取罐内加入冰水，夹套冷却至0℃，搅拌并缓慢压入步骤(2)所得缩合反应液，冰解15分钟后滴加盐酸至pH1～2；

    (4)加入氯仿，使反应液中固体物全溶，静止15分钟后，下层氯仿层放入提取液贮罐，水层用剩余氯仿提取三次，每次下层氯仿层放入提取液贮罐，最后水层弃去，所有氯仿提取液压入罐内，加水搅拌洗涤，弃去上层水重复洗涤至水层为中性；

    (5)将氯仿提取液压至浓缩罐，常压回收氯仿，蒸馏后期改用水冲泵真空蒸馏，蒸尽氯仿后，趁热搅拌下缓慢加入异丙醚，搅拌1小时，夹套冷却至室温后放入抽滤缸，抽干得缩合物；

三、还原工序

  (一)投料重量配比

缩合物    1            还原铁粉    0.8-1.2

甲苯      8.8-9.2      四氢呋喃    0.3-0.5

氯化铵    0.38-0.42    异丙醚      0.45-0.5

水        9.3-9.8      洗涤水      5-6

  (二)生产工艺如下顺序步骤：

    (1)还原罐内抽入水，加入氯化铵，搅拌溶解，同时，计量罐内抽入甲苯，投入上道工序所得缩合物搅拌溶解；

    (2)还原罐内氯化铵水溶液加热升温，开启冷凝器，近回流时加入还原铁粉，继续加热  至回流，回流状态下缓慢滴加步骤(1)配制的缩合物甲苯溶液，滴加完毕，回流反应6小时；

    (3)将步骤(2)所得反应液，经压滤器压滤后，滤液压入分层罐，滤饼用四氢呋喃洗至无色；

    (4)压入分层罐内滤液适当加热避免结晶析出，保温静置15分钟分层，放去下层水，上层甲苯液加入热水，搅拌洗涤15分钟，保温静置分层，放去水层，如此重复洗涤至放出水为中性；

    (5)甲苯液抽至蒸馏结晶罐，搅拌冷却结晶，料液进行过滤，滤饼用异丙醚洗涤两次，抽干后出料，烘干；滤液抽回结晶罐，常压回收甲苯再使用，残留物加异丙醚搅拌1小时后放料，回收还原物；

四.成品工序

  (一)投料重量配比

  还原物      1            水             5-6

  闭环剂      0.87-0.9     二甲基甲酰胺   3.0-3.5

  冰醋酸      7.5-8        硅藻土         0.06-0.07

  丙酸        1.3-1.5      乙醇           1.4-1.5

  亚硝酸钠    0.25-0.26    丁醇           0.029-0.032

  水          0.42-0.45    洗涤二甲基酰胺 0.5-0.6

  无水醋酸钠  0.29-0.3     洗涤乙醇       4.3-4.5

  精制盐酸    4.0-4.2      洗涤丁醇       0.088-0.09

  巯基乙酸    0.7-0.75     丙酸           2-2.2

(二)生产工艺如下顺序步骤：

  A、粗品的制备

    (1)成品反应罐内抽入醋酸、丙酸，搅拌下投入上道工序所得还原物及闭环剂，继续搅拌30分钟，滴加瓶内配制好亚硝酸钠水溶液，滴加于反应罐内，控制温度25℃±2，滴加结束后，继续搅拌30分钟；

    (2)反应罐内投入无水醋酸钠，搅拌10分钟后开启冷凝器，升温回流40分钟，进行闭环反应；

    (3)回流结束，夹套进冷却水冷至30℃±2，滴加盐酸，滴加完毕继续搅拌10分钟，进行水解反应；

    (4)水解反应毕，缓慢升温，常压蒸酸，盐酸尾气经吸收器吸收，当反应罐内温度升至140℃，停止蒸馏，加入疏基乙酸、丙酸，升温回流7小时，进行脱羧反应；

    (5)脱羧反应毕，加入水，加热升温回流30分钟，降温至室温，放料离心，自来水洗涤至冼涤液中性；物料烘干得粗品；

  B、精制

    (1)精制罐内抽入二甲基甲酰胺，搅拌下投入上道工序所得粗品和硅藻土，开启冷  凝器，加热溶解并回流15分钟，料温控制在147℃；

    (2)预热结晶罐、压滤器及压滤管道，开启结晶罐冷凝器，进行保温压滤，滤液压入结晶罐内，滤饼用二甲基甲酰胺洗涤后，洗涤液一并压入结晶罐；

    (3)结晶罐内趁热滴加乙醇、丁醇溶液，加毕缓慢降温至20℃以下，搅拌结晶2小时，放料离心，乙醇、丁醇分次洗涤，滤饼洗至滤液无色，母液及洗液分别放入两个地缸中，滤饼甩干后出料烘干，化验合格后磨粉包装得地克珠利精品；若不合格需同样方法进行二次精制；

  C、母液回收DMF及粗品

    将母液抽入精制罐，常压蒸馏，收集90℃以下馏份，用于成品结晶；90-150℃之间馏份抽入精馏罐，蒸至150℃时，开始减压蒸馏，蒸至料液粘稠后放入桶内，加入乙醇，集中回收粗品，减压馏份为DMF；

  D、洗液回收乙醇

    洗液抽入精制罐内，常压蒸馏，收集90℃以下馏份，90℃以上馏份按步骤C，抽入精馏罐回收DMF和乙醇。

2、据权利要求1所述一种禽畜抗球虫病药物地克珠利的生产工艺，其特征在于：所述成品工序中的原料闭环剂的制备：丙二酸5kg、氨基甲酸乙酯9kg、醋酐20kg，投入反应器中，加热至90-100℃搅拌5小时减压蒸去醋酸，冷却放冷即析出结晶，水洗，酒精精制得产品。

Images