CN106866490A - 一种塔格瑞斯中间体1‑甲基吲哚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域,特别涉及一种塔格瑞斯中间体1‑甲基吲哚的合成方法。该塔格瑞斯中间体1‑甲基吲哚的合成方法,其特征在于:以溶剂、吲哚、碱、碳酸二甲酯为原料,操作简单,反应原料比较易得,价格合理,反应条件温和,易于控制,后处理简单,避免了使用剧毒品硫酸二甲酯,无毒无害,属绿色合成工艺,且产品质量稳定,纯度高,收率高适用于实验室及工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域,特别涉及一种塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法。
背景技术
1-甲基吲哚是合成塔格瑞斯的关键中间体。2016年1月7日,FDA批准阿斯利康新药塔格瑞斯正式上市,其是治疗非小细胞晚期肺癌的药物。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%,约75%的患者发现时已处于中晚期。近几十年来,世界各国特别是工业发达国家,肺癌的发病率和病死率均迅速上升,男性肺癌占各种癌病死因的第一位,女性则仅次于乳腺癌占第二位。1-甲基吲哚也是其他有机合成的重要中间体,主要用于医药中间体,也可应用于染料生产方面。
1-甲基吲哚中间体比较新颖,有很大的应用价值。目前公开了一种 1-甲基吲哚的合成方法,包括以下步骤 :
取20g吲哚,3g四丁基溴化铵,100mL 30%液碱加入四口烧瓶中,升温至60℃,搅拌至吲哚全部溶解,滴加硫酸二甲酯25.8g,约30min滴加完毕,继续反应2h,补加硫酸二甲酯25g。检测吲哚残留小于2%,停止反应,加水100mL,静置分层得粗品,精馏得成品,收率80%。
该方法使用了剧毒品硫酸二甲酯,制备过程容易出现危险,不适于实验室及工业化生产。
发明内容
本发明为了弥补现有技术的缺陷,提供了一种操作简单、产率高,不使用剧毒品的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的:
一种塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法,其特征在于:包括如下步骤:
(1)向反应瓶中加入溶剂、吲哚、碱、碳酸二甲酯,搅拌,升温至发生回流反应;
(2)停止加热,待不回流,取样检测;
(3)向步骤(2)所得溶液中补加碳酸二甲酯,然后升温至发生回流并继续反应;
(4)将步骤(3)所得溶液降至室温,然后补加碳酸二甲酯,升温至发生回流并继续反应;
(5)将步骤(4)所得溶液降至室温,然后再次补加碳酸二甲酯,升温至发生回流并继续反应;
(6)将步骤(5)所得溶液停止加热,待不回流,取样检测,原料剩余小于2%,停止反应。
(7)将步骤(6)停止反应后所得溶液进行减压蒸馏,得到粗品;
(8)将步骤(7)所得粗品,加水搅拌后,静置待分层,下层为1-甲基吲哚粗品,上层为水层;
(9)将步骤(8)所得1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶中,加入抗氧化剂,进行减压精馏,收集馏分,得1-甲基吲哚成品。
进一步的,步骤(1)中溶剂、吲哚、碱、碳酸二甲酯的摩尔比为(5.0-8.0): (0.8-1.1):(0.4-0.6):(0.9-1.2)。
步骤(1)所述溶剂为环戊酮,碱为碳酸钾,为反应提供弱碱性环境。
步骤(1)回流温度为120℃,回流反应时间为2小时。
步骤(3)碳酸二甲酯的补加量与吲哚的摩尔比为1:0.4 -0.6,升温回流温度为115-120℃,回流反应4小时。
步骤(4)碳酸二甲酯的补加量与吲哚的摩尔比为1:0.3 -0.4,升温回流温度为115-120℃,回流反应2小时。
步骤(5)碳酸二甲酯的补加量与吲哚的摩尔比为1:0.3 -0.4,升温回流温度为115-120℃,回流反应12小时。
步骤(7)所述减压蒸馏条件为0.1MPa,温度50-70℃。
步骤(8)所述水的加入量与吲哚的摩尔比为1:10-12,搅拌30分钟,在30-35℃时静置2小时。
步骤(9)所述减压精馏的压力为-0.1MPa,收集122-126℃馏分。
本发明的合成方法所涉及的反应方程式如下:
本发明的有益效果是:本发明的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法操作简单,反应原料比较易得,价格合理,反应条件温和,易于控制,后处理简单,避免了使用剧毒品硫酸二甲酯,无毒无害,属绿色合成工艺,且产品质量稳定,纯度高,收率高适用于实验室及工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方案对本发明作进一步详细描述,但这些实施实例仅在于举例说明,并不对本发明的范围进行限定。
实施例1:
将140.6g的环戊酮,20g的吲哚,10g的碳酸钾,10.3g的碳酸二甲酯加入反应瓶中,搅拌,升温至120℃发生回流反应,反应2小时后停止加热,待不回流,取样检测,中间态纯度达99%以上;补加碳酸二甲酯5.1g,升温至115℃至回流,反应4小时;然后降至室温补加碳酸二甲酯3.3g,升温至115℃至回流继续反应2小时;然后再降至室温补加碳酸二甲酯3.3g,升温115℃至回流继续反应12小时;停止加热,待不回流,取样检测,原料剩余小于2%,停止反应,减压蒸馏出约90%的溶剂,压力约为0.1MP,温度约为50-70℃,刚开始要慢,否则冲料,像剩余产品中加入200g水,搅拌30分钟, 30-35℃时静置2小时,分层,下层为1-甲基吲哚粗品23g,上层为水层;把1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶,加入抗氧化剂,进行减压精馏,控制压力-0.1MPa,收集122~126℃馏分,得1-甲基吲哚成品。摩尔收率95%,纯度≥99.5%,水分≤0.1%,有关物质≤0.1%。
实施例2:
将100.4g环戊酮,16g吲哚,8g碳酸钾,8.4g碳酸二甲酯加入反应瓶中,搅拌,升温至120℃发生回流反应,反应2小时后停止加热,待不回流,取样检测,中间态纯度达99%以上;补加碳酸二甲酯4.1g,升温至116℃至回流,反应4小时;然后降至室温,补加碳酸二甲酯3.1g,升温至116℃至回流继续反应2小时;然后再降至室温补加碳酸二甲酯3.1 g,升温116℃至回流继续反应12小时;停止加热,待不回流,取样检测,原料剩余小于2%,停止反应,减压蒸馏出约90%的溶剂,压力约为0.1MP,温度约为50-55℃,刚开始要慢,否则冲料,像剩余产品中加入180g水,搅拌30分钟, 30-35℃时静置2小时,分层,下层为1-甲基吲哚粗品19g,上层为水层;把1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶,加入抗氧化剂,进行减压精馏,控制压力-0.1MPa,收集122~126℃馏分,得1-甲基吲哚成品。摩尔收率96%,纯度≥99.5%,水分≤0.1%,有关物质≤0.1%。。
实施例3:
将160.7g环戊酮,22g吲哚,12g碳酸钾,11.24g碳酸二甲酯加入反应瓶中,搅拌,升温至120℃发生回流反应,反应2小时后停止加热,待不回流,取样检测,中间态纯度达99%以上;补加碳酸二甲酯6.2g,升温至120℃至回流,反应4小时;然后降至室温补加碳酸二甲酯4.1g,升温至120℃至回流继续反应2小时;然后再降至室温补加碳酸二甲酯4.1g,升温120℃至回流继续反应12小时;停止加热,待不回流,取样检测,原料剩余小于2%,停止反应,减压蒸馏出约90%的溶剂,压力约为0.1MP,温度约为65-70℃,刚开始要慢,否则冲料,像剩余产品中加入220g水,搅拌30分钟, 30-35℃时静置2小时,分层,下层为1-甲基吲哚粗品26.1g,上层为水层;把1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶,加入抗氧化剂,进行减压精馏,控制压力-0.1MPa,收集122~126℃馏分,得1-甲基吲哚成品。摩尔收率97%,纯度≥99.5%,水分≤0.1%,有关物质≤0.1%。
实施例4:
将110.8g环戊酮,18g吲哚,9g碳酸钾,9.5g碳酸二甲酯加入反应瓶中,搅拌,升温至120℃发生回流反应,反应2小时后停止加热,待不回流,取样检测,中间态纯度达99%以上;补加碳酸二甲酯4.7g,升温至115℃至回流,反应4小时;然后降至室温补加碳酸二甲酯3.6g,升温至117℃至回流继续反应2小时;然后再降至室温补加碳酸二甲酯3. 6g,升温117℃至回流继续反应12小时;停止加热,待不回流,取样检测,原料剩余小于2%,停止反应,减压蒸馏出约90%的溶剂,压力约为0.1MP,温度约为55-60℃,刚开始要慢,否则冲料,像剩余产品中加入190g水,搅拌30分钟, 30-35℃时静置2小时,分层,下层为1-甲基吲哚粗品20.3g,上层为水层;把1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶,加入抗氧化剂,进行减压精馏,控制压力-0.1MPa,收集122~126℃馏分,得1-甲基吲哚成品。摩尔收率95%,纯度≥99.5%,水分≤0.1%,有关物质≤0.1%。
实施例5:
将120.1g环戊酮,19g吲哚,10.8g碳酸钾,10.8g碳酸二甲酯加入反应瓶中,搅拌,升温至120℃发生回流反应,反应2小时后停止加热,待不回流,取样检测,中间态纯度达99%以上;补加碳酸二甲酯5.8g,升温至118℃至回流,反应4小时;然后降至室温补加碳酸二甲酯3.8g,升温至118℃至回流继续反应2小时;然后再降至室温补加碳酸二甲酯3. 6g,升温118℃至回流继续反应12小时;停止加热,待不回流,取样检测,原料剩余小于2%,停止反应,减压蒸馏出约90%的溶剂,压力约为0.1MP,温度约为60-65℃,刚开始要慢,否则冲料,像剩余产品中加入210g水,搅拌30分钟, 30-35℃时静置2小时,分层,下层为1-甲基吲哚粗品21.8g,上层为水层;把1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶,加入抗氧化剂,进行减压精馏,控制压力-0.1MPa,收集122~126℃馏分,得1-甲基吲哚成品。摩尔收率96%,纯度≥99.5%,水分≤0.1%,有关物质≤0.1%。
实施例6:
将150.4g环戊酮,21g吲哚,10.8g碳酸钾,11.5g碳酸二甲酯加入反应瓶中,搅拌,升温至120℃发生回流反应,反应2小时后停止加热,待不回流,取样检测,中间态纯度达99%以上;补加碳酸二甲酯6.0g,升温至120℃至回流,反应4小时;然后降至室温补加碳酸二甲酯4.0g,升温至120℃至回流继续反应2小时;然后再降至室温补加碳酸二甲酯4.0g,升温120℃至回流继续反应12小时;停止加热,待不回流,取样检测,原料剩余小于2%,停止反应,减压蒸馏出约90%的溶剂,压力约为0.1MP,温度约为60-65℃,刚开始要慢,否则冲料,像剩余产品中加入185g水,搅拌30分钟, 30-35℃时静置2小时,分层,下层为1-甲基吲哚粗品24.1g,上层为水层;把1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶,加入抗氧化剂,进行减压精馏,控制压力-0.1MPa,收集122~126℃馏分,得1-甲基吲哚成品。摩尔收率97%,纯度≥99.5%,水分≤0.1%,有关物质≤0.1%。
Claims (10)
1.一种塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法,其特征在于:包括如下步骤:
(1)向反应瓶中加入溶剂、吲哚、碱、碳酸二甲酯,搅拌,升温至发生回流反应;
(2)停止加热,待不回流,取样检测;
(3)向步骤(2)所得溶液中补加碳酸二甲酯,然后升温至发生回流并继续反应;
(4)将步骤(3)所得溶液降至室温,然后补加碳酸二甲酯,升温至发生回流并继续反应;
(5)将步骤(4)所得溶液降至室温,然后再次补加碳酸二甲酯,升温至发生回流并继续反应;
(6)将步骤(5)所得溶液停止加热,待不回流,取样检测,原料剩余小于2%,停止反应。
(7)将步骤(6)停止反应后所得溶液进行减压蒸馏,得到粗品;
(8)将步骤(7)所得粗品,加水搅拌后,静置待分层,下层为1-甲基吲哚粗品,上层为水层;
(9)将步骤(8)所得1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶中,加入抗氧化剂,进行减压精馏,收集馏分,得1-甲基吲哚成品。
2. 根据权利要求1所述的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法,其特征在于:步骤(1)中溶剂、吲哚、碱、碳酸二甲酯的摩尔比为(5.0-8.0): (0.8-1.1):(0.4-0.6):(0.9-1.2)。
3.根据权利要求1或2所述的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法,其特征在于:步骤(1)所述溶剂为环戊酮,碱为碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法,其特征在于:步骤(1)回流温度为120℃,回流反应时间为2小时。
5. 根据权利要求1所述的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法,其特征在于:步骤(3)碳酸二甲酯的补加量与吲哚的摩尔比为1:0.4 -0.6,升温回流温度为115-120℃,回流反应4小时。
6. 根据权利要求1所述的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法,其特征在于:步骤(4)碳酸二甲酯的补加量与吲哚的摩尔比为1:0.3 -0.4,升温回流温度为115-120℃,回流反应2小时。
7. 根据权利要求1所述的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法,其特征在于:步骤(5)碳酸二甲酯的补加量与吲哚的摩尔比为1:0.3 -0.4,升温回流温度为115-120℃,回流反应12小时。
8.根据权利要求4所述的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法,其特征在于:步骤(7)所述减压蒸馏条件为0.1MPa,温度50-70℃。
9.根据权利要求1所述的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法,其特征在于:步骤(8)所述水的加入量与吲哚的摩尔比为1:10-12,搅拌30分钟,在30-35℃时静置2小时。
10.根据权利要求1所述的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法,其特征在于:步骤(9)所述减压精馏的压力为-0.1MPa,收集122-126℃馏分。
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WO2001081305A2 (en) * | 2000-04-19 | 2001-11-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methylation of indole compounds using dimethy carbonate |
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