CN106794136B - 丹参提取物和烟酸和/或烟酰胺的组合产品的去糖基化作用 - Google Patents

丹参提取物和烟酸和/或烟酰胺的组合产品的去糖基化作用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及植物丹参(Salvia miltiorrhiza)提取物和烟酸和/或烟酰胺的组合产品以及包含该组合产品的美容和/或营养组合物。另外，本发明还涉及植物丹参提取物和烟酸和/或烟酰胺的组合产品的应用，用于增加细胞外基质蛋白、尤其是胶原蛋白的去糖基化，和/或增加胶原蛋白表达以保持和/或增加的皮肤和/或粘膜和/或头皮的紧致度和/或弹性，和/或防止和/或对抗皮肤老化和/或保持和/或增加肤色的亮度。此外，本发明还涉及一种美容护理方法，该方法包括应用、优选局部使用含本发明组合产品的组合物。最后，本发明涉及丹参提取物和烟酸和/或烟酰胺的组合产品在皮肤病学组合物中的应用，用于对抗涉及皮肤和/或粘膜和/或头皮失去紧致和/或弹性的病理状态以及皮肤缺损，诸如酒渣鼻，毛细血管扩张，日光性皮炎、皮肤松弛症和/或拉伸纹等。本发明还涉及包含本发明组合产品的皮肤病学组合物用于加快皮肤和/或粘膜和/或头皮的愈合。

Description

丹参提取物和烟酸和/或烟酰胺的组合产品的去糖基化作用
本发明涉及一种新的美容和/或药物成分、尤其是皮肤病学和/或营养学成分，该成分通过提高胶原蛋白的去糖基化和/或增加胶原蛋白的表达，达到维持和/或增加皮肤和/或粘膜和/或头皮的紧致度和/或弹性，并/或达到预防和/或针对皮肤老化和/或保持和/或增加皮肤光泽的目的。
糖基化是一种非酶促糖基化机制，即还原糖通过共价键连接于蛋白质、脂质或核酸。该机制导致称为“高级糖化终产物”(缩写为“AGEs”)大分子的出现。这些分子可在人体内形成，同时也在食物的加热制备过程中产生。糖基化的化学过程又称为美拉德反应，该反应分为三个步骤：(a)形成席夫碱，即由还原糖或醛与蛋白质的氨基酸残基(les résidusaminés)、特别是N末端的赖氨酸结合形成；(b)称为阿马道里(Amadori)的分子重排，在席夫碱的异构化过程产生。阿马道里重排产物的合成率与糖浓度成正比，以及(c)通过随后的重排、氢转移和反应中间体的合成导致“高级糖化终产物”的累积。这些产物的合成率与介质中的糖浓度不成正比，而是与蛋白质转化有关。
该反应的前两步是可逆的，最后一步是不可逆的。在细胞衰老、尤其是皮肤老化过程中，这种天然的化学反应起着关键作用。尤其在细胞外基质(ECM)中，糖基化反应降低蛋白质(例如胶原蛋白和弹性蛋白)的功能，同时也阻止蛋白质的代谢。胶原纤维之间分子桥的形成使这些纤维变硬。在血管壁、肌腱和骨骼肌中，也会发生糖基化反应。实际上，糖基化与糖尿病和老化相关的各种疾病有关，如心血管疾病或关节炎。
在皮肤老化过程中，糖基化反应会导致皮肤失去紧致，皮肤老化出现皱纹，而且皮肤、特别是脸部皮肤也会变得暗黄。某些外在因素加重了上述情况，如皮肤过度暴露于紫外线照射、吸烟、更年期、饮食富含糖和/或脂肪的食品、以及某些皮肤病症。
某些活性成分在糖基化过程的前两步可逆的反应中起着抑制作用。通常称这些活性成分为抗糖化化合物。这类分子的示例为氨基胍，吡哆胺或者吡格列酮和己酮可可碱(pentoxyflylline)。白藜醇和姜黄素(姜黄)也表现出对“高级糖化终产物”形成的抑制性能。
然而，一旦形成，“高级糖化终产物”将不可逆转地堆积。因此，仍然需要分离出能够作用于糖基化反应最后阶段的活性成分。现有技术中已经已知某些活性成分。将其称之为“高级糖化终产物破坏物(AGEs breakers)”，或者称之为去糖基活性成分。它是具有亲核攻击能力的成分，能够打破糖化蛋白质之间建立的分子桥，从而逆转美拉德反应。此类分子的实例为如二甲双胍，L-双-4[-(4-氯苯甲酰氨基苯氧基异丁酰基)胱氨酸，4-(3,5-二氯苯基脲基)-苯氧基异丁酰基-l-酰氨基环己-1-羧酸，或者1,4-苯-双[4-亚甲基氨基苯氧基异丁酸]。迷迭香(Rosmarinus officinalis)提取物显示出去糖基化的性能。在专利申请FR0756350中，申请人也描述了多种具有糖基化反应逆转性能的活性成分、分子和植物活性提取物。
因此，在美容、药物、特别是皮肤病学和营养学领域，仍然存在对替代已知的化学成分和活性成分的新成分的需求，这些替代成分作为天然活性成分能对“高级糖化终产物”，特别是细胞外基质(ECM)的蛋白质，有效地进行去糖基化。
本发明的目的是提供一种新的美容或药学成分，尤其是皮肤病学和营养学领域的“高级糖化终产物破坏物”，该成分能提高蛋白质、尤其是细胞外基质(ECM)的蛋白质的去糖基化作用。提供一种美容和/或药学成分，尤其是皮肤病学和/或营养学成分，该成分通过提高蛋白质、尤其是细胞外基质(ECM)的蛋白质的去糖基化作用，最终达到维持和/或增加皮肤、粘膜、头皮的紧致度和/或弹性，并/或达到预防和/或针对皮肤老化和/或保持和/或增加皮肤光泽的目的。
出人意料的是，发明人发现，植物丹参(Salvia miltiorrhiza)、尤其是其地上部分的提取物与烟酸和/或其衍生物之一和烟酰胺的组合产品，在增加细胞外基质(ECM)的蛋白质、尤其是胶原蛋白的去糖基化作用方面，比分别单独使用丹参提取物或单独使用烟酸和/或烟酰胺更有效。该组合产品具有特别意想不到的协同作用。
本发明的组合产品的优势之一是，它以出人意料的方式增加了胶原蛋白表达，比分别单独使用植物丹参提取物或单独使用烟酸和/或烟酰胺更有效。
本发明的组合产品的另一个优势是它提升了皮肤的光泽度。
另一方面，本发明的成分可用于美容和/或药物组合物中，尤其是皮肤病学和/或营养学组合物中。该成分容易配制，口服和/或局部均可接受，用于皮肤和/或粘膜和/或头皮，另外，其化学性质稳定。本发明的优势是提供一种可容易地工业规模生产的美容和/或药物成分，尤其是皮肤病学和/或营养学成分。
红色鼠尾草(la sauge rouge)(丹参)是一种原生长于亚洲的植物，特别是中国，韩国，蒙古和越南。众所周知，其根部对心血管代谢，特别是在预防心脏和血管功能障碍、脑血栓和高血压中起着有益作用。还有报道称该植物可以用于治疗失眠和焦虑。
丹参是一种植物，该植物的根部以抗糖基化活性而著称，它实际上还是α-葡萄糖苷酶的抑制剂。(马等人，2011，65(1):37－42，J.Nat.Med)。
烟酸(吡啶-3-羧酸)(CAS n°59-67-6)是一种分子式为C6H5NO2的有机化合物。它是人体必需的营养素之一，是辅酶NAD和NADP的合成所必不可少的。
烟酰胺(CAS n°98-92-0)(C6H6NO2)或烟酰胺是烟酸酰胺衍生物。烟酸在体内转化为烟酰胺。上述两个分子具有类似维生素的功能，但是其药理学性质却是不同的。因此，烟酰胺具有抗炎性能，但不具有烟酸的血管扩张或降血脂的作用。烟酸作为一种维生素增补剂，也用于美容或皮肤病学组合物中。
日本专利申请JP2003012495描述了一种用于治疗特应性皮炎的组合物，该组合物含有烟酸或其衍生物和一种植物提取物，其中提到丹参属的植物提取物，但未具体说明所使用的种，该属包括超过250个种。
Wu等人(Talanta，73，2007，656－661页)所写的文章，以及专利申请CN103815202和CN1539445描述了丹参根的提取物分别和烟酸/烟酰胺所组成的组合物。然而，这些文献并没有描述这类组合物的如下用途：能增强细胞外基质(ECM)的蛋白质(特别是胶原蛋白)的去糖基化作用；能增加胶原蛋白的表达以维持和/或增加皮肤和/或粘膜和/或头皮的紧致度和/或弹性及/或预防和/或对抗皮肤老化，或保持和/或增加皮肤光泽的目的。事实上，这些文献均没有涉及所述组合物在皮肤和/或粘膜的局部施用，特别是美容用途。
此外，也没有描述或暗示组合产品的两种成分之间的协同作用。
Sang-Hun Lee等人的文章(生物学杂志(Journal of Ethnopharmacology)，137(2011),第1409－1414页)介绍了口服丹参根提取物对糖尿病性肾病的保护作用。
但是，该文章没有介绍局部施用的组合物也没有介绍与烟酸和/或烟酰胺的联合使用。
因此，据我们所知，丹参的提取物和烟酸和/或烟酰胺从未被联合使用作为美容和/或药物成分，尤其是皮肤病学和/或营养学成分，也没有提到过其用于增加细胞外基质(ECM)的蛋白质、尤其是胶原蛋白的去糖基化作用，也没有提及增加胶原蛋白表达以维持和/或增加皮肤和/或粘膜和/或头皮的紧致度和/或弹性及/或预防和/或针对皮肤老化和/或保持和/或增加皮肤光泽的目的。
另外，两种成分之间的协同作用也从未被提及。
因此，本发明的第一个主题是丹参、尤其是其地上部分的提取物和烟酸和/或烟酰胺的组合产品。
在本发明中，术语丹参提取物表示丹参整体或部分的提取物，选自植物地上部分、根、根茎、种子、花、花瓣、茎和/或任何部分的组合。特别是选自地上部分、种子、花、花瓣、萼片、叶、果、茎和/或任何部分的组合。优选，本发明的提取物是植物地上部分的提取物，更优选叶提取物。在本发明中，术语“地上部分”是植物的叶、茎和花的混合物。
根据本发明，丹参提取物是通过本领域技术人员所知的传统植物提取方式获得。因此，在提取之前，将整个植株或植株相关部分进行干燥并/或粉碎。通过浸渍、煎煮、球磨机研磨、研钵研磨、超声研磨、搅拌器研磨等方式进行提取或在亚临界或超临界二氧化碳的条件下进行提取。优选，通过浸渍方式进行提取。
在本发明的一个优选实施方案中，丹参、特别是其地上部分的提取物是通过将植物的至少一部分，优选地上部分，尤其是叶子，浸渍在溶剂或溶剂混合物中获得的，溶剂优选极性质子溶剂，优选水、醇(un alcool)、二醇(un glycol)、多元醇(un polyol)、重量比100/0至0/100(重量比)的水/醇混合物、水/二醇或水/多元醇混合物(例如水与乙醇、甘油和/或丁二醇和/或其它二醇，如木糖醇等进行混合)。更优选，溶剂仅含有水。
具体而言，提取物通过水提取法获得。在本发明中，术语“通过水提取法获得的提取物”表示以水性溶液提取获得的任何提取物，相对于水溶液的总重量计，该水性溶液中水含量为60％(重量)以上，优选至少70％(重量)，特别是至少80％(重量)，更特别是至少90％(重量)，特别是至少95％(重量)，更优选不含二醇和醇，更优选只含水。
提取一般在1－20小时内完成，优选2－16小时。更优选，提取在2小时内完成。
提取可在0℃至80℃的温度下进行，优选为0℃至25℃，更优选为4℃至20℃之间。更优选，在室温下，即20℃下进行提取。
在本发明的一个实施方案中，烟酸(CAS n°59-67-6)和/或烟酰胺(CAS n°98-92-0)是通过溶解在溶剂或溶剂混合物中制备，溶剂优选极性质子溶剂，优选水、醇、二醇、多元醇、(体积比)100/0至0/100的水/醇混合物、水/二醇或水/多元醇混合物(例如水与乙醇、甘油和/或丁二醇和/或其它二醇，如木糖醇等进行混合)。更优选，溶剂只含有水。
在本发明的一个优选实施方案中，在制备丹参提取物后加入粉末状的烟酸和/或烟酰胺。在这种情况下，相对于组合产品总重量计，烟酸和/或烟酰胺以1.10-7％至10％、优选1.10-5％至5％、更优选1.10-1％至3％、最优选1－3％(重量)的浓度加入。
在本发明的另一个实施方案中，制备丹参提取物后添加粉末状的烟酸和/或烟酰胺，相对于组合产品总重量计，其在组合产品中的浓度为1.10-7％至10％(重量)，优选为1.10-5％至5％(重量)，更优选为1.10-1％至3％(重量)，最优选为1,3％(重量)。
本发明的一个优选实施方案中，本发明的组合产品是烟酸和/或烟酰胺和丹参提取物的组合产品，所述丹参提取物通过在溶剂中提取获得，相对于植物部分和溶剂的总重量计，至少植物部分的新鲜材料的浓度为1－10％、优选1－5％、更优选为2％至3％(重量)。
在本发明的一个优选实施方案中，所述组合产品是烟酸和/或烟酰胺和丹参水性提取物的组合产品，其中所述提取物通过在室温即20℃下在水中在搅拌下浸渍2小时获得，丹参碎叶相对于叶子和水的总重量比为2.6％(重量)，并且烟酸和/或烟酰胺在浸渍同时加入，烟酸和/或烟酰胺的最终浓度为相对于水、叶和烟酸和/或烟酰胺的混合物总重量的1.3％(重量)，详细描述参见实施例1a)。
在本发明的另外一个实施方案中，所述组合产品是烟酸和/或烟酰胺和通过浸渍方式获得的丹参的水性提取物的组合产品，提取物是通过在水中并在4℃、搅拌下进行浸渍16小时获得，丹参碎叶相对于叶和水总重量计为2.6％(重量)，并且烟酸和/或烟酰胺在浸渍同时加入，烟酸和/或烟酰胺的最终浓度为相对于水、叶和烟酸和/或烟酰胺的混合物总重量的1.3％(重量),详细描述参见实施例1b)。
在发明的再一个实施方案中，所述组合产品是烟酸和/或烟酰胺和丹参提取物的组合产品，其中所述提取物通过在水/丁二醇(重量比)为75％/25％的混合液中并在室温即20℃、搅拌下浸渍2小时获得，丹参碎叶相对于叶子和水/丁二醇混合液的重量比为2.6％(重量比)，并且烟酸和/或烟酰胺在浸渍同时加入，烟酸和/或烟酰胺的最终浓度为相对于水/丁二醇混合液、叶和烟酸和/或烟酰胺混合物总重量的1.3％(重量比),详细描述参见实施例1c)。
所述组合产品也可以是烟酸和/或烟酰胺和丹参提取物的组合产品，其中所述提取物通过在水中并在室温即20℃、搅拌下浸渍粉碎根2小时获得，根相对于水/根混合液的重量比为2.6％，并且烟酸和/或烟酰胺在浸渍同时加入，烟酸和/或烟酰胺的最终浓度为相对于水、根和烟酸和/或烟酰胺混合物总重量的1.3％,详细描述参见实施例1d)。
然后，将由此得到的组合产品进行离心和/或过滤，以回收活性可溶性部分(粗提物)，优选为水溶性部分。采用本领域技术人员所熟知的技术，可以在提取过程的任何阶段对组合产品进行额外的脱色和/或除味步骤。优选，以筛网(250μm)过滤组合产品，然后再进行超滤。
因此，特别有利的是，根据本发明的组合产品是通过优选水提取获得的丹参叶子的提取物和烟酸和/或烟酰胺的组合产品。
本发明的另一个目的在于，采用根据本发明的丹参提取物和烟酸和/或烟酰胺的组合产品用于增强细胞外基质(ECM)的蛋白质的去糖基化作用，和/或增加胶原蛋白表达以维持和/或增加皮肤和/或粘膜和/或头皮的紧致度和/或弹性及/或预防和/或针对皮肤老化和/或保持和/或增加皮肤光泽的目的。优选，该组合产品提高了胶原蛋白、尤其是人类胶原蛋白(特别优选I型胶原蛋白，更特别优选人类I型胶原蛋白)的去糖基化作用。
在本发明中，术语“保持和/或增加紧致度和/或弹性”表示对于在特定的内在因素作用下已经失去紧致和/或弹性的皮肤和/或粘膜和/或头皮，增加其在美学意义上的紧致和/或弹性，上述内在因素包括皮肤和/或粘膜和/或头皮的组织老化-即岁月所致的衰老，成熟皮肤-即40岁以上的皮肤出现的细胞应激情况，特别是在青春期、妊娠期、更年期、男性更年期期间，非病理性生理变化如饮食改变，荷尔蒙的变化。皮肤失去紧致和/或弹性也可能是外部因素造成的，这些刺激性环境因素为例如紫外线辐射，污染，烟雾，烟草，毒素，气候和/或机械性攻击。例如，可能涉及萎缩纹的不美观及不舒适方面的美容护理和/或治疗。
紧致度增加可以通过传统方式进行体内测量，特别是借助皮肤弹性测试仪(cutomètre)，皮肤密度测试仪(densiscore)，扭矩测量仪(torquemètre)或与泼尼卡酯软膏组合使用的dynaskin。弹性的增加可以通过传统方式进行体内测量，特别是借助皮肤弹性测试仪，扭矩测量仪或皮肤密度测试仪等。
特别是弹性的增加可以通过测量皮肤的扭曲和/或变形后恢复到其初始状态的能力这类常规方法来测定。所谓的条纹投影方法也可在体内测量皱纹。
在本发明中，术语“皮肤老化”特别是上面所定义的成熟皮肤所观察到的时间生物学衰老，也包括光感生物学老化，即紫外线辐射造成的老化。皮肤老化表现为出现皱纹和/或细纹、出现鱼尾纹，同时失去如上所述的紧致和/或弹性。
在本发明中，术语“保持和/或增加皮肤的光泽”是指维持肌肤不暗沉，明亮，和/或减少皮肤暗黄和/或增加的皮肤的亮度，优选为均匀肤色和/或明亮、亮丽，健康和/或滋养的外观，肤色好。事实上，肤色好反映出皮肤良好的健康状态。许多内在或外在因素可能会导致肤色暗沉、不均匀，这些因素包括压力、疲劳、荷尔蒙变化、上皮尤其是表皮脱水、污染和时间生物学及光感生物学意义上的老化。这些因素往往影响肤色，使其失去光泽，呈现蜡色，看上去像是生病。尤其是，皮肤上出现糖基化蛋白质将导致皮肤泛黄。
皮肤的光泽度和亮度可以采用比色计或通过图像分析进行测量。后一体内测量方法是通过对志愿者在使用被测试产品前和后拍摄45°交叉极化配置的高分辨率照片进行的。基于这些数码照片，图像分析可以提取和量化关于皮肤的色彩、亮度、均匀性与纹理的特定的参数(例如：如L*、a*、b*、C、h°)。
在本发明中，术语“粘膜”指眼粘膜、阴道粘膜、泌尿生殖粘膜和/或口腔粘膜，尤其是口腔唇粘膜和/或牙龈粘膜，优选指眼粘膜和/或口腔粘膜，更优选指唇粘膜和/或眼粘膜。
在一个具体的实施方案中，本发明的组合产品被局部涂抹于选自以下的特定身体部位：颈部，胸肩部，腹部，臂，大腿，胯部，臀部，腰部和/或脸部，尤其是眼睛和/或嘴唇周围，前额和/或头皮的颞骨区，特别是用于上述的用途。
根据本发明的丹参提取物和烟酸和/或烟酰胺的组合产品是美容和/或药用、尤其是皮肤病学和/或营养学组合产品。该组合产品可以口服途径特别是以胶囊形式给药，或者局部给药。该组合产品是口服或局部可接受的。
在本发明中，术语“口服或局部可接受的”是指该组合产品通过口服和/或局部给药后，对皮肤和/或粘膜和/或头皮无毒、无刺激性，不会导致过敏反应，也不是化学性质不稳定的。
在本发明中，术语“局部给予”某成分和/或组合产品，是指将该成分和/或组合产品直接局部涂抹，和/或以喷雾的方式用于皮肤和/或粘膜和/或头皮的表面上。
本发明中，在皮肤和/或粘膜和/或头皮上“增加细胞外基质(ECM)的蛋白质的去糖基作用”，是指减少细胞外基质(ECM)的糖基化蛋白的数量，该种减少特别是可以通过羧甲基赖氨酸(CML)的减少进行测量，羧甲基赖氨酸的数量是“高级糖化终产物”合成的标志，在本发明的组合产品存在下，预糖基化细胞外基质(ECM)蛋白经由还原糖中间体形成。“还原糖”，是指核糖、葡萄糖、果糖、木糖及其代谢物，如乙二醛，甲基乙二醛，优选核糖。
在本发明中，术语“细胞外基质(ECM)蛋白质”，是指胶原蛋白、弹性蛋白、纤蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白，优选指胶原蛋白和弹性蛋白，还优选胶原蛋白，更优选人胶原蛋白，还更优选I型胶原蛋白，特殊是人I型胶原蛋白。
在本发明中，术语“胶原蛋白”，是指I型胶原蛋白和/或III型和/或IV型和/或V型和/或VI型和/或VII型和/或XII型和/或XIII型和/或XIV型和/或XVI型和/或XVII型和/或XXIV型和/或XXIX型，尤其是在皮肤和/或粘膜和/或头皮部位存在的上述蛋白。优选所述胶原蛋白为I型胶原蛋白和/或III型和/或V型，尤其是在皮肤和/或粘膜和/或头皮部位存在的上述类型的胶原蛋白，更优选为I型胶原蛋白，尤其在皮肤和/或粘膜和/或头皮部位存在的I型胶原蛋白。
在本发明中，在实施例2所述的条件下，在用核糖糖基化的人I型胶原蛋白存在下，相对于用核糖糖基化胶原蛋白而无组合产品共同温育测得的CML的数量，本发明的组合产品使得羧甲基赖氨酸(CML)的数量至少减少15％、优选至少减少20％、更优选至少减少25％的量为有效增加胶原蛋白去糖基化的量。
丹参提取物与烟酸和/或烟酰胺的组合产品，对人体I型胶原蛋白的去糖基化具有协同作用。在本发明中，协同作用相应于，在实施例2所述的条件下，采用丹参提取物与烟酸和/或烟酰胺的组合产品相较于单独使用丹参提取物，或单独使用烟酸和/或烟酰胺溶剂在相同的条件、在用核糖糖基化的人I型胶原蛋白而不加入丹参提取物存在下，使羧甲基赖氨酸(CML)的数量减少至少2％、优选至少5％、更优选至少10％。
在本发明中，术语“增加胶原蛋白表达”是指基因表达力增强，即信使核糖核酸(RNA)增加，和/或胶原蛋白增加，优选为胶原蛋白增加，更优选为I型胶原蛋白增加，尤其是在皮肤和/或粘膜和/或头皮区域的I型胶原蛋白。
本发明中，相较于在没有采用本发明的组合产品的情况下测得的表达，本发明的组合产品使胶原蛋白表达增加至少5％、优选至少增加20％、更优选至少增加40％的量为有效增加胶原蛋白表达的量。
优选，根据实施例3所述的方法，在根据实施例1a制备的丹参叶提取物和烟酸的组合产品存在下，采用腹部活检成纤维细胞进行测定，获得人I型胶原蛋白表达增加。
另外，丹参提取物与烟酸和/或烟酰胺的组合产品对于胶原蛋白表达的增加也具有协同作用。在本发明中，术语“对胶原蛋白表达增加的协同作用”是指相较于根据实施例3、在丹参提取物单独存在下，即没有烟酸和/或烟酰胺，或在烟酸和/或烟酰胺而无丹参提取物存在下测得的胶原蛋白表达，采用丹参提取物与烟酸和/或烟酰胺的组合产品使人I型胶原蛋白表达增加至少20％、优选至少25％。
在本发明的一个实施方案中，本发明的组合产品在下列情况下被认为是有效增加皮肤的光泽且减少皮肤发黄的量：在使用含有本发明的组合产品的霜剂112日后，与使用第0天比较，使得皮肤黄色减少至少3％，优选至少5％。在本发明的一个优选实施方案中，在实施例5中所述的条件下，对白人妇女半张脸进行色泽测量(参数b*)，通过对在370毫微米波长(EXC)/475纳米(EM)下测得的皮肤荧光的减少进行估算，从而测量皮肤黄度的减少。在本发明的另一个实施方案中，通过图像分析测量皮肤荧光的减少。还优选，在实施例5中所述的条件下，使用含有本发明的组合产品的霜剂118日后，与使用第0天比较，上述荧光的减少至少为5％，优选为至少8％。
因此，本发明的一个目的涉及本发明的组合产品在美容和/或营养学上的应用。
在本发明中，术语“美容和/或营养学上的应用”是指非治疗性应用，即非治疗目的的应用。因此，本发明应用于健康的身体部位和/或细胞。在本发明中，术语“健康的身体部位”是指“正常”的身体部份，即由皮肤科医生和/或医生确诊为非病理的，不需要治疗，无感染、无疾病或没有例如念珠菌病、脓疱病、牛皮癣、湿疹、痤疮或皮炎等皮肤疾病。在本发明中，所说的“健康细胞”，是指“正常”的细胞，即指非病理，尤其是非癌细胞且不需要治疗。
因此，丹参提取物和/或烟酸和烟酰胺的组合产品可以单独作为活性成分使用或用于美容和/或药物组合物中，特别是皮肤和/或营养组合物中。
当被作为活性成分使用时，优选本发明的组合产品能溶解于溶剂中，特别是极性溶剂中，如水、醇、多元醇、二醇或其混合物，优选水-醇混合物，还优选含有选自下列的二醇，例如辛二醇、己二醇、戊二醇及其混合物。
优选，本发明的组合产品能够溶解于含有己二醇和辛二醇的水溶液中，特别是相对于水溶液的总重量计，含有0.01至10％(重量)的己二醇和0.01至10％(重量)的辛二醇，更优选0.5至5％(重量)的己二醇和0.1至1％(重量)的辛二醇。优选，相对于水溶液的总重量计，辛二醇的浓度为1％(重量)，相对于水溶液的总重量计，己二醇的浓度为0.5％(重量)。
优选，根据实施例6，相对于水溶液的总重量计，本发明的活性成分还含有浓度为0.01至10％(重量)的黄原胶，优选0.1％至1％(重量)，更优选为0.5％(重量)。
在一个优选实施方案中，本发明的组合产品溶解于水溶液中，该水溶液含有辛二醇(优选为0.5％)、己二醇(优选为1％)以及黄原胶(优选为0.5％)，所以含量均以相对于水性溶液总重量计。
在本发明的一个具体实施方案中，对包含丹参提取物和烟酸和/或烟酰胺的组合产品的活性成分进行了灭菌。
优选，活性成分在美容和/或药物组合物中，相对于所述组合物的总重量计，优选在皮肤和/或营养组合物中的浓度为3％至5％(重量)，优选为3％(重量)。
特别有利的方案是，本发明的丹参提取物(优选通过水萃取得到)和烟酸和/或烟酰胺在如上所定义的活性成分的最终浓度为，相较于所述活性成分的总重量计，丹参提取物的最终浓度在0.25％至5％(重量)之间，优选为0.25％(重量)，而烟酸含量在1％至5％(重量)之间，优选为1.2％(重量).
本发明的另一目的是涉及美容和/或营养组合物，该组合物含有本发明的组合产品，任选以活性成分形式存在，和至少一种美容和/或营养学上可接受的赋形剂。
在本发明的一个实施方案中，所述组合物为含有本发明的组合产品的营养组合物，可通过口服途径给药。在本发明中，术语“营养组合物”是指作为膳食增补剂给予的不是用于治疗的组合物。所述营养组合物还可以含有至少一种营养学上可接受的赋形剂，即，可以通过本发明中已经定义的口服途径给予。
在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物为美容组合物，优选通过局部途径施用。
在美容和/或营养组合物中，相对于该组合物总重量计，所含的本发明的丹参提取物的最终浓度在1.10-4％至10％(重量)之间，优选1.10-4％至5％(重量)之间，更优选1.10-3％至5％(重量)之间，特别优选0.01％至5％(重量)之间。
在美容和/或营养组合物中，相对于该组合物总重量计，所含的烟酸和/或烟酰胺最终浓度在1.10-7％至10％(重量)之间，优选1.10-4％至5％(重量)之间，更优选1.10-3％至5％(重量)之间，特别优选0.01％至5％(重量)之间。
所述美容组合物还包含至少一种美容学上可接受的赋形剂。优选所述一种或多种赋形剂选自：防腐剂、润肤剂、乳化剂、表面活性剂、保湿剂、增稠剂、质地剂、成膜剂、颜料、稳定剂、增溶剂、染料、香料。
还优选一种或多种赋形剂选自：氨基酸及其衍生物，聚二醇、酯、聚合物和纤维素衍生物、羊毛脂衍生物、磷脂、乳铁蛋白、乳过氧化物酶、蔗糖基稳定剂、维生素E和其衍生物、黄原胶、天然和合成蜡、植物油、甘油三酯、不皂化物、植物甾醇、植物酯、硅酮和其衍生物、蛋白质水解物、霍霍巴油及其衍生物、脂溶性酯/水溶性酯、甜菜碱、氨基氧化物、植物提取物、蔗糖酯、二氧化钛、甘氨酸和对羟基苯甲酸酯，还优选选自：硬脂醇聚醚-2基、硬脂醇聚醚-21、聚乙二醇-15硬脂基醚、鲸蜡硬脂醇、苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、丁二醇、辛二醇、天然生育酚、甘油、二羟鲸蜡醇磷酸酯钠盐、鲸蜡醇聚醚、硬脂酸乙二醇、三异壬精、辛基椰油酸酯、聚丙烯酰胺、异链烷烃、月桂醇聚醚-7、卡波姆、丙二醇、己二醇、甘油、没药醇、二甲基硅氧烷、氢氧化钠、聚乙二醇-30二聚羟基硬脂酸酯、癸酸/辛酸甘油三酯、鲸蜡辛酸酯、己二酸二丁酯、葡萄籽油、霍霍巴油、硫酸镁、乙二胺四乙酸、环甲聚硅氧烷、黄原胶、柠檬酸、十二烷基硫酸钠、蜡和矿物油、异硬脂醇异硬脂酸酯、丙二醇二壬酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、聚乙二醇-8,蜂蜡、氢化棕榈仁油甘油酯、羊毛脂油、芝麻油、乳酸十六烷基酯、羊毛脂醇、蓖麻油、二氧化钛、乳糖、蔗糖、低密度聚乙烯、等渗盐溶液。
本发明的组合产品可选自溶液(水性或油性)、乳膏或水性凝胶或油性凝胶，特别是沐浴露，香波、奶、乳液、微乳液或纳米乳液，尤其是油包水或水包油型或多重乳液或硅油，面膜、精华液、洗剂、液体肥皂、皮肤病用块状物、油膏、泡沫洗液、贴剂、无水产品，优选液体、糊剂或固体，例如粉饼，棒状或柱状形式，特别是口红形式。优选地，本发明的美容组合物为乳膏剂或精华液。
优选，本发明的美容组合物为乳膏剂或精华液，可局部施用于选自下列的身体特定部位：颈部、胸肩部、腹部、臂、大腿、胯部、臀部、腰部和/或脸部，尤其是眼睛和/或嘴唇周围、前额和/或头皮的颞骨区，特别优选用于法令纹，眶周区，特别是黑眼圈和鱼尾纹。
此外，本发明的美容和/或营养组合物可以包含一个或多个其他美容和/或营养活性成分，与本发明的组合产品结合，产生补充作用和/或协同作用。
例如，它可以是“去糖基化”和/或“抗糖基化”的美容活性成分，如由巴斯夫美容护理方案(BASF Beauty Care Solutions)以CollguardTM销售的本地葡萄藤(Davillarugosa)的提取物；以ElestanTM销售的植物manikara multinervisun叶的提取物；迷迭香(Rosmarinus officinalis)提取物，特别是叶提取物，例如制成胶囊进行销售；以ArganylTM销售的刺阿干(Argnia spinosa)的叶提取物，萱草属(genre hemerocallis)植物提取物，尤其是花部分的提取物；另一种鼠尾草属(genre Salvia)植物提取物，特别是药鼠尾草种(Espèces Salvia officinalis)，快乐鼠尾草(Salvia sclarea)或草地鼠尾草(Salviapratensis)的提取物；向日葵(Helianthus annuus)属的提取物，尤其是种子提取物或钩沙菜藻类(algue Hypnea musciformis)的提取物。在本发明中，术语“抗糖化活性成分”是指能抑制糖基化反应的活性成分，即抑制“高级糖化终产物”的形成。
它也可以是抗老化活性成分和/或紧致剂，与本发明的活性成分具有协同作用。有利的是，这些增加基因表达和/或胶原蛋白表达和/或防止所述胶原降解的活性成分有视黄醇、维生素C、苦木科植物(Quassia amara)提取物或BASF美容护理方案(BASF Beauty CareSolutions)以CollguardTM在市场上销售的本地葡萄藤(Davilla rugosa)的提取物，以LinefactorTM销售的黄秋葵芙蓉(Hibiscus abelmoschus)籽的提取物、以DermicanTM销售的肽、以及Sederma公司所销售的MatrixylTM，Matrixyl 3000TM和RegestrilTM等品牌的产品。
它也可以是抗皱活性成分，可保持和/或增加皮肤弹性，例如由本申请人以LyslastineTM销售的莳萝(aneth)提取物。
最后，它可以是刺激成纤维细胞增殖和活性的制剂，如由本申请人以以PhytokineTM出售的改良大豆蛋白的提取物。
本发明中可使用的紧致剂可选自以下化合物：合成加合物，如聚氨酯乳胶或丙烯酸乳胶，天然聚合物，特别是淀粉或角叉菜胶形式的多糖苷、藻酸盐、琼脂、结冷胶、纤维素聚合物和果胶，蛋白质和大豆的植物蛋白水解产物、混合的硅酸盐、蜡微粒、无机填料的胶体粒子，选自例如二氧化硅、二氧化硅-氧化铝复合材料；及其混合物。最后，它可能是用于美容和/或皮肤病学组分，如抗菌剂、抗自由基剂、润肤剂、舒缓剂、止痛剂或放松剂，或为增加皮肤尤其是脸部皮肤光泽而作用于微循环的组分、愈合剂。
可与本发明的活性成分联合使用的抗菌剂中包括2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯醚(或三氯生)、3,4,4'-三氯苯胺、苯氧乙醇、苯氧基丙醇、苯氧基异丙醇、去氧苯比妥羟乙基磺酸盐(hexamidine iséthionate)、甲硝唑及其盐、咪康唑及其盐、伊曲康唑、特康唑、益康唑、酮康唑、沙康唑、氟康唑、克霉唑、布康唑、奥昔康唑、硝酯硫康唑、硫康唑、特比萘芬、十一碳烯酸及其盐、过氧化苯甲酰、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、植酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、硫辛酸、壬二酸及其盐、花生四烯酸、间苯二酚、辛氧基甘油、辛酰基甘氨酸、辛二醇、10羟基-2-癸酸、金合欢醇、植物神经鞘氨醇及其混合物。抗自由基剂可以是维生素C及其衍生物，包括抗坏血酸葡糖苷、酚和多酚，尤其是鞣质、鞣花酸和单宁酸；没食子儿茶素及含有该物质的天然提取物，特别是绿茶提取物、花青素、酚酸类、二苯乙烯类，单或多环芳族化合物活性清除剂鞣质，如鞣花酸和吲哚衍生物和/或清除重金属的活性物质，如乙二胺四乙酸，抗自由基活性成分，如维生素E及其衍生物，如醋酸生育酚、生物类黄酮、辅酶Q10或泛醌。
本发明的美容和/或营养组合物也可以含有一种或多种自由基清除剂和/或抗氧化剂，例如由本申请人以RhodiomaxTM销售的红景天(Rhodiola crenulata)根提取物。
本发明组合物中的舒缓剂可以是五环三萜类化合物、熊果酸及其盐类、齐墩果酸和盐类、桦木酸及其盐类、水杨酸盐，特别是水杨酸锌、红没药醇、尿囊素、ω-3不饱和油脂、可的松、氢化可的松，吲哚美辛和β-地塞米松，抗炎活性成分，特别是在FR2847267申请中所述的那些，尤其是由本申请人以InhipaseTM销售的葛根(Pueraria lobata)提取物，还有可可(Theobroma cacao)提取物。活性成分作用于微循环，起血管保护或血管扩张作用，这类活性成分可选自黄酮、鲁斯可皂苷元(ruscogenins)、烟酸盐以及精油。
本发明还涉及本发明的美容和/或营养组合物的应用，用于增加胶原蛋白的去糖基化作用和/或增加胶原蛋白表达，以保持和/或增加皮肤和/或粘膜和/或头皮的紧致度和/或弹性，和/或防止和/或对抗皮肤老化和/或保持和/或增加皮肤的光泽。
优选，所述胶原蛋白是I型胶原蛋白。
优选，本发明的组合物局部施用于选自下列的身体的特定部位：颈部、胸肩部、腹部、臂、大腿、胯部、臀部、腰部和/或脸部，尤其是眼睛和/或嘴唇周围、前额和/或头皮的颞骨区。
本发明还涉及一种美容护理方法，包括将本发明的组合产品或者美容或营养组合物施用、优选通过局部途径施用。在本发明的一个优选实施方案中，所述美容护理方法包括将本发明的组合产品或本发明的组合物优选通过局部途径施用于皮肤和/或粘膜和/或头皮，以增加胶原蛋白的去糖基化和/或增加胶原蛋白表达，以特别是保持和/或增加皮肤和/或粘膜和/或头皮的紧致度和/或弹性，和/或防止和/或对抗皮肤老化和/或保持和/或增加皮肤的光泽。
优选，所述美容护理方法的特征为，所述皮肤和/或粘膜和/或头皮的区域选自：颈部、胸肩部、腹部、臂、大腿、胯部、臀部、腰部和/或脸部，尤其是眼睛和/或嘴唇周围，前额和/或头皮的颞骨区，优选法令纹，眶周区，特别是黑眼圈和鱼尾纹。还优选，本发明的美容护理方法的特征在于所述皮肤和/或粘膜和/或头皮区域是一个健康区域，即基本上由如本发明以上定义的健康细胞所构成的区域。优选，所述美容护理方法所针对的人群为正常人群，即不需要医学治疗的人群，不需要特殊抗癌治疗的人群。
最后，本发明涉及作为活性成分的本发明的丹参提取物和/或烟酸和烟酰胺的组合产品，还涉及含有其的药物组合物，特别是皮肤病学组合物，优选通过局部途径施用以提高胶原蛋白的去糖基化和/或增加胶原蛋白表达，尤其是I型胶原蛋白的表达，和/或用于预防和/或对抗皮肤和/或粘膜和/或头皮失去紧致和/或弹性，特别是如酒渣鼻、毛细血管扩张、日光性皮炎、皮肤松弛症和/或拉伸纹等。本发明的最后一个目的涉及含有本发明组合产品的药物组合物，优选皮肤病学组合物，还优选通过局部途径使用，以增进皮肤和/或粘膜和/或头皮的愈合。
参照如下实施例描述本发明。这些实施例是说明性的，不以任何方式限制本发明的范围。每个实施例有一个一般范围。
每个实施例都是本发明不可分割的一部分，与现有技术相比具有新颖性的任何特征，包括实施例，都是本发明不可分割的一部分。
实施例1:本发明的丹参提取物和/或烟酸的不同组合产品的制备
实施例1a)
将丹参叶粉碎，然后在搅拌下在于20℃室温下的水溶液中浸渍2小时，相对于叶、烟酸和水的总重量计，新鲜材料的最终含量为2.6％(重量)。在浸泡的同时，加入烟酸粉末，相对于叶、烟酸和水的总重量计，烟酸的最终浓度为1.3％(重量)。所获得的组合产品以筛网(250μm)过滤，然后进行超滤。
将上述条件下获得的但没有同时加入烟酸的丹参叶的水性提取物、没有加入丹参叶提取物的上述烟酸以及上述两种成分的组合产品用于测试它们的去糖基化活性(实施例2)。
实施例1b)
将丹参叶粉碎后，于4℃、搅拌下在水中浸渍16小时，相对于叶、烟酸和水的总重量计，新鲜材料的最终浓度为2.6％(重量)。在浸渍的同时，加入烟酸，相对于叶、烟酸和水的总重量计，烟酸的最终浓度为1.3％(重量)。所获得的组合产品以筛网(250μm)过滤，然后进行超滤。
实施例1c)
将丹参叶粉碎后，于20℃室温、搅拌下在水/丁二醇(体积比75/25)混合溶剂中浸渍2小时，相对于叶、烟酸和混合溶剂的总重量计，新鲜材料的最终浓度为2.6％(重量)。
在浸渍的同时加入烟酸，相对于叶、烟酸和混合溶剂的总重量计，烟酸的最终浓度为1.3％(重量)。所获得的组合产品以筛网(250μm)过滤，然后进行超滤。
实施例1d)
将丹参根粉碎，于20℃室温、搅拌下在水中浸渍2小时，相对于丹参根、烟酸和水的总重量计，新鲜材料的最终浓度为2.6％(重量)。在浸渍的同时加入烟酸，相对于丹参根、烟酸和水的总重量计，烟酸的最终浓度为1.3％(重量)。所获得的组合产品以筛网(250μm)过滤，然后进行超滤。
实施例2：本发明的丹参和烟酸组合产品的去糖基化活性的验证
方法：如下所述，根据酶免疫测定法(ELISA)，在用核糖糖基化的人I型胶原蛋白存在下，通过测定羧甲基赖氨酸(CML)的量来测定样品的去糖基化活性。人I型胶原蛋白是从健康的捐赠者腹部手术获得的活组织中提取，然后在30℃下、于试管中用核糖(1M)进行糖基化。
在实施例1a)所述的条件和浓度下制备丹参叶的水性提取物，但是没有加入烟酸，在PBS缓冲液(磷酸盐缓冲液)中进行稀释，获得如表1所示的最终浓度(重量比)，或将烟酸粉末以不同的终浓度(重量比)在PBS缓冲液中进行稀释，或者将根据实施例1a)得到的丹参叶的水性提取物和烟酸的组合产品在PBS缓冲液中进行稀释以获得如表1所示的最终浓度(重量比)，将以上各溶液在30℃的温度下与糖基化胶原蛋白一起温育24小时。以与预糖基化胶原蛋白相同的条件、以相同的温育方式，仅加入PBS缓冲液但不加入测试产品制备阴性对照。然后将混合液以一式三份(n等于3)分布于96孔板上。然后向溶液中加入抗羧甲基赖氨酸(CML)初级抗体，随后将溶液在25℃和搅拌下温育。以PBS缓冲液洗涤后，将抗胶原蛋白二级抗体添加到培养基中，培养基在25℃下温育。之后，在黑暗条件、25℃、搅拌下温育培养基8分钟。将含有硫酸(H2SO4)的溶液加入培养基中以终止反应，之后以分光光度计于450nm读取光密度。
结果：测试了多个浓度的仅含烟酸的样品和多个浓度的仅含根据实施例1a)的丹参提取物的样品。最后，还在表1所示的浓度下，对根据实施例1a)所制备的组合产品进行了测试。结果表示为样品中测得的平均羧甲基赖氨酸(CML)的量(μg/mL，微克/毫升)，以及相对于阴性对照中的CML，该平均CML的百分比。
表1.
Figure BDA0001263500300000181
Figure BDA0001263500300000191
(单因素方差分析邓恩检验：*P值<0.05；***p<0.01)
结论：表1表明，只含烟酸的溶液不降低CML的浓度。无论植物提取物的浓度如何，根据实施例1a)制备的丹参叶的提取物单独均不会降低存在的CML的浓度。然而，根据实施例1a)制备的丹参叶的水性提取物和烟酸的组合产品显著降低了存在的CML浓度，这表明了本发明组合产品的协同作用。
实施例3：本发明的组合产品能够增加I型胶原蛋白表达。
方法：
I型胶原蛋白蛋白表达的增加的实验条件已在公开的国际专利申请WO2012/175454的实施例1中有所阐述。
将从健康捐赠者腹部活检获得的正常的(即非癌的)人类成纤维细胞在96孔板中接种，并在确定成分的培养基(FGM)中培养至100％融合。
将在实施例1a)的条件和浓度下制备的丹参叶的水性提取物(不加入烟酸)在PBS缓冲液(磷酸盐缓冲液)中进行稀释，以获得如表2所示的最终浓度(重量比)，或者将烟酸粉末以不同浓度(重量比)在PBS缓冲液中进行稀释，或者将根据实施例1a)得到的丹参叶的水性提取物和烟酸的组合产品在PBS缓冲液中进行稀释，以获得如表2所示的最终浓度(重量比)，将以上成分加入培养基中。在同样培养基中不添加提取物，或不加入烟酸或不加入组合产品作为对照(阴性对照)。在相同的培养基中加入维生素C溶液(50μM)作为阳性对照。
融合后在37℃下培养48小时，吸除营养基。进行细胞裂解的步骤后，提取裂解产物并进行分析。对裂解产物中的DNA进行分析，以显示细胞对胶原蛋白的表达，，显示出每个细胞的胶原蛋白表达量。通过双苯甲亚胺(Invitrogen,Quant-iTTM
Figure BDA0001263500300000201
dsDNA)方法对双链DNA进行定量。DNA浓度与活细胞的数目成正比，使得可以建立荧光与细胞数之间的联系(permet de rationaliser la fluorescence lue par un nombre de cellules)。
可通过以下免疫化学技术分析I型胶原蛋白的量：将I型抗胶原蛋白抗体与细胞裂解产物一起温育30分钟。以PBS缓冲液冲洗后，加入耦合铕(Perkin Elmer)的二级抗体。加入显影液并使用EnVision(Perkin Elmer)的多板阅读器测量荧光值。
在每种条件下，测量每个孔的时间延迟荧光(TRF)，并建立与孔中测定的DNA量之间的关系(rationalisée par la quantité d’AND dosée dans le puits)。计算(荧光/DNA浓度)的比例。
在每种条件下，结果表示为平均蛋白表达率相对于阴性对照中测定的平均蛋白表达率的百分比。
结果：
表2
Figure BDA0001263500300000202
(单因素方差分析，邓恩检验：*p值<0.05；**p值<0.01；***p<0.001)
结论：表2说明，根据测定的平均蛋白表达率，本发明的组合产品增加蛋白表达的作用显著大于单独使用丹参提取物或单独使用烟酸，这说明组合产品对I型胶原蛋白表达增加产生了协同作用。
实施例4：本发明的组合产品对糖基化胶原蛋白的在体内的去糖基化活性。
方法：对27位45岁及以上年龄的白人女性的脸部皮肤样品进行体内测试，所述皮肤是健康的，即其构成细胞是“正常的”，非病理性的，无需进行治疗。测试方法如下：根据制剂7f)(实施例7)制备乳膏，该乳膏含有占制剂总重量3％(重量)的实施例6的活性成分，该活性成分中丹参的叶提取物占活性成分总重量的0.25％(重量)，烟酸占1.2％(重量)；在半张脸上使用该乳膏，每日2次，持续4个月。没有加入本发明组合产品的另一种安慰剂乳膏在同样的条件下用于另半张脸。
于第0日、第28日、第56日、第84日和第112日在波长370纳米(EXC)/475纳米(EM)下测定皮肤荧光，从而获得糖基化胶原蛋白的量。采用396nm下测量的荧光值对数据进行标准化，反映皮肤本身的荧光值。
结果：结果表示为，相对于以不含该组合产品的乳膏处理的27名女性的作为对照的半张脸(未处理的半张脸)，使用含有本发明组合产品的乳膏治疗的27名女性的半张脸，所测得的荧光值平均减少的百分比。
表3
时间(日) 对照(％) 组合产品(％)
0 100 100
28 102 101
56 100 99
84 98 97
112 98 96*
(T组合产品检验：*p＝0.05)
结论：结果表明，相对于使用不含该组合产品的乳膏的另半张脸的对照，使用含有本发明组合产品(3％(重量/重量))的乳膏的半张脸，在4个月后，组合产品对皮肤荧光平均减少有着显著效果。
实施例5：验证体内使用本发明的组合产品可以增加皮肤光泽。
方法：根据实施例4中所述方法进行体内测定。
皮肤光泽度的增加是通过与“高级糖基化终产物”积累减少相关的皮肤黄色素的减少所导致的。用比色计(参数b)(n＝27)测量皮肤荧光的平均减少值。
结果：
时间(日) 对照(％) 组合产品(％)
0 100 100
28 97.5 97
56 97.8 96.5**
84 97.4* 94.7***
112 96.5** 94.2***
(T组合产品检验：**p值<0.01；***p<0.001；T对照检验：*p值<0.1,**p<0.05)
结论：
结果显示，相对于使用不含本组合产品的乳膏的对照，使用含有本发明组合产品的乳膏的半张脸，皮肤黄色素显著减少。因此，本发明的组合产品能够增加面部皮肤的亮度。
实施例6:含有丹参提取物和烟酸的组合产品的美容和/或皮肤病学活性成分的实例。
数量表示为相对于活性成分总重量的重量百分比(％，重量比)。优选丹参提取物和烟酸按照实施例1a)所述获得。
Figure BDA0001263500300000221
实施例7:含有本发明活性成分的美容和/或皮肤病学组合物的实例
*按照上述实施例6制备美容成分。给出的数量表示为相对于组合物总重量的重量百分比(％重量比)。
**按照上述实施6制备成分。本发明的成分先经过灭菌，然后干燥，再加入软膏形式的组合物中。
制剂7a：
以下组合物是根据本领域技术人员熟知的方法制备，尤其是不同相之间的混合。
Figure BDA0001263500300000231
制剂7b：在水-油制剂中使用本发明的美容成分
Figure BDA0001263500300000232
Figure BDA0001263500300000241
制剂7c：将本发明产品用于(面部)水性凝胶制剂
Figure BDA0001263500300000242
制剂7d：将本发明产品用于洗发水或(身体)沐浴露
Figure BDA0001263500300000243
Figure BDA0001263500300000251
制剂7e：含有本发明组合产品的软膏形式的皮肤病学组合物
根据本领域技术人员熟知的方法(尤其是涉及不同相之间的混合)制备如下所示的组合物。
所示数量表示为以组合产品总重量计的重量百分比(％重量比)。
成分** 3－5
赋形剂：
低密度聚乙烯 5.50
液体石蜡 足量至100
制剂7f：
Figure BDA0001263500300000252
制剂7g：
Figure BDA0001263500300000261
实施例8:本发明的组合产品在体内改善皮肤的生物力学性质的验证。
方法：以39位年龄在45岁至60岁之间的白人女性的面部皮肤为实验样本，采用皮肤弹性测试仪(cutomètre)体内测试皮肤的粘弹性，所述皮肤是健康的，即其构成细胞是“正常”，而非病理性的，无需进行治疗。测试方法如下：制剂7g)含有：相对于该制剂总重量计，5％(重量)的根据实施例6所述的活性成分；相对于活性成分总重量计，0.25％(重量)的丹参叶提取物和1.2％(重量)的烟酸；在半张脸上使用该乳膏，每日2次，持续1个月。将没有加入活性成分但具有相同组成的另一种安慰剂乳膏(对照)在同样的条件下用于另半张脸。
结果表示为相对于第0日，第28日光密度变化的百分率(％)，该光密度反映对皮肤穿透的深度，因此反映了皮肤的紧致度。
结果：
时间(日) 对照(％) 活性成分(％)
0 100 100
28 97 106*
(T组合产品检检：*p<0.05)
结论：含有丹参提取物和烟酸的组合产品的活性成分，在连续使用28日每天使用两次后，与对照比较，该活性成分增加了皮肤紧致度。

Claims (25)

1.丹参(Salvia miltiorrhiza)地上部分的提取物和烟酸和/或烟酰胺的组合产品或者包含该组合产品以及至少一种美容上和/或营养学上可接受的赋形剂的美容和/或营养组合物在制备药物或美容产品或营养产品中的应用，所述药物或美容产品或营养产品用于通过增加胶原蛋白的去糖基化作用和/或增加胶原蛋白表达，以保持和/或增加的皮肤和/或粘膜和/或头皮的紧致度和/或弹性，和/或预防和/或对抗皮肤老化。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述丹参提取物为叶提取物。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的应用，其特征在于所述丹参提取物通过水提取法获得。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的应用，其特征在于所述丹参地上部分的提取物用含有至少80％水的水溶液在0℃至80℃的温度下通过水提取法获得。
5.根据权利要求1或2中任一项所述的应用，其特征在于所述丹参提取物在0℃至80℃的温度下用不含二醇和醇的水溶液通过水提取法获得。
6.根据权利要求1或2中任一项所述的应用，其特征在于在制备丹参提取物的同时加入烟酸和/或烟酰胺。
7.权利要求1或2中任一项所述的应用，其特征在于所述丹参提取物通过在溶剂中提取获得，相对于植物和溶剂的总重量计，至少植物部分的新鲜材料所占比例为1％至10％之间。
8.权利要求1或2中任一项所述的应用，其特征在于所述丹参提取物通过在溶剂中提取获得，相对于植物和溶剂的总重量计，至少植物部分的新鲜材料所占比例为2％至3％之间。
9.权利要求1或2中任一项所述的应用，其特征在于相对于组合产品的总重量计，所述烟酸和/或烟酰胺的终浓度为1×10-7％至10％之间。
10.权利要求1或2中任一项所述的应用，其特征在于相对于组合产品的总重量计，所述烟酸和/或烟酰胺的终浓度为1×10-1％至3％之间。
11.权利要求1或2中任一项所述的应用，其特征在于所述组合产品溶解于水溶液中，该水溶液还含有己二醇，辛二醇和黄原胶。
12.权利要求11所述的应用，其特征在于相对于水溶液总重量计，所述水溶液含有0.5％(重量)的己二醇。
13.权利要求11所述的应用，其特征在于相对于水溶液总重量计，所述水溶液含有1％(重量)的辛二醇。
14.权利要求11所述的应用，其特征在于相对于水溶液总重量计，所述水溶液含有0.5％(重量)的黄原胶。
15.权利要求1或2中任一项所述的美容和/或营养组合物的应用，其特征在于相对于美容和/或营养组合物总重量计，所述丹参提取物在该组合物中存在的浓度为1×10-4％至10％(重量)。
16.权利要求1或2中任一项所述的美容和/或营养组合物的应用，其特征在于相对于组合物总重量计，所述烟酸和/或烟酰胺在该组合物中存在的浓度为1×10-7％至10％(重量)。
17.权利要求1或2中任一项所述的应用，其特征在于所述胶原蛋白是I型胶原蛋白。
18.权利要求1或2所述的应用，其特征在于该组合产品或组合物通过局部使用于选自下列的身体的特定部位：颈部，胸肩部，腹部，臂，大腿，胯部(les hanches)，臀部，腰部和/或面部。
19.权利要求18所述的应用，其特征在于该组合产品或组合物通过局部使用于选自下列的身体的特定部位：眼睛和/或嘴唇周围，前额和/或头皮的颞区。
20.丹参地上部分的提取物和烟酸和/或烟酰胺的组合产品或含有以上组合产品的皮肤病学组合物在制备用于下列目的的药物中的应用，该组合物任选含有皮肤病学上可接受的赋形剂：用于通过增加胶原蛋白的去糖基化和/或增加胶原蛋白的表达，防止和/或对抗涉及皮肤和/或粘膜和/或头皮失去紧致和/或弹性的病理状态。
21.权利要求20的应用，其特征在于所述皮肤和/或粘膜和/或头皮失去紧致和/或弹性的病理状态选自酒渣鼻、毛细血管扩张、日光性皮炎、皮肤松弛症和/或拉伸纹。
22.权利要求20的应用，其特征在于所述胶原蛋白为I型胶原蛋白。
23.药用组合物在制备用于加快皮肤和/或粘膜和/或头皮的愈合的药物中的应用，该药用组合物包括丹参地上部分的提取物和烟酸和/或烟酰胺的组合产品以及任选的药学上可接受的赋形剂。
24.权利要求23的应用，其特征在于所述药用组合物为皮肤病学组合物。
25.权利要求23的应用，其特征在于所述药用组合物通过局部途径施用。
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