ES2962832T3 - Tratamiento de la piel envejecida o dañada por UV - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona un tratamiento para la piel envejecida o dañada por los rayos UV que comprende administrar tópicamente una formulación que comprende (i) cannabidiol y (ii) ácido graso omega-3 seleccionado entre ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico y combinaciones de los mismos. La invención se refiere además a una formulación tópica que comprende: - cannabidiol; y - ácido graso omega-3 seleccionado entre ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico y combinaciones de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento de la piel envejecida o dañada por UV
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se refiere al tratamiento de piel envejecida o dañada por UV, dicho tratamiento comprendiendo la administración tópica de una formulación que comprende (i) cannabidiol y (ii) ácido graso omega-3 seleccionado de ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico y combinaciones de los mismos.
[0002] La invención se refiere además a una formulación tópica que comprende:
• cannabidiol; y
• ácido graso omega-3 seleccionado de ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico y combinaciones de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0003] El envejecimiento de la piel abarca muchos efectos fisiológicos, entre los que se incluyen que la piel se vuelva más fina y que se dañe con mayor facilidad. Este efecto se ve agravado por la disminución de la capacidad de autocuración de la piel con la edad. Entre otras cosas, el envejecimiento de la piel se caracteriza por una disminución del volumen y elasticidad, así como por un aumento de la laxitud (flacidez) y ritides (arrugas).
[0004] El proceso de envejecimiento de la piel es complejo y aún no se comprende del todo. Se conocen muchas causas internas y externas del envejecimiento de la piel. El envejecimiento causado por los genes y que depende del paso del tiempo per se se denomina envejecimiento cronológico o intrínseco. El envejecimiento de la piel intrínseco se caracteriza por la atrofia de la piel con pérdida de elasticidad y actividad metabólica ralentizada. Los signos del envejecimiento intrínseco son arrugas finas, piel fina y transparente, pérdida de grasa subyacente, pérdida de hueso facial, piel seca, incapacidad para sudar lo suficiente para enfriar la piel, caída del cabello y vello no deseado.
[0005] El otro tipo de envejecimiento se conoce como envejecimiento extrínseco y es causado por factores ambientales. Entre los factores ambientales nocivos que contribuyen al envejecimiento extrínseco, los efectos a largo plazo de la exposición repetida a luz ultravioleta son los más significativos y se conocen como fotoenvejecimiento. Es un proceso acumulativo y depende principalmente del grado de exposición al sol y del pigmento de la piel. La irradiación UV invoca una secuencia compleja de respuestas moleculares específicas que causan daños en el tejido conjuntivo cutaneo. El fotoenvejecimiento afecta las áreas expuestas al sol y se caracteriza clínicamente por arrugas finas y gruesas, aspereza, sequedad, laxitud, telangiectasias, pérdida de resistencia a la tracción y cambios pigmentarios. Hay también un aumento del desarrollo de neoplasias benignas y malignas en la piel fotoenvejecida.
[0006] Aunque los eventos inflamatorios, desencadenados principalmente por la exposición solar, pero también por contaminantes, el tabaco y el estrés, son la principal causa del envejecimiento extrínseco rápido, la inflamación juega también un papel clave en el envejecimiento intrínseco. Gran parte del proceso del envejecimiento cronológico de la piel denominado envejecimiento intrínseco se debe en realidad a cambios epigenéticos en células cutáneas, y estos cambios se deben, al menos en parte, a la inflamación.
[0007] Con el paso del tiempo, la piel experimenta un bajo nivel de inflamación crónica que a menudo se ha denominado "inflamación latente". Esta inflamación hace que los fibroblastos cambien su patrón de expresión génica de un fenotipo constructor de matriz a uno destructor de matriz. El nivel de síntesis de colágeno disminuye mientras que aumentan tanto la producción de metaloproteinasas de la matriz (MMPs) como las citocinas y quimiocinas inflamatorias. Así, en lo que respecta al envejecimiento intrínseco, aunque existe un componente genético al proceso de envejecimiento cronológico, es difícil separar los eventos de envejecimiento a largo plazo que se deben puramente a factores genéticos de aquellos causados por años de inflamación crónica de bajo nivel derivada del estrés oxidativo, los hábitos dietéticos, el tabaco, el consumo de alcohol, y la salud.
[0008] Aunque el envejecimiento intrínseco de la piel es inevitable, el proceso es lento a menos que la piel se exponga a radiación UV del sol. Para quienes pasan mucho tiempo al sol, el proceso de envejecimiento "extrínseco" de la piel se acelera drásticamente y se produce un fotodaño notable incluso a una edad temprana.
[0009] Una causa muy conocida de inflamación en el envejecimiento tanto intrínseco como extrínseco es la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), entre las que se se encuentran el radical libre hidroxilo, el radical superóxido, el radical óxido nítrico, y el radical peroxilo. Además, otras sustancias químicas que convertirse rápidamente en radicales libres y que desencadenan la inflamación, son el peróxido de hidrógeno, el ácido hipocloroso, y el oxígeno singlete. En el envejecimiento extrínseco, la exposición de la piel a la radiación tanto UVA como UVB provoca un rápido aumento de oxidasa NADPH que conduce a un incremento de las ROS, que a su vez activa vías de señalización en los queratinocitos de la epidermis y los fibroblastos de la dermis, lo que conduce a la activación de genes inflamatorios. Las vías activadas incluyen aquellas posteriores a la unión y la activación de los receptores de superficie, incluidos, entre otros, el receptor EGF, el receptor PGE-2, el receptor TNF-alfa, y el receptor IL-1.
[0010] Incluso sin exposición a la luz solar o a contaminantes, a medida que envejecemos, el nivel de ROS aumenta en las células cutáneas, causado en parte, por la muerte celular programada genéticamente, la descomposición de las mitocondrias, y por una menor capacidad de defensa antioxidante. Este aumento del nivel de ROS activa a su vez las vías inflamatorias provocando un estado prolongado de inflamación crónica.
[0011] Las citocinas y quimiocinas producidas y secretadas por los queratinocitos y fibroblastos de la piel en respuesta a la exposición a la radiación UV, potencian aún más el envejecimiento de la piel y la inflamación al unirse a sus receptores específicos en células adyacentes de la piel. Esta unión activa vías de señalización que conducen a una mayor producción de mediadores inflamatorios (efecto paracrino). Además, citocinas tal como la IL-1, y el TNF-alpha, así como la prostaglandina, PGE-2, pueden unirse a y activar receptores en las mismas células en las que se produjeron y secretaron (efecto autocrino). Finalmente, citocinas como el TNF-alpha, y la IL-1, así como la PGE-2 pueden estimular la síntesis de sus propios receptores, aumentando así la respuesta inflamatoria, e intensificando los efectos dañinos en la piel.
[0012] La producción de colágeno de tipo I disminuye durante el envejecimiento, lo que conduce a una piel más fina y a un deterioro de la función. Li et al. (El aumento asociado a la edad de la prostaglandina E2 derivada de fibroblastos cutáneos contribuye a niveles de colágeno reducidos en la piel humana anciana, Invest Dermatol.
2015 Septiembre; 135(9): 2181-2188. doi:10.1038/jid.2015.157) informan que la PGE2 inhibe la producción de colágeno por fibroblastos in vitro y que la PTGES1 y la COX2 aumentan progresivamente con el envejecimiento en la piel humana protegida del sol. El ARNm de PTGES1 y COX2 aumentó 3,4 veces y 2,7 veces, respectivamente, en la dermis de personas mayores (>80 años) frente a individuos jóvenes (21-30 años). Los fibroblastos fueron la principal fuente celular de ambas enzimas. Los niveles de PGE2 aumentaron un 70 % en la piel anciana. La inhibición de la síntesis de PGE2 por diclofenaco aumentó la producción de colágeno en cultivos de órganos cutáneos. Los autores concluyen que la inhibición de la producción de PGE2 puede ser terapéuticamente beneficiosa para combatir el déficit de colágeno asociado a la edad en la piel humana.
[0013] Se ha sugerido en el estado de la técnica que el envejecimiento de la piel puede ralentizarse administrando compuestos polifenólicos con actividad antioxidante o compuestos que puedan bloquear la producción de citocinas.
[0014] US 2015/0245991 describe una composición antienvejecimiento que contiene cannabidiol, extracto de chuanxiong, extracto de hierba mondo, extracto de dedalera china, extracto de ginseng hembra y panax, resina de sangre de drago, raíz de lirio, y aceite de jojoba.
[0015] US 2012/0149775 describe un método para prevenir y mejorar la pérdida de propiedades elásticas de la piel que comprende administración tópica de una composición que contiene ácido eicosapentaenoico (EPA).
[0016] WO 2016/055737 describe composiciones cosméticas que contienen una combinación de un extracto de la plantaSalvia miltiorrhizay niacina y/o niacinamida. Estas composiciones mantienen y/o aumentan la firmeza y/o la elasticidad de la piel.
[0017] US 2002/0098218 describe un método para regular la condición del tejido queratinoso de mamíferos, dicho método comprendiendo el paso de aplicar tópicamente una composición que comprende uno o más fitosteroles seleccionados del grupo que consiste en p-sitosterol, campesterol, brasicasterol, A5-avenasterol, lupenol, a-espinasterol, estigmasterol, sus derivados, y combinaciones de los mismos.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0018] Cualquier referencia a métodos de tratamiento mediante terapia en esta descripción deben interpretarse como referencia a composiciones de la presente invención para su uso en dichos métodos.
[0019] La presente invención proporciona un tratamiento de piel envejecida o dañada por UV comprendiendo la administración tópica de una formulación que comprende (i) cannabidiol y (ii) ácido graso omega-3 seleccionado de ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico y combinaciones de los mismos.
[0020] Se descubrió de forma imprevista que la combinación anteriormente mencionada de cannabidiol y ácido graso omega-3 es altamente eficaz en el tratamiento de piel envejecida o dañada por UV. Aunque los inventores no desean ceñirse a la teoría, se cree que este alta eficacia está asociada a una interacción sinérgica entre el cannabidiol y el ácido graso omega-3.
[0021] La invención se refiere además a una formulación tópica que comprende:
• cannabidiol; y,
• ácido graso omega-3 seleccionado de ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico y combinaciones de los mismos.
[0022] El cannabidiol, puede suministrarse adecuadamente en forma de extractos vegetales. El cannabidiol puede extraerse delCannabis,el ácido graso omega-3 se puede aislarse del pescado, las microalgas, los hongos inferiores, las bacterias marinas y combinaciones de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0023] Un primer aspecto de la invención se refiere al tratamiento de piel envejecida o dañada por UV, dicho tratamiento comprendiendo la adminsitración tópica de una formulación que comprende (i) cannabidiol y (ii) ácido graso omega-3 seleccionado de ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico y combinaciones de los mismos.
[0024] El presente tratamiento comprende preferiblemente la administración tópica de la formulación a la piel de un sujeto humano. Según una forma de realización particularmente preferida, la formulación del tratamiento comprende la administración tópica a la piel de un sujeto humano. Según una forma de realización particularmente preferida, la formulación del tratamiento comprende la administración tópica a la cara de un sujeto humano.
[0025] La formulación que se emplea en el tratamiento según la presente invención contiene preferiblemente 0,05-3 % en peso de cannabidiol, más preferiblemente 0,08-2 % en peso de cannabidiol y más preferiblemente 0,1-1 % en peso de cannabidiol.
[0026] El ácido graso omega-3 seleccionado de ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico y combinaciones de los mismos está preferiblemente presente en la formulación en una concentración de 0,0125-3 % en peso, más preferiblemente en una concentración de 0,025-2 % en peso y más preferiblemente en una concentración de 0,05-1 % en peso.
[0027] En una forma de realización preferida, la formulación contiene el ácido graso omega-3 ácido eicosapentaenoico. Más preferiblemente, la formulación contiene al menos 0,0125 % en peso de ácido eicosapentaenoico, aún más preferiblemente 0,025-3 % en peso de ácido eicosapentaenoico y más preferiblemente 0,05-1 % en peso de ácido eicosapentaenoico.
[0028] En otra forma de realización preferida, la formulación contiene el ácido graso omega-3 ácido docosahexaenoico. Más preferiblemente, la formulación contiene al menos 0,0125 % en peso de ácido docosahexaenoico, aún más preferiblemente 0,025-2 % en peso de ácido docosahexaenoico y más preferiblemente 0,05-1 % en peso de ácido docosahexaenoico.
[0029] Más preferiblemente, el ácido graso omega-3 empleado conforme a la presente invención es el ácido eicosapentaenoico.
[0030] El cannabidiol y el ácido graso omega-3 están preferiblemente presentes en la formulación en una proporción de peso de 1:10 a 10:1, más preferiblemente en una proporción de peso de 1:8 a 8:1.
[0031] Los inventores han descubierto que la eficacia de la presente formulación puede aumentarse significativamente incluyendo uno o más ácidos fenólicos seleccionados de danshensu, ácido salvianólico A, ácido salvianólico B y ácido salvianólico C. En consecuencia, en una forma de realización particularmente preferida, la formulación contiene además uno o más ácidos fenólicos seleccionados de danshensu, ácido salvianólico A, ácido salvianólico B y ácido salvianólico C. Más preferiblemente, la formulación contiene 0,0005-4 % en peso del uno o más ácidos fenólicos, aún más preferiblemente 0,002-2 % en peso de uno o más ácidos fenólicos, aún más preferiblemente 0,005-1.5 % en peso de uno o más ácidos fenólicos y más preferiblemente 0,01-1 % en peso de uno o más ácidos fenólicos.
[0032] Las estructuras químicas de estos ácidos fenólicos se muestran a continuación
[0033] LaSalvia miltiorrhizaes una fuente adecuada de los ácidos fenólicos anteriormente mencionados. Ya que los ácidos fenólicos son solubles en agua, se pueden aislar de laSalvia miltiorrhizapor extracción acuosa.
[0034] En una forma de realización preferida, la formulación contiene al menos 0,0001 % en peso de danshensu, aún más preferiblemente 0,0003-0.3 % en peso de danshensu y más preferiblemente 0,001-0.1 % en peso de danshensu.
[0035] La formulación contiene preferiblemente uno o más ácidos salvianólico seleccionados de ácido salvianólico A, ácido salvianólico B y ácido salvianólico C en una concentración de 0,0001-3 % en peso, más preferiblemente de 0,003-1 peso, y más preferiblemente de 0,001-0.5 % en peso.
[0036] El cannabidiol y uno o más ácidos fenólicos están preferiblemente presentes en la formulación en una proporción de peso de 80:1 a 1:1, más preferiblemente en una proporción de peso de 40:1 a 2:1, más preferiblemente en una proporción de peso de 30:1 a 3:1.
[0037] Los inventores han descubierto además que la eficacia de la presente formulación también puede mejorarse incluyendo p-sitosterol. En una forma de realización preferida, la composición contiene 1-200 mg/kg, más preferiblemente 2-150 mg/kg y más preferiblemente 4-120 mg/kg de p-sitosterol.
[0038] El cannabidiol y el p-sitosterol suelen estar presentes en la formulación en una proporción de peso de cannabidiol: p-sitosterol de 5:1 a 10,000:1, más preferiblemente en una proporción de peso de 20:1 a 5,000:1, más preferiblemente en una proporción de peso de 50:1 a 2,000:1.
[0039] El p-Sitosterol se introduce ventajosamente en la presente formulación en forma de aceite de semilla de cáñamo. Además de p-sitosterol, el aceite de semilla de cáñamo contiene también alrededor de 20 % en peso del ácido graso omega-3 ácido a-linolénico. Se cree que este ácido graso también contribuye al efecto antiedad de la presente formulación. Por lo general, además de p-sitosterol, la formulación contiene 0,001-0,5 % en peso, más preferiblemente 0,005-0,4 % en peso y más preferiblemente 0,01-0,2 % en peso de ácido a-linolénico.
[0040] La presente formulación comprende preferiblemente un portador dermatológicamente aceptable. Ejemplos de portadores dermatológicamente aceptables incluyen portadores de emulsión, incluido, pero no limitado a, emulsiones de aceite en agua, de agua en aceite, de agua en aceite en agua, y de aceite en agua en silicona. Los portadores preferidos comprenden una emulsión, como emulsiones de aceite en agua y emulsiones de agua en aceite.
[0041] La formulación de la presente invención normalmente comprende de 1 a 90 % en peso de agua. Más preferiblemente la formulación comprende de 10 a 85 % en peso de agua, más preferiblemente la formulación comprende de 20 a 80 % en peso de agua.
[0042] La presente formulación puede suministrarse en diferentes formas. Preferiblemente, la formulación es un gel, un jabón, un suero, una crema o una loción.
[0043] Una forma de realización preferida de la presente invención se refiere al tratamiento de piel dañada por UV.
[0044] Otra forma de realización preferida de la presente invención se refiere al tratamiento de piel fotoenvejecida. El término "fotoenvejecida" se refiere al envejecimiento extrínseco de la piel causado por exposición a irradiación UV.
[0045] Otro aspecto de la invención se refiere a una formulación tópica que comprende:
• cannabidiol; y,
• ácido graso omega-3 seleccionado de ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico y combinaciones de los mismos.
[0046] Formas de realización ventajosas de esta formulación ya han sido descritas anteriormente.
[0047] Otro aspecto de la invención se refiere a un método de preparación de una formulación tópica como se ha descrito en el presente documento, dicho método comprendiendo la combinación de un extracto deCannabisy un aceite omega-3 aislado de una fuente seleccionada entre pescado, microalgas, hongos inferiores, bacterias marinas, plantas y combinaciones de los mismos.
[0048] El extracto deCannabisempleado en este método contiene preferiblemente al menos 20 %, más preferiblemente al menos 30 % y más preferiblemente al menos 40 % de cannabidiol en peso de materia seca.
[0049] El aceite omega-3 utilizado en el método por lo general contiene al menos 30 % en peso, más preferiblemente al menos 50 % en peso, más preferiblemente al menos 65 % en peso y más preferiblemente al menos 80 % en peso de glicéridos seleccionados de triglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos, fosfoglicéridos y combinaciones de los mismos.
[0050] Los ácidos grasos omega-3 seleccionados de eicospentaenoic ácido (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA) y combinaciones de los mismos constituyen preferiblemente al menos 20 % en peso, aún más preferiblemente al menos 30 % en peso y más preferiblemente al menos 40 % en peso de los ácidos grasos que contiene el aceite omega-3.
[0051] En una forma de realización ventajosa, EPA constituye al menos 20 % en peso, más preferiblemente al menos 30 % en peso y más preferiblemente al menos 40 % en peso de los ácidos grasos que contiene el aceite omega-3.
[0052] En otra forma de realización ventajosa, DHA constituye al menos 20 % en peso, más preferiblemente al menos 30 % en peso y más preferiblemente al menos 40 % en peso de los ácidos grasos que contiene el aceite omega-3.
[0053] La eficacia de la presente formulación para tratar la piel envejecida o dañada por UV puede mejorarse aún más mediante la inclusión adicional de un extracto de S.miltiorrhiza.Preferiblemente, la formulación contiene 0,01-8 % en peso, más preferiblemente 0,02-4 % en peso y más preferiblemente 0,1-2 % en peso de un extracto deS. miltiorrhiza.
[0054] En una forma de realización preferida, el extracto de S.miltiorrhizacontiene al menos 0,5%, más preferiblemente 1-50% y más preferiblemente 5-30% en peso de materia seca, de uno o más ácidos fenólicos seleccionados de danshensu, ácido salvianólico A, ácido salvianólico B y ácido salvianólico C.
[0055] Preferiblemente, el extracto de S.miltiorrhizaes un extracto obtenido por extracción con un líquido polar seleccionado de agua, metanol, etanol, isopropanol y combinaciones de los mismos. Más preferiblemente el extracto deS. miltiorrhizaes un extracto acuoso.
[0056] La eficacia de la presente formulación también puede mejorarse incluyendo aceite de semilla de cáñamo. Preferiblemente, la formulación contiene 0,001-3 % en peso, más preferiblemente 0,005-2 % en peso y más preferiblemente 0,01-1 % en peso de aceite de semilla de cáñamo.
[0057] El aceite de semilla de cáñamo usado en el presente método suele contiener al menos 60 % en peso, más preferiblemente al menos 70 % en peso y más preferiblemente al menos 75 % en peso de glicéridos seleccionados de triglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos, fosfoglicéridos y combinaciones de los mismos.
[0058] El aceite de semilla de cáñamo suele contener 0,5-5 % en peso, más preferiblemente 1-4 % en peso y más preferiblemente 1,2-3 % en peso de p-sitosterol.
[0059] Además p-sitosterol, el aceite de semilla de cáñamo contiene preferiblemente 8-40%en peso, más preferiblemente 10-35 % en peso y más preferiblemente 12-28 % en peso de ácido a-linolénico.
[0060] La invención se ilustra con más detalle en los siguientes ejemplos no limitativos.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
[0061] El impacto del cannabidiol, el ácido eicosapentaenoico (EPA) y las combinaciones de estos componentes sobre la secreción de prostaglandina E2 (PGE2) inducida por UV-B se investigó en células de queratinocitos HaCaT.
[0062] Las especificaciones de los componentes anteriormente mencionados figuran en la tabla 1.
Tabla 1
Secreción de PGE7 inducida por UV-B
[0063] Este ensayo fue realizado en células de queratinocitos epidérmicos humanos (HaCaT) y se hizo por triplicado. Después de alcanzar la confluencia requerida, las células se trataron con un medio de cultivo prepreparado que contenía el componente o componentes de prueba en un volumen final de 200 |_iL/pocillo. Se utilizó un medio de cultivo sin componente de prueba para preparar las muestras en blanco.
[0064] Las células se incubaron durante 24 horas. A continuación, el medio se sustituyó por PBS (con el componente de prueba) y las células fueron sometidas a 25 mJ/cm<2>(tabla 2) o 12,5 mJ/cm<2>(tabla 3) de irradiación UV-B. El flujo se determinó por un medidor externo AccuMAXTM.
[0065] Inmediatamente después de la irradiación, se aspiró el PBS, y se incubaron las células con medios recién preparados incubados durante 24 horas a 37°C con un 5% de CO2. Tras la incubación, se recogió el medio condicionado de los distintos grupos de tratamiento en condiciones estandarizadas y se centrifugó a 250 x g durante 5 min para eliminar partículas. Los sobrenadantes claros se congelaron a -70°C hasta el análisis.
[0066] La secreción de citocinas de PGE2 inducida por UVB se midió mediante ELISA comercial, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El porcentaje de inhibición se determinó comparando los niveles de PGE2 en las muestras de prueba con el nivel de PGE2 en los controles estimulados. Los resultados se muestran en la tabla 2.
Tabla 2
Ejemplo 2
[0067] El ejemplo 1 se repitió en células HaCaT, utilizando la dosis de UV-B más baja (12,5 mJ/cm2 flujo). Además, se utilizó un componente de prueba extra (ácido docosahexaenoico). Las especificaciones de este último componente figuran en la tabla 3.
Tabla 3
[0068] Los resultados de las mediciones se resumen en la tabla 4.
Tabla 4
Ejemplo 3
[0069] El impacto del cannabidiol, el aceite EPA y combinaciones de estos componentes sobre la secreción de interleucina 8 (IL-8) inducida por UV-B se investigó en células HaCaT utilizando los mismos ingredientes y ensayo que en el ejemplo 1, salvo que esta vez se determinó la secreción de IL-8.
Secreción de IL-8 inducida por UV-B
[0070] El porcentaje de inhibición se determinó comparando los niveles de IL-8 en las muestras de prueba con los niveles de IL-8 en los controles estimulados. Los resultados se resumen en la tabla 5.
Tabla 5
Ejemplo 4
[0071] La inhibición de la PGE2 también se probó en la línea celular de macrófagos murinos (RAW 264.7). Además de cannabidiol y EPA, se utilizó un componente de prueba adicional (extracto de S.miltiorrhiza).Las especificaciones de este último componente figuran en la tabla 6.
Tabla 6
Los resultados de las mediciones se resumen en la tabla 7.
Tabla 7
Ejemplo 5
[0073] El efecto de una combinación de cannabidiol y ácido eicosapentaenoico (EPA) sobre la secreción de óxido nítrico se determinó en células RAW 264.7 macrófagas. El cannabidiol y el EPA utilizados fueron los mismos que en el ejemplo 1. También se determinó el efecto sobre la reducción de óxido nítrico para una combinación de cannabidiol, EPA y extracto de S.miltiorrhiza,y para una combinación de cannabidiol, EPA, extracto de S.miltiorrhizay aceite de cáñamo. El extracto de S.miltiorrhizautilizado fue el mismo que en el ejemplo 4. La especificación del aceite de cáñamo figura en la tabla 8.
Tabla 8
Secreción de óxido nítrico
[0074] Se sembraron células RAW 264.7 (aprox. 2.5*105 0/ml, por recuento) en 96 placas de pocillos conteniendo 170 pL/pocillo de medio de cultivo completo. Las células se incubaron a 37°C con 5 % de CO2 durante 24 horas. A continuación, se aspiró el medio y se reemplazó por un medio que contenía LPS (12.5 ng/ml) sin o con los componentes de prueba. Además, las células naive, las células tratadas con vehículo, el control estimulado y el control de vehículo estimulado sirvieron como controles negativos. La dexametasona sirvió como un control positivo para los ensayos antiinflamatorios. En el ensayo se incluyó un grupo de control blanco.
[0075] Las células se incubaron a 37°C con un 5 % de CO2 durante 24 horas. Al final de la incubación, se midió la viabilidad de las células mediante el ensayo MTT, de acuerdo con el PNT. Además, los medios gastados de todos grupos de prueba se recogieron en condiciones estandarizadas y se centrifugaron a 250g durante 5 min para eliminar partículas. Se congelaron sobrenadantes claros a -70°C hasta el análisis de óxido nítrico.
[0076] Los resultados de las mediciones se resumen en la tabla 9.
Tabla 9
Ejemplo 6
[0077] Se determinó el efecto sobre la viabilidad epidérmica y el efecto sobre la secreción de PGE2 inducida por UV-B y la secreción de IL-8 para una combinación de cannabidiol, EPA, extracto de S.miltiorrhizay aceite de cáñamo. Las especificaciones de estos ingredientes fueron las mismas que en los ejemplos 1,4 y 5.
[0078] Se cortaron piezas de explante de piel de tamaño fijo (0,64 cm2) se cortaron del tejido cutáneo, utilizando un aparato de prensado designado. Las piezas cutáneas se prepararon y se mantuvieron en interfase airelíquido. Los explantes se colocaron en placas de cultivo de 6 pocillos que contenían medio de cultivo cutáneo (DMEM suplementado con 100U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina), con la cara dérmica hacia abajo en el medio y la epidermis hacia arriba. Las piezas se dejaron para recuperarse durante toda la noche a 37°C con un 5% de CO2.
Evaluación del antienvejecimiento
[0079] El ensayo se efectuó por triplicado.
[0080] Las piezas cutáneas se trataron con cremas cutáneas con las composiciones indicadas en la tabla 10.
Tabla 10
[0081] 15 min después de la aplicación, las piezas cutáneas se transfirieron a PBS y se sometieron a 400 mJ/cm2 de irradiación UVB, y después se devolvieron al medio de cultivo. Después 24 horas, el medio gastado se recogió en condiciones estandarizadas y se centrifugó a 250 x g durante 5 min para eliminar partículas. Los sobrenadantes se congelaron a -70°C hasta el análisis de citocinas.
[0082] La secreción de citocinas inducida por UVB (PGE2 y 8 de IL) se cuantificó mediante ELISA, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La capacidad de atenuar la reducción de la viabilidad inducida por UVB se midió tras 48 horas, mediante el ensayo MTT, de acuerdo con los procedimientos normalizados de trabajo. Finalmente, se realizó una evaluación histológica de depósitos de colágeno y elastina.
[0083] Los resultados de estos análisis se resumen en la tabla 11 (la viabilidad y la inhibición de la secreción de PGE2 e IL-8 se determinaron en comparación con la crema cutánea placebo). Los resultados demuestran que la mezcla de ingredientes de la presente invención es beneficiosa y eficaz para reducir la inflamación inducida por UV cuando se aplica como crema y en trasplante de piel humana, el modelo más cercano a la aplicación en humanos/ensayo clínico.
Tabla 11
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[0084] La evaluación histológica mostró que las cremas cutáneas según la invención protegieron la piel de la reducción de elastina y colágeno tras la exposición UV y redujeron los efectos del fotoenvejecimiento.
Claims (15)
1. Formulación tópica que comprende:
• cannabidiol; y
• ácido graso omega-3 seleccionado de ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico y combinaciones de los mismos.
2. Formulación tópica según la reivindicación 1, donde la formulación contiene 0,05-3 % en peso de cannabidiol.
3. Formulación tópica según la reivindicación 1 o 2, donde la formulación contiene 0,0125 -3 % en peso de ácido graso omega-3.
4. Formulación tópica según la reivindicación 3, donde la formulación contiene al menos 0,0125 % en peso de ácido eicosapentaenoico.
5. Formulación tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la formulación contiene cannabidiol y ácido graso omega-3 en una proporción en peso de 1:8 a 8:1.
6. Formulación tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la formulación contiene además uno o más ácidos fenólicos seleccionados de danshensu, ácido salvianólico A, ácido salvianólico B y ácido salvianólico C.
7. Formulación tópica según la reivindicación 6, donde la formulación contiene 0,001-4 % en peso de uno o más ácidos fenólicos.
8. Formulación tópica según la reivindicación 6 o 7, donde la formulación contiene un extracto deSalvia miltiorrhiza.
9. Formulación tópica para uso en el tratamiento de piel envejecida o dañada por UV, preferiblemente para uso en el tratamiento de piel fotoenvejecida, dicho tratamiento comprendiendo la administración tópica de una formulación que comprende cannabidiol y ácido graso omega-3 seleccionado de ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico y combinaciones de los mismos.
10. Formulación tópica para uso en el tratamiento según la reivindicación 9, donde la formulación contiene 0,05-3 % en peso de cannabidiol.
11. Formulación tópica para uso en el tratamiento según la reivindicación 9 o 10, donde la formulación contiene 0,0125-3 % en peso de ácido graso omega-3.
12. Formulación tópica para uso en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, donde la formulación contiene cannabidiol y ácido graso omega-3 en una proporción en peso de 1:8 a 8:1.
13. Formulación tópica para uso en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, donde la formulación contiene además uno o más ácidos fenólicos seleccionados de danshensu, ácido salvianólico A, ácido salvianólico B y ácido salvianólico C, preferiblemente 0,001-4 % en peso de dicho uno o más ácidos fenólicos.
14. Método de preparación de una formulación tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, dicho método comprendiendo la combinación de un extracto deCannabisy un aceite omega-3 aislado a partir de una fuente seleccionada entre pescado, microalgas, hongos inferiores, bacterias marinas y combinaciones de los mismos.
15. Método según la reivindicación 14, donde el método comprende combinar además el extracto deCannabisy el aceite omega-3 con un extracto de Salvia de miltiorrhiza.
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