CN106854670A - 一种发酵法生产替考拉宁并调控其组分含量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，提供了一种发酵法生产替考拉宁并调控其组分含量的方法。将成熟的种子接种到发酵罐中培养，接种量10％；全程发酵温度28℃，罐压0.03‑0.05MPa，搅拌转速600rpm，气比0.4‑0.6v/v/m；当发酵液pH降至5.8后回升至6.0时，补入发酵液体积0.4％的正丁醇；待发酵的pH值回升至6.8时补入0.04％质量的缬氨酸，24h后补入0.02％质量的缬氨酸，补料后继续培养至放罐。本发明经过改进发酵调控技术后，发酵液中替考拉宁A2(TA2)五个组分的含量均能符合欧洲药典要求，可大幅度地降低生产成本和提高产品质量。
Description
技术领域
本发明涉及抗生素发酵领域，具体涉及一种通过发酵调控来影响微生物代谢流，从而改变不同组分含量的方法。
背景技术
替考拉宁系替考游动放线菌发酵产生的一种糖肽类抗生素，为六个主要组分和四个次要组分的混合物。替考拉宁A2(TA2)是替考拉宁的主要组分，它是由五个化学结构十分相似的组分(TA2-1TA2-2TA2-3TA2-4TA2-5)的复合物，五个组分中以TA2-2为主要有效成分。替考拉宁A2(TA2)五个组分的差异在于酰基侧链的不同，各组分在物理化学性质方面极为相似，常规的分离纯化方法很难让这五个组分实现有效分离。
欧洲药典关于替考拉宁组分含量的要求如下：
如果发酵过程中产生的替考拉宁A2(TA2)五个组分含量不能得到合理调控，单靠提取过程很难达到欧洲药典关于组分含量的要求。即使通过一定的纯化手段使产品符合药典的要求，也会导致收率极低、生产成本急剧增加。因此通过发酵调控使替考拉宁A2(TA2)五个组分的含量符合药典的要求，可大幅度地降低生产成本和提高产品质量。
发明内容
本发明是为了解决原有发酵工艺条件下发酵液中替考拉宁A2(TA2)五个组分的比例不符合欧洲药典的问题，经过改进发酵调控技术后，发酵液中替考拉宁A2(TA2)五个组分的含量均能符合欧洲药典要求，不需要在发酵后通过纯化手段调节替考拉宁组分含量，可大幅度地降低生产成本和提高产品质量。
本发明人在优化发酵工艺时发现，通过适时的发酵调控和补料可有效提高替考拉宁的发酵产量和控制替考拉宁A2(TA2)五个组分的含量在药典要求合理范围内。
一种发酵法生产替考拉宁并调控其组分含量的方法，将种子培养基培养的成熟的种子接种到含有发酵液培养基的发酵罐中培养，接种量10％；全程发酵温度28℃，罐压0.03-0.05MPa，搅拌转速600rpm，气比0.4-0.6v/v/m；当发酵液pH降至5.8后回升至6.0时，补入发酵液体积0.4％的正丁醇；待发酵的pH值回升至6.8时补入0.04％质量的缬氨酸，24h后补入0.02％质量的缬氨酸，补料后继续培养至放罐。
所述的一种发酵法生产替考拉宁并调控其组分含量的方法，种子培养基配比如下：
所述的一种发酵法生产替考拉宁并调控其组分含量的方法，发酵培养基配比如下：
所述的一种发酵法生产替考拉宁并调控其组分含量的方法，发酵液培养基使用纯化水配制，消毒前使用10％液碱调节pH值至7.0-7.2，消毒温度121℃，维持25分钟。
具体实施方式：
以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1：
种子培养
种子培养基配比如下：
| 序号 | 原材料名称 | 重量配比(％) |
| 1 | 玉米淀粉 | 4.0 |
| 2 | 葡萄糖 | 1.0 |
| 3 | 黄豆饼粉 | 2.5 |
| 4 | 蛋白胨 | 0.5 |
| 5 | 硫酸铵 | 0.25 |
| 6 | 氯化钠 | 0.4 |
| 7 | 七水硫酸镁 | 0.025 |
| 8 | 磷酸二氢钾 | 0.03 |
| 9 | 轻质碳酸钙 | 0.4 |
使用纯化水配制，消毒前使用10％液碱调节pH值至7.0-7.3，消毒温度121℃，维持25分钟。
温度：27-29℃，实际全程28℃
罐压：0.03-0.05MPa。
搅拌转速：300-500rpm
气比：0.4-0.6v/v/m
培养时间30-40h；种子液生长30-40h，pH降至6.0以下，湿菌重在18-20％左右，视为种子成熟。将成熟的种子接种到发酵罐中，接种量为10％。
实施例2
发酵培养
发酵培养基配比如下：
| 序号 | 原材料名称 | 重量配比(％) |
| 1 | 玉米淀粉 | 3.5 |
| 2 | 葡萄糖 | 2.0 |
| 3 | 黄豆饼粉 | 0.6 |
| 4 | 棉籽饼粉 | 1.0 |
| 5 | 酵母粉 | 2.2 |
| 6 | 甘油 | 1.0 |
| 7 | 氯化钠 | 0.1 |
| 8 | 七水硫酸镁 | 0.03 |
| 9 | 磷酸二氢钾 | 0.06 |
| 10 | 沉淀碳酸钙 | 0.4 |
| 11 | 缬氨酸 | 0.06 |
消毒前使用10％液碱调节pH值至7.0-7.2，消毒温度121℃，维持30分钟。发酵罐接种量：10％。
温度：27-29℃，实际全程28℃
罐压：0.03-0.05MPa。
搅拌转速：全程400rpm
气比：0.4-0.6v/v/m
发酵效价：4.0g/L
替考拉宁各组分含量：
A2-1：9％
A2-2：57％
A2-3：10％
A2-4：15％
A2-5：9％。
实施例3：
发酵培养
发酵培养基配比如下：
| 序号 | 原材料名称 | 重量配比(％) |
| 1 | 玉米淀粉 | 3.5 |
| 2 | 葡萄糖 | 2.0 |
| 3 | 黄豆饼粉 | 0.6 |
| 4 | 棉籽饼粉 | 1.0 |
| 5 | 酵母粉 | 2.2 |
| 6 | 甘油 | 1.0 |
| 7 | 氯化钠 | 0.1 |
| 8 | 七水硫酸镁 | 0.03 |
| 9 | 磷酸二氢钾 | 0.06 |
| 10 | 沉淀碳酸钙 | 0.4 |
| 11 | 缬氨酸 | 0.06 |
消毒前使用10％液碱调节pH值至7.0-7.2，消毒温度121℃，维持30分钟。发酵罐接种量10％。
温度：27-29℃，实际全程28℃
罐压：0.03-0.05MPa。
搅拌转速：全程600rpm
气比：0.8-1.2v/v/m
发酵效价：4.5g/L
替考拉宁各组分含量：
A2-1：5％
A2-2：62％
A2-3：9％
A2-4：20％
A2-5：4％。
实施例4：
发酵培养
发酵培养基配比如下：
| 序号 | 原材料名称 | 重量配比(％) |
| 1 | 玉米淀粉 | 3.5 |
| 2 | 葡萄糖 | 2.0 |
| 3 | 黄豆饼粉 | 0.6 |
| 4 | 棉籽饼粉 | 1.0 |
| 5 | 酵母粉 | 2.2 |
| 6 | 甘油 | 1.0 |
| 7 | 氯化钠 | 0.1 |
| 8 | 七水硫酸镁 | 0.03 |
| 9 | 磷酸二氢钾 | 0.06 |
| 10 | 沉淀碳酸钙 | 0.4 |
使用纯化水配制，消毒前使用10％液碱调节pH值至7.0-7.2，消毒温度121℃，维持25分钟。
发酵罐接种量10％。
温度：27-29℃，实际全程28℃
罐压：0.03-0.05MPa。
搅拌转速：全程400rpm
气比：0.4-0.6v/v/m
补料：待发酵液的pH回升至6.8时，补入0.04％质量的缬氨酸，大约在50-70h。24h后补入0.02％质量的缬氨酸，补料后继续培养。
发酵效价：4.7g/L
替考拉宁各组分含量：
A2-1：10％
A2-2：47％
A2-3：11％
A2-4：15％
A2-5：17％。
实施例5：
发酵培养
发酵培养基配比如下：
| 序号 | 原材料名称 | 重量配比(％) |
| 1 | 玉米淀粉 | 3.5 |
| 2 | 葡萄糖 | 2.0 |
| 3 | 黄豆饼粉 | 0.6 |
| 4 | 棉籽饼粉 | 1.0 |
| 5 | 酵母粉 | 2.2 |
| 6 | 甘油 | 1.0 |
| 7 | 氯化钠 | 0.1 |
| 8 | 七水硫酸镁 | 0.03 |
| 9 | 磷酸二氢钾 | 0.06 |
| 10 | 沉淀碳酸钙 | 0.4 |
使用纯化水配制，消毒前使用10％液碱调节pH值至7.0-7.2，消毒温度121℃，维持25分钟。
发酵罐接种量：10％。
温度：27-29℃，实际全程28℃
罐压：0.03-0.05MPa。
搅拌转速：全程400rpm
气比：0.8-1.2v/v/m
补料：发酵液pH降至5.8回升至6.0时，补入发酵液体积0.4％正丁醇，大约在15-20h左右。
待发酵的pH值回升至6.8时补入0.04％质量的缬氨酸，大约在50-70h左右。24h后补入0.02％质量的缬氨酸，补料后继续培养至放罐。
发酵效价：5.0g/L
替考拉宁各组分含量：
A2-1：12％
A2-2：48％
A2-3：11％
A2-4：15％
A2-5：14％。
实施例6：
发酵培养
发酵培养基配比如下：
| 序号 | 原材料名称 | 重量配比(％) |
| 1 | 玉米淀粉 | 3.5 |
| 2 | 葡萄糖 | 2.0 |
| 3 | 黄豆饼粉 | 0.6 |
| 4 | 棉籽饼粉 | 1.0 |
| 5 | 酵母粉 | 2.2 |
| 6 | 甘油 | 1.0 |
| 7 | 氯化钠 | 0.1 |
| 8 | 七水硫酸镁 | 0.03 |
| 9 | 磷酸二氢钾 | 0.06 |
| 10 | 沉淀碳酸钙 | 0.4 |
使用纯化水配制，消毒前使用10％液碱调节pH值至7.0-7.2，消毒温度121℃，维持25分钟。
发酵罐接种量：10％。
温度：27-29℃，实际全程28℃
罐压：0.03-0.05MPa。
搅拌转速：全程600rpm
气比：0.4-0.6v/v/m
补料：发酵液pH降至5.8回升至6.0时，补入发酵液体积0.4％正丁醇，大约在15-20h左右。
待发酵的pH值回升至6.8时补入0.04％质量的缬氨酸，大约在50-70h左右。24h后补入0.02％质量的缬氨酸。补料后继续培养至放罐。
发酵效价：5.5g/L
替考拉宁各组分含量：
A2-1：11％
A2-2：52％
A2-3：12％
A2-4：16％
A2-5：9％。
Claims (4)
1.一种发酵法生产替考拉宁并调控其组分含量的方法，其特征在于，将种子培养基培养的成熟的种子接种到含有发酵液培养基的发酵罐中培养，接种量10％；全程发酵温度28℃，罐压0.03-0.05MPa，搅拌转速600rpm，气比0.4-0.6v/v/m；当发酵液pH降至5.8后回升至6.0时，补入发酵液体积0.4％的正丁醇；待发酵的pH值回升至6.8时补入0.04％质量的缬氨酸，24h后补入0.02％质量的缬氨酸，补料后继续培养至放罐。
2.根据权利要求1所述的发酵法生产替考拉宁并调控其组分含量的方法，其特征在于，种子培养基配比如下：
3.根据权利要求1所述的发酵法生产替考拉宁并调控其组分含量的方法，其特征在于，发酵培养基配比如下：
4.根据权利要求1所述的发酵法生产替考拉宁并调控其组分含量的方法，其特征在于，发酵液培养基使用纯化水配制，消毒前使用10％液碱调节pH值至7.0-7.2，消毒温度121℃，维持25分钟。
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